Reyataz - Capsula

REYATAZ capsule, somministrato in associazione con ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 e di pazienti pediatrici dai 6 anni in su in associazione con altri antiretrovirali.

Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione da pazienti adulti, non ci si aspetta alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (≥ 4 mutazioni da PI). I dati a disposizione da bambini da 6 anni a meno di 18 anni di età sono molto limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La scelta di REYATAZ, in pazienti adulti e pediatrici già sottoposti a trattamento, si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti: il dosaggio raccomandato di REYATAZ capsule è di 300 mg una volta al giorno assunto con ritonavir 100 mg una volta al giorno e con il cibo. Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell'atazanavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e 18 anni): il dosaggio di REYATAZ capsule per i pazienti pediatrici si basa sul peso corporeo, come mostrato nella Tabella 1, e non deve superare il dosaggio raccomandato per gli adulti. REYATAZ capsule deve essere assunto con ritonavir e deve essere assunto con il cibo.

^aRitonavir capsule, compresse o soluzione orale.

^bnei pazienti pediatrici, con peso corporeo da 15 kg a meno di 20 kg, che non possono deglutire ritonavir capsule/compresse, può essere utilizzato ritonavir soluzione orale ad un dosaggio non inferiore a 80 mg e non superiore a 100 mg.

I dati a disposizione non supportano l'uso di REYATAZ in associazione con ritonavir a bassi dosaggi in pazienti pediatrici con peso corporeo inferiore ai 15 kg.

Pazienti pediatrici (di età inferiore ai 6 anni): REYATAZ non è raccomandato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni a causa dei dati insufficienti di farmacocinetica, sicurezza ed efficacia. REYATAZ non è stato studiato nei bambini di età inferiore ai 3 mesi e soprattutto, non è raccomandato considerando il potenziale rischio di kernicterus.

Pazienti con disfunzione renale: non è necessario alcun aggiustamento posologico. REYATAZ con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con disfunzione epatica: REYATAZ con ritonavir non è stato studiato in pazienti con disfunzione epatica. REYATAZ con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica lieve. REYATAZ non deve essere usato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione: per somministrazione orale. Le capsule devono essere deglutite intere. Per quei pazienti adulti che sono impossibilitati a deglutire le capsule è disponibile REYATAZ polvere per uso orale (vedere Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per REYATAZ polvere per uso orale). REYATAZ polvere per uso orale non deve essere usato nei pazienti pediatrici impossibilitati a deglutire le capsule a causa dei dati insufficienti di farmacocinetica, sicurezza ed efficacia.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1). Pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La associazione di rifampicina e REYATAZ con ritonavir a bassi dosaggi è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in associazione con medicinali che siano substrati dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5) e alcaloidi della segale cornuta, in particolare, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).

REYATAZ non deve essere usato in associazione con prodotti che contengono l'Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

È necessario avvertire i pazienti che le attuali terapie antiretrovirali non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il sangue o il contatto sessuale. Si deve, quindi, continuare ad usare le precauzioni appropriate.

La somministrazione combinata di REYATAZ con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente. L'uso di dosaggi più elevati di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza dell'atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir è somministrato in associazione con efavirenz, può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di ritonavir a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, è consigliato un attento controllo clinico (vedere più avanti "Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione").

Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). La sicurezza e l'efficacia di REYATAZ non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere controllati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con disfunzione renale. Comunque, REYATAZ con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Negli studi clinici con REYATAZ, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell'intervallo PR asintomatici. Occorre usare cautela con i farmaci noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), REYATAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere REYATAZ in associazione con farmaci che hanno la capacità potenziale di aumentare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata una relazione tra lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi e lipoatrofia ed inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l'età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L'esame clinico deve comprendere la valutazione di segni fisici di ridistribuzione del grasso.

La terapia antiretrovirale di associazione (Combination Antiretroviral Therapy: CART), incluso REYATAZ (con o senza ritonavir), è associata a dislipidemia. Deve essere presa in considerazione la misurazione a digiuno dei lipidi sierici e della glicemia. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici, REYATAZ (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai farmaci di confronto. In assenza di studi specifici sul rischio cardiovascolare, l'impatto clinico di tali risultati non è stato dimostrato. La scelta della terapia antiretrovirale deve essere guidata soprattutto dall'efficacia antivirale. Si raccomanda di consultare le Linee guida standard per il trattamento delle dislipidemie.

