Ezetimibe E Simvastatina Krka

Ezetimibe + Simvastatina Krka è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) nei pazienti con coronaropatia (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (SCA), trattati o meno in precedenza con una statina.

Ezetimibe e Simvastatina Krka è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta, in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione:

Ezetimibe e Simvastatina Krka è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta, in pazienti con IF Omozigote.

I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).

Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe + Simvastatina Krka.

La via di somministrazione è orale. L'intervallo posologico di Ezetimibe e Simvastatina Krka va da 10/10 mg/die a10/80 mg/die alla sera. Non tutte le dosi sono possibili con i dosaggi approvati di Ezetimibe e Simvastatina Krka. La dose abituale è 10/20 mg/die o 10/40 mg/die somministrati come dose singola alla sera. Il dosaggio 10/80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi più basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente.

La dose di Ezetimibe e Simvastatina Krka deve essere personalizzata sulla base dell'efficacia nota dei diversi dosaggi di Ezetimibe e Simvastatina Krka (vedere paragrafo 5.1, Tabella 1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Ezetimibe e Simvastatina Krka può essere somministrato con o senza cibo. La compressa non deve essere divisa.

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale era 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose da 10/80 mg è raccomandata solo quando i benefici attesi sono superiori ai potenziali rischi.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è di Ezetimibe e Simvastatina Krka 10/40 mg/die alla sera. La dose di 10/80-mg è raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). Ezetimibe e Simvastatina Krka può essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altre terapie ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali terapie non sono disponibili.

In pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Krka, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Krka non deve superare 10/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

La somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Krka deve avvenire più di 2 ore prima o più di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Krka, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Krka non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (≥ 1 g/die) in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Krka, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Krka non deve superare 10/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di uno specialista.

Adolescenti dai 10 anni in su (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) è limitata. La dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. L'intervallo di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino ad un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Bambini di età inferiore a 10 anni: l'uso di Ezetimibe e Simvastatina Krka non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 10 anni in quanto i dati di sicurezza ed efficacia sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2).

L'esperienza nei bambini in età pre-puberale è limitata.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Krka non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child Pugh >9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con danno renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥60 ml/min/1,73 m²). Nei pazienti con malattia renale cronica e velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m², la dose raccomandata di Ezetimibe e Simvastatina Krka è 10 mg/20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Dosi più elevate devono essere somministrate con cautela.

Ezetimibe e Simvastatina Krka è per uso orale. Ezetimibe e Simvastatina Krka può essere somministrata come singola dose alla sera.

Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi.

Ezetimibe + Simvastatina Krka contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta talvolta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose di simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.

In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia è stata di circa l'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Circa la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata di circa lo 0,1%. (Vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di ezetimibe e simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi più basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg per i quali è necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose più bassa di ezetimibe e simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5).

Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con malattia coronarica e storia di eventi di SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe / simvastatina 10/40 mg al giorno (n = 9067) o simvastatina 40 mg al giorno(n = 9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina; la miopatia era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabile con CK sierica ≥10 volte il limite superiore alla norma o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte il limite superiore alla norma. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe / simvastatina e 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come debolezza muscolare o dolore inspiegabile con CK sierica ≥10 volte il limite superiore alla norma con evidenza di danno renale, ≥5 volte il limite superiore alla norma e <10 volte il limite superiore alla norma in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. (Vedere paragrafo 4.8)

In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata 0,2% per ezetimibe e simvastatina e 0,1% per il placebo (Vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive ezetimibe e simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose più bassa.

La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi in conseguenza dell'inibizione da parte di farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C.

I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di sviluppare miopatia. Il rischio di miopatia correlato ad un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) è dell'1,5%. Il rischio relativo è dello 0,3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, deve essere considerata la genotipizzazione per la presenza dell'allele C come parte della valutazione beneficio-rischio, prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti, ed evitare le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.

I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poichè ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 volte il limite superiore alla norma [LSN]), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Ezetimibe e Simvastatina Krka, o che aumentano la dose di Ezetimibe e Simvastatina Krka devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità e debolezza muscolari inspiegate.

Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore basale di riferimento, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:

Nei casi suddetti, deve essere valutato il rischio che il trattamento comporta in rapporto al possibile beneficio e, in caso di trattamento, si raccomanda di sottoporre il paziente a monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con qualsiasi medicinale contenente statine (come Ezetimibe e Simvastatina Krka) deve iniziare con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il limite superiore alla norma [LSN]), il trattamento non deve essere iniziato.

Se durante il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Krka, il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (> 5 volte il limite superiore alla norma [LSN]), in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia. Si può prendere in considerazione l'interruzione del trattamento in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK rimangono al di sotto di 5 volte il limite superiore alla norma. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.

Molto raramente ci sono state segnalazioni di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (MNIM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. La MNIM è clinicamente caratterizzata da persistente debolezza muscolare prossimale ed elevati livelli sierici di creatinchinasi, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con le statine (vedere paragrafo 4.8).

Se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione di Ezetimibe e Simvastatina Krka, o di un altro medicinale contenente un'altra statina, alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.

Nei pazienti titolati alla dose di 80 mg di simvastatina è stato riscontrato un più alto tasso d'incidenza di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda che i livelli di CK siano misurati periodicamente, poichè essi possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.

La terapia con Ezetimibe e Simvastatina Krka deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici elettivi importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall'uso concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Krka con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat), come con ciclosporina, danazolo e gemfibrozil. L'uso di questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

A causa della presenza di simvastatina in Ezetimibe e Simvastatina Krka, il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) o dall'uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con alcune dosi di Ezetimibe e Simvastatina Krka (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi può aumentare in caso di somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Krka con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5). Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (IF Omozigote), questo rischio può essere aumentato dall'uso concomitante di lomitapide con Ezetimibe e Simvastatina Krka (vedere paragrafo 4.5).

Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, è controindicato l'uso concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Krka con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell'HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitata, il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Krka deve essere sospeso (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) durante la terapia. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa Ezetimibe e Simvastatina Krka con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L'assunzione concomitante di succo di pompelmo e Ezetimibe e Simvastatina Krka deve essere evitata.

Ezetimibe e Simvastatina Krka non deve essere co-somministrato con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) nei pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l'uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, deve essere valutata la necessità di co-somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Krka e acido fusidico soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico.

L'uso concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Krka a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno e di niacina a dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) deve essere evitato, a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die), entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli.

In uno studio clinico (follow-up mediano di 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare e con livelli di C-LDL ben controllati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi è stato alcun beneficio aggiuntivo sugli esiti cardiovascolari con l'aggiunta di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die).Pertanto, i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore muscolare, sensibilità, o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando le dosi di uno o dell'altro medicinale vengono aumentate.

Inoltre, in questo studio, l'incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe e simvastatina 10 mg/40 mg rispetto all'1,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe e simvastatina 10 mg/40 mg co-somministrate con acido nicotinico/laropiprant 2.000 mg/40 mg a rilascio modificato. Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, poichè l'incidenza di miopatia è più alta nei pazienti cinesi rispetto ai non cinesi, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Krka con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici.

Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Sebbene acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici correlati ai muscoli può essere simile a quello della niacina.

L'uso concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Krka a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem deve essere evitato. Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (IF Omozigote), deve essere evitato l'uso combinato di lomitapide con Ezetimibe e Simvastatina Krka a dosi superiori a 10 mg/40 mg al giorno (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere a dosi terapeutiche un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Krka, particolarmente con le dosi più alte di Ezetimibe e Simvastatina Krka, possono avere un aumento del rischio di miopatia. In caso di co-somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Krka con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2-5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4 ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 10 mg/20 mg di Ezetimibe e Simvastatina Krka (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza e l'efficacia di Ezetimibe e Simvastatina Krka somministrato con i fibrati non sono state studiate. Vi è un rischio aumentato di miopatia quando viene fatto uso concomitante di simvastatina e fibrati (specialmente gemfibrozil). Pertanto, l'uso concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Krka è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e l'uso concomitante con altri fibrati non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

In studi controllati di somministrazione combinata in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe e simvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore alla norma [LSN]) (vedere paragrafo 4.8).

Nello studio IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con malattia coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta (SCA) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n = 9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n = 9077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite superiore alle norme LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina. (Vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 volte il limite superiore alla norma [LSN]) è stata dello 0,7% per ezetimibe e simvastatina e 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Krka e successivamente quando clinicamente indicato. I pazienti titolati alla dose di 10 mg/80 mg devono sottoporsi ad un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose di 10 mg/80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es. semestrale) per il primo anno di trattamento. Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi sieriche ed in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti prontamente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 volte il limite superiore alla norma (LSN) e sono persistenti, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Miopatia/Rabdomiolisi).

Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Krka interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un'eziologia alternativa, non ricominciare la terapia con Ezetimibe e Simvastatina Krka.

Ezetimibe e Simvastatina Krka deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcool.

A causa degli effetti non noti dell'aumento dell'esposizione all'ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, Ezetimibe e Simvastatina Krka non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

La sicurezza e l'efficacia dell‘ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato condotto su ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno.