In pazienti trattati con inibitori delle proteasi sono stati riportati nuovi casi di diabete mellito, iperglicemia e di aggravamento di un diabete mellito pre-esistente. In alcuni dei pazienti, l'iperglicemia è stata grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche confondenti, alcune delle quali hanno richiesto terapie con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Nei pazienti trattati con REYATAZ si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8). Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con REYATAZ che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa al REYATAZ, se l'ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente. Non è raccomandata la riduzione del dosaggio di atazanavir in quanto ciò può causare una perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.

Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT. L'associazione di REYATAZ ed indinavir non è stata studiata e la somministrazione combinata di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

In pazienti trattati con REYATAZ è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Se compaioni segni o sintomi di nefrolitiasi, si può prendere in considerazione l'interruzione temporanea del trattamento.

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

La somministrazione combinata di REYATAZ e simvastatin o lovastatin non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione combinata di REYATAZ e nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se è richiesta la somministrazione combinata di REYATAZ con un Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), si può considerare un incremento del dosaggio sia di REYATAZ che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.

Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La somministrazione combinata di REYATAZ e ritonavir e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3.e 4.5).

La co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l'uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

L'utilizzo concomitante di REYATAZ/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

L'assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.

La co-somministrazione di REYATAZ con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l'assunzione di REYATAZ in concomitanza con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di REYATAZ a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non dovranno essere superati.

La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir in associazione con tenofovir e un antagonista del recettore H2 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il prolungamento dell'intervallo PR asintomatico è stato più frequente nei pazienti pediatrici che negli adulti. Nei pazienti pediatrici è stato riportato blocco AV asintomatico di primo e secondo grado (vedere paragrafo 4.8). Si deve usare cautela con i prodotti medicinali noti indurre prolungamenti PR. Nei pazienti pediatrici con preesistenti problemi di conduzione (blocco di branca atrioventricolare o complesso di secondo grado o più), REYATAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio. Si raccomanda un monitoraggio cardiaco in base alla presenza di osservazioni cliniche (per es.: bradicardia).

Atazanavir/ritonavir non è efficace su ceppi virali contenenti mutazioni multiple di resistenza. Mentre negli adulti non ci si può attendere alcun beneficio in pazienti con ≥4 mutazioni per PI, nel trattamento su bambini predentemente trattati anche numeri inferiori di mutazioni per PI possono essere predittivi di una perdita di beneficio (vedere paragrafo 5.1).

Quando REYATAZ e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente dell'atazanavir. Prima di iniziare la terapia con REYATAZ e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

L'atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui è inibitore. Perciò, REYATAZ in associazione con ritonavir è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina (vedere paragrafo 4.3).

Le interazioni tra atazanavir/ritonavir e gli inibitori delle proteasi, altri agenti retrovirali non inibitori delle proteasi ed altri medicinali non antiretrovirali sono elencate nelle tabelle che seguono

(l'incremento è indicato con “↑“, la diminuzione con “↓“, nessuna variazione con “↔“, due volte al giorno con “BID“ e una volta al giorno con “QD“). Se disponili, gli intervalli di confidenza 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi riportati nella Tabella 2 sono stati condotti su soggetti sani, se non altrimenti segnalato. Importante, molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, regime di atazanavir non approvato.