In questo studio controllato limitato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti dell'ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l'efficacia dell'ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età.

L'ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 10 anni o in ragazze in pre-menarca. (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

L'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti di età inferiore a 17 anni per ridurre morbilità e mortalità in età adulta non è stata studiata.

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia dell'ezetimibe somministrato con i fibrati (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.5).

Se Ezetimibe e Simvastatina Krka viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell'International Normalised Ratio deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre).

Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con Ezetimibe e Simvastatina Krka deve essere interrotta.

Ezetimibe e Simvastatina Krka contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è maggiore durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).

I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo non è nota, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Krka con i fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Niacina: In uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe e simvastatina (10 mg / 20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%). (Vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi più alte di simvastatina.

Antiacidi: La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.

Colestiramina: La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all'aggiunta di Ezetimibe e Simvastatina Krka alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina: In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml min che ricevevano dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 – 7,9 volte) della AUC media di ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un altro studio, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati condotti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Krka e ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Fibrati: La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Krka con gemfibrozil è controindicata, e con altri fibrati non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell'attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento superiore a 10 volte dell'esposizione della simvastatina acida (il metabolita attivo β-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari a 11 volte dell'esposizione della simvastatina acida.

L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) non è evitabile, la terapia con Ezetimibe e Simvastatina Krka deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa Ezetimibe e Simvastatina Krka con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Fluconazolo: Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo. (Vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina: Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina con Ezetimibe e Simvastatina Krka; pertanto l'uso con ciclosporina è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l'AUC degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC di simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e / o OATP1B1.

Danazolo: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con Ezetimibe e Simvastatina Krka; pertanto, l'uso con danazolo è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil aumenta l'AUC del metabolita acido della simvastatina di 1,9 volte, probabilmente a causa dell'inibizione della glucuronidazione e / o OATP1B1 (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil è controindicata.

Acido fusidico: Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione.

Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con ezetimibe e simvastatina deve essere interrotto per l'intera durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Amiodarone: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di amiodarone e simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Krka non deve essere superiore a 10 mg / 20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con amiodarone.

Verapamil: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di simvastatina e verapamil ha dato luogo ad un incremento dell'esposizione alla simvastatina acida di 2,3 volte, presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. La dose di Ezetimibe e Simvastatina Krka non deve pertanto superare 10 mg /20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con verapamil.

Diltiazem: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha causato un aumento di 2,7 volte all'esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. La dose di Ezetimibe e Simvastatina Krka non deve pertanto superare 10 mg / 20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con diltiazem.

Amlodipina: I pazienti in terapia concomitante con amlodipina e simvastatina hanno un aumentato rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell'esposizione della simvastatina acida. La dose di Ezetimibe e Simvastatina Krka non deve pertanto superare 10 mg / 20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con amlodipina.

Lomitapide: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere aumentato dall'uso concomitante di lomitapide e simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (IF Omozigote) la dose di Ezetimibe e Simvastatina Krka non deve superare 10 mg / 40 mg al giorno in pazienti che ricevono una terapia concomitante con lomitapide.

Inibitori moderati del CYP3A4: I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Krka, particolarmente con le dosi più alte di Ezetimibe e Simvastatina Krka, possono avere un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della proteina di trasporto OATP1B1: La simvastatina acida è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida e ad un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Succo di pompelmo: Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità (più di 1 litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo a un aumento di 1,9 volte. L'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Krka deve pertanto essere evitata.

Colchicina: Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina, in pazienti con danno renale. Si consiglia uno stretto monitoraggio clinico di questi pazienti che assumono questa combinazione.

Rifampicina: Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, i pazienti che intraprendono una terapia a lungo termine con rifampicina (per es. il trattamento della tubercolosi) possono andare incontro a perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica in volontari sani, l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida è diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Niacina: Sono stati osservati casi di miopatia / rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g / die) (vedere paragrafo 4.4).

In studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e i farmaci metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi.

Anticoagulanti: In uno studio su dodici maschi adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Vi sono state, tuttavia, segnalazioni post-marketing di incrementi dell'International Normalised Ratio in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se Ezetimibe e Simvastatina Krka viene aggiunto al warfarin o a un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell'INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Simvastatina:

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali: In due studi clinici, uno in volontari sani e l'altro in pazienti con ipercolesterolemia, la simvastatina 20-40 mg / die ha potenziato moderatamente l'effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un valore basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Krka e abbastanza frequentemente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di Ezetimibe e Simvastatina Krka viene modificata o la somministrazione viene interrotta, occorre ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo sugli adulti.