Medicinali co-somministrati (dose in mg)	Medicinali valutati	AUC (90% CI)	Cmax (90% CI)		Cmin (90% CI)	Raccomandazioni per la co-somministrazione
ANTINFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori delle Proteasi: la somministrazione combinata di Reyataz con ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non è stata studiata, ma ci si può attendere un aumento dell'esposizione agli altri inibitori delle proteasi. Perciò, tale somministrazione combinata non è raccomandata.
Ritonavir 100 mg QD (atazanavir 300 mg QD) studi condotti in pazienti infetti dal virus dell'HIV	atazanavir	↑ 3.50* (2.44, 5.03)	↑ 2.20* (1.56, 3.11)	↑ 8.13* (4.59, 14.39)		Ritonavir 100 mg una volta al giorno è usato come amplificatore della farmacocinetica di atazanavir.
	* In una analisi combinata, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg (n=33) è stato comparato ad atazanavir 400 mg senza ritonavir (n=28). The meccanismo di interazione tra atazanavir e ritonavir è l'inibizione di CYP3A4.
Indinavir	Indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all'inibizione di UGT.					La co-somministrazione di Reyataz e indinavir non è raccomandata (vedere paragrafo “Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso“).
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTI)
Lamivudina 150 mg BID + zidovudina 300 mg BID (atazanavir 400 mg QD)	Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina.					Sulla base di questi risultati e poichè non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la somministrazione contemporanea di Reyataz e ritonavir con questi medicinali ne alteri significativamente l'esposizione.
Abacavir	Non si ritiene che la co-somministrazione di Reyataz e ritonavir con abacavir ne alteri significativamente l'esposizione.
Didanosina (compresse tamponate) 200 mg/stavudina 40 mg, ambedue in unica dose (atazanavir 400 mg in unica dose)	atazanavir, somministrazione simultanea con ddI+ d4T (con il cibo)	↓ 0.13 (0.08, 0.21)	↓ 0.11 (0.06, 0.18)		↓ 0.16 (0.10, 0.27)	Didanosina deve essere presa a stomaco pieno 2 ore dopo Reyataz/ritonavir preso con il cibo. Non si ritiene che la co-somministrazione di Reyataz/ritonavir con stavudina ne alteri significativamente l'esposizione.
	atazanavir, dosato 1 ora dopo ddI+d4T (con il cibo)	↔ 1.03 (0.64, 1.67)	↑ 1.12 (0.67, 1.18)		↔ 1.03 (0.61, 1.73)
	Le concentrazioni di atazanavir sono state grandemente diminuite quando è stato co-somministrato con didanosine (compresse tamponate) e stavudina. Il meccanismo dell'interazione è una ridotta solubilità dell'atazanavir con aumento del pH dovuto alla presenza dell'anti acido nelle compresse tamponate di didanosina. Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina.
Didanosina (capsule gastro resistenti) 400 mg in unica dose (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Didanosina (con il cibo)	↓ 0.66 (0.59, 0.73)	↓ 0.62 (0.52, 0.74)		↑ 1.25 (0.92, 1.69)
	Non sono stati osservati effetti significati sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato con didanosina capsule gastro resistenti, ma la somministrazione con il cibo ha diminuito le concentrazioni di didanosina.
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir 300 mg QD with ritonavir 100 mg QD) studi condotti in pazienti infetti dal virus dell'HIV	atazanavir	↓ 0.78 * 0.65, 0.94)	↓ 0.84 * (0.70, 1.00)		↓ 0.77 * (0.57-1.02)
	* In una analisi combinata su numerosi studi clinici, atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-somministrato con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (n=39) è stato confrontato con atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=33).
	L'efficacia di Reyataz/ritonavir in associazione con tenofovir nei pazienti già sottoposti a trattamento è stata dimostrata nello studio clinico 045 e nel trattamento di pazienti naive nello studio clinico 138 (vedere paragrafi “Effetti indesiderati“ e “Proprietà farmacodinamiche“). Il meccanismo dell'interazione tra atazanavir e tenofovir non è noto.
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	tenofovir disoproxil fumarato	↑ 1.37 (1.30, 1.45)	↑ 1.34 (1.20, 1.51)		↑ 1.29 (1.21, 1.36)	I pazienti devono essere attentamente controllati per gli effetti indesiderati associati a tenofovir, incluse le patologie renali.
Inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo	↔ 1.00* (0.91, 1.10)	↑ 1.17* (1.08, 1.27)		↓ 0.58* (0.49, 0.69)	La co-somministrazione di efavirenz con Reyataz e ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo “Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso“)
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 200 mg QD)	atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo	↔ 1.06*/** (0.90, 1.26)	↔ 1.09*/** (0.95, 1.26)		↔ 1.12*/** (0.84, 1.49)
	* Comparati a Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della C min di atazanavir può contrastare negativamente l'efficacia di atazanavir. Il meccanismo di interazione di efavirenz/atazanavir è induttore metabolico del CYP3A4.
	** sulle basi di confronti storici
Nevirapina 200 mg BID (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) studio condotto su pazienti infetti dal virus dell'HIV	nevirapina	↑ 1.26 (1.17, 1.36)	↑ 1.21 (1.11, 1.32)		↑ 1.35 (1.25, 1.47)	La co-somministrazione di nevirapina con Reyataz e ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo “Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso“)
	atazanavir	↓ 0.81* (0.65, 1.02)	↔ 1.02* (0.85, 1.24)		↓ 0.41* (0.27, 0.60)
	* Comparati a Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati senza nevirapina. Questa diminuzione della C min di atazanavir può contrastare negativamente l'efficacia di atazanavir. Il meccanismo di interazione di nevapirina/atazanavir è induttore metabolico del CYP3A4.
Inibitori dell'integrasi
Raltegravir 400 mg due volte al giorno (atazanavir/ritonavir)	raltegravir	↑ 41%	↑ 24%		C12h ↑ 77%	Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per Isentress
Il meccanismo è l'inibizione dell'UGT1 A1
Antibiotici
Claritromicina 500 mg BID (atazanavir 400 mg QD)	claritromicina	↑ 1.94 (1.75, 2.16)	↑ 1.50 (1.32, 1.71)		↑ 2.60 (2.35, 2.88)	Non è possibile dare suggerimenti riguardo alla riduzione dei dosaggi; perciò, prestare attenzione se Reyataz e ritonavir sono co-somministrati con claritromicina.
	14-OH claritromicina	↓ 0.30 (0.26, 0.34)	↓ 0.28 (0.24, 0.33)		↓ 0.38 (0.34, 0.42)
	atazanavir	↑ 1.28 (1.16, 1.43)	↔ 1.06 (0.93, 1.20)		↑ 1.91 (1.66, 2.21)
	Una riduzione del dosaggio di claritromicina può portare a concentrazioni subterapeutiche di 14-idrossi claritromicina. Il meccanismo di interazione di claritromicina/atazanavir inibisce il CYP3A4.
Antifungini
Ketoconazolo 200 mg QD (atazanavir 400 mg QD)	Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir.					Ketoconazolo e itraconazolo devono essere usati con cautela con Reyataz/ritonavir. Alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (>200 mg/day) non sono raccomandate.
Itraconazolo	Itraconazolo, come ketoconazolo, è un potente inibitore nonché un substrato del CYP3A4.
	In base ai dati ottenuti con altri inibitori delle proteasi potenziati e ketoconazolo, dove ketoconazolo ha mostrato un aumento pari a 3 volte dell'AUC, ci si aspetta che Reyataz/ritonavir aumenti le concentrazioni di ketoconazolo o itraconazolo.
Voriconazolo	La co-somministrazione di Reyataz e voriconazole non è stata studiata.					La co-somministrazione di voriconazolo e Reyataz/ritonavir non è raccomandata a meno che una valutazione del beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l'uso del voriconazolo (vedere paragrafo “Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso“). I pazienti devono essere attentamente controllati per gli effetti indesiderati e/o perdita di efficacia durante la co-somministrazione di voriconazolo e Reyataz/ritonavir.
	L'effetto della co-somministrazione di voriconazolo orale e di ritonavir orale a basso dosaggio (100 mg) è stato studiato su volontari sani. Bassi dosaggi di ritonavir (100 mg BID) hanno diminuito la Cmax e l'AUC del voriconazolo (90% CI) mediamente del 24% (da ↓ 9% a ↓ 36%) e del 39% (da ↓ 22% a ↓ 52%), rispettivamente. La somministrazione di voriconazolo ha determinato allo steady state una minore diminuzione della Cmax e dell'AUC di ritonavir (90% CI) mediamente del 24% (da ↓ 6% a ↓ 39%) e del 14% (da ↓ 26% a ↑ 1%), rispettivamente.
Fluconazolo 200 mg QD (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD	Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono state modificate significativamente quando Reyataz/ritonavir è stato somministrato con fluconazolo.					Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per Reyataz/ritonavir e fluconazolo.
Antimicobatterico