L'aterosclerosi è un processo cronico e generalmente la sospensione dei medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria.

Ezetimibe + Simvastatina Krka è controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe e simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Non è stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte a simvastatina durante il primo trimestre o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, Ezetimibe e Simvastatina Krka non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Krka deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato stabilito che la donna non è in gravidanza. (Vedere paragrafo 4.3).

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza.

Ezetimibe e Simvastatina Krka è controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene escreto nel latte. Non è noto se i principi attivi di ezetimibe e simvastatina siano secreti nel latte materno. (Vedere paragrafo 4.3).

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di simvastatina sulla fertilità umana.

Simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3)

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia in caso di guida di veicoli o uso di macchinari deve essere tenuto presente che è stata segnalata la comparsa di capogiri.

La sicurezza di Ezetimibe + Simvastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a ezetimibe e simvastatina) è stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici.

Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (N=2.404) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo (N=1.340).

Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (N=9.595) sono state osservate le seguenti reazioni avverse e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883).

In uno studio condotto in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati aumenti dei valori delle ALT e / o AST (≥ 3 volte il limite superiore alla norma [LSN], consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe e simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 volte il limite superiore alla norma [LSN]) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia.

Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse al farmaco rare.

Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), condotto su 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n = 9067; di cui 6% sono stati titolati con ezetimibe / simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg ( n = 9077; dei quali il 27% è stato titolato con simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono risultati simili per un periodo di follow-up mediano di 6 anni. Le percentuali di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono stati del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina; la miopatia era definita come debolezza muscolare o dolore muscolare inspiegato con CK sierica ≥10 volte il limite superiore alla norma o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte il limite superiore alla norma. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina; la rabdomiolisi era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegato e con CK sierica ≥10 volte il limite superiore alla norma con evidenza di danno renale, ≥5 volte il limite superiore alla norma e <10 volte il limite superiore alla norma in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X il limite superiore alla norma) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina. (vedere paragrafo 4.4.). Effetti negativi colecisti-correlati sono stati riportati nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti assegnati rispettivamente a ezetimibe/ simvastatina e simvastatina. L'incidenza di ospedalizzazioni per colecistectomia è stata del 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia) è stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% vs 9,5% rispettivamente.

Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg / 20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. Le percentuali di interruzione del trattamento dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia / rabdomiolisi è stata 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 volte il limite superiore alla norma [LSN]) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. (Vedere paragrafo 4.4.). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi predefiniti, compresi cancro (9,4% per ezetimibe e simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.

In studi di somministrazione combinata, l'incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e / o AST ≥3 volte il limite superiore alla norma [LSN], valori consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento. (Vedere paragrafo 4.4).

Sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti della CK (≥10 volte il limite superiore alla norma [LSN]) nello 0,2% dei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia; anemia

Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica; compromissione della memoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse; dispnea; malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.4)

Patologie gastrointestinali: stipsi; pancreatite; gastrite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia; eritema multiforme; reazioni di ipersensibilità, incluse eruzione cutanea, orticaria, anafilassi, angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari; miopatia* (inclusa la miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicata da rottura; miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM) (frequenza non nota)**

* In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg / die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. IMNM è clinicamente caratterizzata da: debolezza dei muscoli prossimali ed elevata creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con le statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza significativa infiammazione; miglioramento con farmaci immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: diminuzione dell'appetito

Patologie vascolari: vampate di calore; ipertensione

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore

Patologie epatobiliari: epatite /ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile

Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia

È stata segnalata raramente un'apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Valori di laboratorio: fosfatasi alcalina elevata; test di funzione epatica anormale.

Con le statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno

Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es. perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l'uso di statina, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non gravi, e reversibili dopo l'interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l'insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

In caso di sovradosaggio, devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto. La somministrazione concomitante di ezetimibe (1.000 mg/kg) e simvastatina (1.000 mg/kg) è stata ben tollerata negli studi di tossicità acuta orale nei topi e nei ratti. In questi animali non sono stati osservati segni clinici di tossicità. La stima della DL₅₀ orale per entrambe le specie è stata ezetimibe ≥ 1.000 mg/kg e simvastatina ≥ 1.000 mg/kg.

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg / die a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg / die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la maggior parte di essi non è stata associata ad effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati riportati non sono stati gravi. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg / kg di ezetimibe nei ratti e topi, e di 3.000 mg / kg nei cani.

Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza postumi.

2 anni

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Ipromellosa 2910

Ferro ossido giallo (E172) – solo per le compresse 10 mg/10 mg

Ferro ossido rosso (E172) – solo per le compresse 10 mg/20 mgs