Rifabutina 150 mg due volte a settimana (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD)	rifabutin	↑ 1.48** (1.19, 1.84)	↑ 2.49** (2.03, 3.06)		↑ 1.40** (1.05, 1.87)	Quando somministrata con REYATAZ/ritonavir, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte a settimana a giorni stabiliti (per esempio: lunedì, mercoledì e venerdì). Un monitoraggio più attento degli effetti indesiderati associati a rifabutina, incluse neutropenia e uveite, è giustificato da un atteso aumento di esposizione alla rifabutina. Si raccomanda una ulteriore riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg due volte a settimana a giorni stabiliti per quei pazienti che non tollerano la dose di 150 mg 3 volte a settimana. Si deve ricordare che il dosaggio di 150 mg due volte a settimana potrebbe fornire una esposizione non ottimale alla rifabutina, generando così un possibile rischio di resistenza alla rifamicina ed al fallimento del trattamento. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per REYATAZ/ritonavir.
	25-O-desacetilrifabutina		↑ 10.90** (8.14, 14.61)	↑ 7.77** (6.13, 9.93)	↑ 11.45** (8.15, 16.10)
** Quando paragonato a rifabutina 150 mg QD da sola. L'AUC totale di rifabutina e 25-O-desacetil-rifabutina: ↑2,19 (1,78, 2,69). In studi precedenti, la farmacocinetica di atazanavir non è stata alterata dalla rifabutina.
Rifampicina	La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione della AUC di atazanavir del 72% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio di Reyataz o degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche.					L'associazione di rifampicina con Reyataz e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo “Controindicazioni“).
ANTIACIDI
Antagonisti dei recettori H2
Senza Tenofovir						Per pazienti che non assumono tenofovir, Reyataz 300 mg con ritonavir 100 mg deve essere somministrato con antagonisti del recettore H2, senza superare una dose equivalente a 20 mg di famotidina BID. Se è richiesto un dosaggio superiore di un antagonista del recettore H2 (per es.: famotidina 40 mg BID o equivalente) si può considerare un incremento del dosaggio di Reyataz/ritonavir da 300/100 mg a 400/100 mg.
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD
- famotidina 20 mg BID	atazanavir	↓0,82 (0,75, 1,01)	↓0,80 (0,68, 0,93)		↔0,99 (0,84, 1,18)
- famotidina 40 mg BID	atazanavir	↓0,77 (0,68, 0,86)	↓0,77 (0,67, 0,88)		↓0,80 (0,69, 0,92)
In volontari sani con atazanavir/ritonavir ad un dosaggio aumentato di 400/100 mg QD
- famotidina 40 mg BID	atazanavir	↔1,03 (0,86, 1,22)	↔1,02 (0,87, 1,18)		↓0,86 (0,68, 1,08)
Con Tenofovir 300 mg QD
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD						Per pazienti che assumono tenofovir. La co-somministrazione di Reyataz/ritonavir in associazione con tenofovir ed un antagonista del recettore H2 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Se l'associazione di Reyataz/ritonavir con tenofovir ed un antagonista del recettore H2 è ritenuta inevitabile si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico. Un incremento del dosaggio di Reyataz a 400 mg con 100 mg di ritonavir può essere considerato, anche se ancora in fase di valutazione.
- famotidina 20 mg BID	atazanavir	↓0,79* (0,66, 0,96)	↓0.79* (0,64, 0,96)		↓0.81* (0,63, 1,05)
- famotidina 40 mg BID	atazanavir	↓0,76* (0,64, 0,89)	↓0,77* (0,64, 0,92)		↓0,75* (0,53, 1,07)
	* Quando comparato ad atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, tutti in dose singola con il cibo. Quando comparato ad atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg senza tenofovir, ci si aspetta che le concentrazioni di atazanavir siano ulteriormente diminuite di circa il 20%.
	Il meccanismo dell'interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei recettori H2 aumentano il pH
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo 40 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	atazanavir (am): 2 ore dopo omeprazolo	↓0,39 (0,35, 0,45)	↓0,44 (0,38, 0,51)		↓0,35 (0,29, 0,41)	La co-somministrazione di inibitori della pompa protonica con Reyataz e ritonavir non è raccomandata Se la associazione di Reyataz/ritonavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di Reyataz a 400 mg con 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non devono essere superati (vedere paragrafo 4.4)
Omeprazolo 20 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	atazanavir (am): 1 ora dopo omeprazaolo	↓0,70* (0,57, 0,86)	↓0,69* (0,58, 0,83)		↓0,69* (0,54, 0,88)
	* Quando paragonato a atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD
	La diminuzione dell'AUC, della Cmax, e della Cmin non è stata mitigata quando una dose aumentata di Reyataz/ritonavir (400/100 mg una volta al giorno) è stata temporaneamente separata di 12 ore da omeprazolo. Sebbene non studiati, sono attesi risultati simili con altri inibitori della pompa protonica. Questa diminuzione dell'esposizione ad atazanavir può avere un impatto negativo sulla sua efficacia. Il meccanismo dell'interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli inibitori della pompa protonica aumentano il pH gastrico.
Antiacidi
Antiacidi e medicinali contenenti tamponi	La riduzione della concentrazione plasmatica di atazanavir può essere causata dall'aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con ritonavir.					Reyataz e Reyataz/ritonavir devono essere somministrati 2 ore prima o 1 ora dopo l'assunzione di antiacidi o di medicinali tamponati.
ANTICOAGULANTI
Warfarin	La co-somministrazione di Reyataz/ritonavir può produrre una diminuzione o, meno spesso, un aumento del INR (International Normalized Ratio).					Si raccomanda di controllare attentamente l'INR durante il trattamento con Reyataz/ritonavir, soprattutto all'inizio della terapia.
ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI
Antineoplastici
Irinotecan	Atazanavir inibisce l'UGT e può interferire con il metabolismo dell'irinotecan, determinando un aumento della tossicità da irinotecan.					Se Reyataz/ritonavir è co-somministrato con irinotecan, i pazienti devono essere attentamente controllati per gli effetti indesiderati correlati all'irinotecan.
Immunosoppressori
Cyclosporina	Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare se co-somministrati con Reyataz/ritonavir a causa dell'inibizione del CYP3A4.					Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi farmaci.
Tacrolimus
Sirolimus
CARDIOVASCOLARI
Antiaritmici
Amiodarone	Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere aumentate quando vengono somministrati in associazione con Reyataz/ritonavir. Il meccanismo d'interazione di amiodarone o lidocaina sistemica/atazanavir è l'inibizione di CYP3A. La Chinidina ha una stretta finestra terapeutica ed è controindicato a causa della potenziale inibizione del CYP3A da parte di Reyataz/ritonavir.					Si deve usare cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni terapeutiche, ove disponibile. È controindicato l'uso concomitante di chinidina (vedere paragrafo “Controindicazioni“).
Lidocaina sistemica
Chinidina
Calcio antagonisti
Bepridil	Reyataz/ritonavir non deve essere usato in associazione con medicinali substrati dell'isoenzima CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto.					La co-somministrazione con bepridil è controindicata (vedere paragrafo “Controindicazioni“)
Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg QD)	diltiazem	↑ 2.25 (2.09, 2.41	↑ 1.98 (1.78, 2.19)		↑ 2.42 (2.14, 2.73)	Si raccomanda una riduzione della dose iniziale del 50%, con successiva titolazione al bisogno e controllo ECG
	desacetil-diltiazem	↑ 2.65 (2.45, 2.87)	↑ 2.72 (2.44, 3.03)		↑ 2.21 (2.02, 2.42)
	Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di atazanavir. Si è osservato un aumento del massimo intervallo PR in confronto all'atazanavir somministrato da solo. La somministrazione combinata di diltiazem e Reyataz/ritonavir non è stata studiata. Il meccanismo di interazione diltiazem/atazanavir è l'inibizione di CYP3A4.
Verapamil	Le concentrazioni sieriche di verapamil possono essere aumentate Reyataz/ritonavir a causa dell'inibizione del CYP3A4.					Si deve usare cautela nella co-somministrazione di verapamil con Reyataz/ritonavir
CORTICOSTEROIDI
Fluticasone propionato intranasale 50 μg 4 volte al giorno per 7 giorni (ritonavir 100 mg capsule BID)	I livelli plasmatici del fluticasone propionato sono aumentati significativamente, mentre i livelli di cortisolo endogeno sono diminuiti di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). È possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Quando ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide. Gli effetti dell'elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti.					Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione concomitante di Reyataz/ritonavir e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo “Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso“) Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo.
DISFUNZIONE ERETTILE
Inibitori del PDE5
Sildenafil	Sildenafil è metabolizzato dal CYP3A4. La co-somministrazione con Reyataz/ritonavir può causare aumenti delle concentrazioni di sildenafil ed un aumento delle reazioni avverse ad esso associate, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo. Il meccanismo di interazione sildenafil/atazanavir è l'inibizione di CYP3A4.					I pazienti devono essere informati su questi possibili effetti indesiderati.
FITOTERAPICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum):	Con l'uso concomitante dell'Erba di san Giovanni con Reyataz/ritonavir si può verificare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir.					La co-somministrazione di Reyataz/ritonavir con prodotti contenenti l'Erba di San Giovanni è controindicata.
	L'effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4. C'è il rischio di una perdita dell'effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza (vedere paragrafo “Controindicazioni“).
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo 25 μg + norgestimate (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	etinilestradiolo  ↓0,81  ↓0,84  ↓0,63     (0,75, 0,87) (0,74, 0,95)  (0,55, 0,71)  norgestimate ↑1,85   ↑1,68   ↑2,02   (1,51, 1,88)  (1,67, 2,05) (1,77, 2,31) Mentre la concentrazione di etinilestradiolo aumentava con la somministrazione di atazanavir da solo, a causa dell'inibizione dell'UGT e del CYP3A4 da parte di atazanavir, l'effetto netto di atazanavir/ritonavir è una diminuzione dei livelli di etinilestradiolo a causa dell'effetto induttivo di ritonavir. L'aumento dell'esposizione progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio: resistenza insulinica, dislipidemia, acne e macchie) tale da poter compromettere l'efficacia.					Se un contraccettivo orale è somministrato con REYATAZ/ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga almeno 30 di etinilestradiolo e che la paziente si attenga strettamente al regime posologico del contraccettivo. L'uso concomitante di REYATAZ/ritonavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimate non è stato studiato e, pertanto, deve essere evitato. Si raccomanda un metodo alternativo affidabile per la contraccezione.
AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi
Simvastatin	Simvastatin e lovastatin sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la somministrazione combinata con Reyataz e ritonavir può causare un aumento delle concentrazioni.					L'uso concomitante di simvastatin o lovastatin non è raccomandato a causa dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Si raccomanda l'uso di un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi che non venga metabolizzato dal CYP3A, come pravastatin o fluvastatin.
Lovastatin
Atorvastatin	Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare anche con atorvastatin, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4.					Deve essere raccomandata cautela.
OPPIODI
Buprenorfina, QD, dose stabile di mantenimento, (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Buprenorfina	↑ 1.67	↑ 1.37		↑ 1.69	La co-somministrazione richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione. Si può considerare una riduzione del dosaggio della buprenorfina.
	norbuprenorfina	↑ 2.05	↑ 1.61		↑ 2.01
	Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 e UGT1A1. Le concentrazioni di atazanavir non sono state significativamente influenzate.
Metadone, dose stabile di mantenimento, (atazanavir 400 mg QD)	Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone. Sulla base di questi dati, dal momento che un basso dosaggio di ritonavir (100 mg due volte al giorno) ha mostrato di non avere un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, non sono attese interazioni se il metadone è co-somministrato con Reyataz e ritonavir.					Se il metadone è co-somministrato con Reyataz e ritonavir, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
SEDATIVI
Benzodiazepine
Midazolam	Midazolam e triazolam sono abbondantemente metabolizzati dal CYP3A4. La somministrazione contemporanea con Reyataz/ritonavir può causare un elevato aumento della concentrazione di queste benzodiazepine. Non sono stati condotti studi sulle interazioni per la co-somministrazione di Reyataz/ritonavir con le benzodiazepine. Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti delle concentrazioni significativamente maggiori a seguito di somministrazione orale di midazolam. Dati sull'uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori delle proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici del midazolam.					Per questo motivo, Reyataz/ritonavir non deve essere co-somministrato con triazolam o midazolam per via orale (vedere paragrafo “Controindicazioni“), mentre bisogna fare attenzione alla co-somministrazione di Reyataz/ritonavir con midazolam per via parenterale. Se Reyataz viene co-somministrato con midazolam per via parenterale si deve effettuare presso una unità di terapia intensiva o simile che assicuri un attento controllo clinico e appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l'aggiustamento del dosaggio del midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una dose di midazolam.

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso dell'atazanavir in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno dimostrato tossicità selettiva sullo sviluppo o effetti sulla funzionalità riproduttiva e la fertilità (vedere paragrafo 5.3). REYATAZ deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.

Non è noto se REYATAZ somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, si deve considerare un unlteriore controllo e una terapia alternativa a REYATAZ.

Non è noto se atazanavir sia escreto nel latte materno. Studi nel ratto hanno rivelato che atazanavir è escreto nel latte. Si raccomanda, quindi, che le madri trattate con REYATAZ non allattino. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell'HIV.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti REYATAZ (vedere paragrafo 4.8).

Il profilo di sicurezza di REYATAZ è stato valutato in terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati, su 1.806 pazienti adulti trattati con REYATAZ 400 mg una volta al giorno (1.151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di 152 settimane) o con REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).

Le reazioni avverse sono state coerenti tra i pazienti che assumevano REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, eccetto che per l'ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con REYATAZ più ritonavir.

Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, o REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, le uniche reazioni avverse di una certa gravità, riportate molto comunemente, considerate almeno possibilmente correlate ai regimi contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%). Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%. Nella maggior parte dei casi, ittero è stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall'inizio del trattamento

(vedere paragrafo 4.4).

La terapia antiretrovirale combinata è associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo) (rari).

La terapia antiretrovirale combinata è associata ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (molto rare; vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Sono state riportate anche le seguenti reazioni avverse di intensità moderata o superiore, considerate almeno possibilmente correlate con schemi terapeutici a base di REYATAZ ed uno o più NRTI. La frequenza delle reazioni avverse, elencate di seguito, è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

raro: edema, palpitazione 

comune: cefalea;

non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, vertigini, sonnolenza, disgeusia 

comune: ittero oculare 

non comune: dispnea 

comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia

non comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale, stomatite aftosa, flatulenza, secchezza delle fauci 

non comune: nefrolitiasi, ematuria, proteinuria, pollachiuria

raro: dolore renale 

comune: rash

non comune: orticaria, alopecia, prurito

raro: rash vescicolo-bolloso, eczema, vasodilatazione 

non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia

raro: miopatia

non comune: perdita di peso, aumento di peso, anoressia, aumento dell'appetito 

non comune: ipertensione 

comune: sindrome lipodistrofica, affaticabilità

non comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia

raro: disturbi del portamento 

non comune: ipersensibilità 

comune: ittero;

non comune: epatiti

raro: epatosplenomegalia 

non comune: ginecomastia 

non comune: depressione, disorientamento, ansia, insonnia, disturbi del sonno, alterazione dell'attività onirica

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

L'alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1,2,3, o 4). Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4. Tra i pazienti naive trattati con REYATAZ 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4).

Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%),elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).

Il due percento dei pazienti trattati con REYATAZ ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.

Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano co- infettati con virus dell'epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C. I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non si è osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti REYATAZ e quelli con i farmaci di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni, hanno avuto una durata media di trattamento con REYATAZ di 115 settimane. In tali studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%). L'alterazione di laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano REYATAZ è stata l'aumento della bilirubina totale (≥2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3-4) nel 45% dei pazienti.

Durante la commercializzazione sono stati riportati torsioni di punta, prolungamento dell'intervallo QT corretto (c), diabete mellito, iperglicemia, nefrolitiasi e disturbi della vescica inclusa colelitiasi, colecistite e colestasi.

L'esperienza nell'uomo di un sovradosaggio acuto con REYATAZ è limitata. Dosi singole fino a 1.200 mg sono state assunte da volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici. A dosi elevate che conducono ad elevate esposizioni al farmaco, si possono osservare ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalità epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Il trattamento del sovradosaggio da REYATAZ deve prevedere misure di supporto generale, incluso il controllo dei segni vitali e dell'elettrocardiogramma (ECG) e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Se indicato, l'eliminazione dell'atazanavir non assorbito deve essere raggiunta attraverso l'induzione del vomito o la lavanda gastrica. Per lo stesso scopo può anche essere usata la somministrazione di carbone attivo. Non c'è uno specifico antidoto per il sovradosaggio da REYATAZ. Dato che l'atazanavir è largamente metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle proteine, è difficile che la dialisi sia utile nel rimuoverlo in quantità significative.

2 anni.

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

Crospovidone

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Gelatina

Carminio d'Indaco (E132)

Titanio diossido (E171)

Gomma lacca

Propilen-glicole

Ammonio idrossido

Carminio d'Indaco (E132)

Gomma lacca

Titanio diossido (E171)

Ammonio idrossido

Propilen-glicole

Simeticone