Enalapril E Lercanidipina EG Stada

Trattamento dell'ipertensione essenziale come terapia sostitutiva in pazienti adulti la cui pressione arteriosa è adeguatamente controllata con enalapril 20 mg e lercanidipina 20 mg, somministrati contemporaneamente come compresse separate.

La dose raccomandata è di una compressa una volta al giorno almeno 15 minuti prima di un pasto.

La dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere "compromissione renale").

Enalapril/lercanidipina è controindicato in pazienti affetti da grave disfunzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela all'inizio del trattamento in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Enalapril/lercanidipina è controindicato in caso di grave disfunzione epatica. Si raccomanda particolare cautela all'inizio del trattamento in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata.

Non esiste un uso specifico di enalapril/lercanidipina nella popolazione pediatrica nell'indicazione dell'ipertensione.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale:

Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi in terapia con enalapril, l'ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi se il paziente è volume-depleto, ad esempio coloro che sono trattati con diuretici, pazienti a dieta iposodica, pazienti emodializzati, pazienti affetti da diarrea o vomito (vedere paragrafo 4.5). Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca, associata o meno a insufficienza renale. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti affetti da insufficienza cardiaca di grado più grave, come dimostrato dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell'ansa, dall'iponatremia o dalla compromissione della funzionalità renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di enalapril e/o del diuretico viene aggiustata. Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari, nei quali un eccessivo calo della pressione arteriosa può portare ad un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare.

Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo l'espansione del volume sanguigno.

Il trattamento con enalapril può dar luogo, in alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, ad un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Tale effetto è previsto e generalmente non è motivo di sospensione del trattamento. Se l'ipotensione diviene sintomatica, può essere necessaria una riduzione della dose e/o l'interruzione del diuretico e/o del trattamento con enalapril.

Si raccomanda cautela nell'uso della lercanidipina in pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (senza un pacemaker).

Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, è necessario prestare cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra.

È stato evidenziato che i pazienti affetti da cardiopatia ischemica hanno un elevato rischio cardiovascolare durante il trattamento con alcune diidropiridine a breve durata d'azione. Sebbene la lercanidipina abbia una lunga durata d'azione, in tali pazienti è necessario prestare cautela.

Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris preesistente, questi attacchi possono verificarsi con maggiore frequenza, durata o gravità. Si possono osservare isolati casi di infarto miocardico (vedere paragrafo 4.8).

È richiesta particolare cautela durante la fase iniziale del trattamento con l'enalapril in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Il monitoraggio di routine di potassio e creatinina sierici fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti.

L'insufficienza renale è stata riportata in associazione con l'enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell'arteria renale. Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l'insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è usualmente reversibile.

Alcuni pazienti ipertesi, senza alcuna apparente patologia renale preesistente, hanno sviluppato aumenti dell'urea ematica e della creatinina quando l'enalapril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Una riduzione del dosaggio di enalapril e/o la sospensione del diuretico potrebbero rendersi necessarie. Questa situazione potrebbe aumentare la possibilità di una stenosi dell'arteria renale di base (vedere paragrafo 4.4 – ipertensione renovascolare).

In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria dell'unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori esiste un aumentato rischio di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita della funzionalità renale può verificarsi solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzionalità renale.

Non esiste esperienza clinica riguardo l'uso della lercanidipina o dell'enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Pertanto, il trattamento con enalapril/lercanidipina non è raccomandato.

L'effetto antipertensivo della lercanidipina può risultare potenziato nei pazienti con disfunzione epatica.

Raramente, il trattamento con ACE-inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e talvolta alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l'assunzione di ACE-inibitori ed essere sottoposti ad adeguato controllo medico.

La lercanidipina è stata associata allo sviluppo di effluenti peritoneali torbidi in pazienti in dialisi peritoneale. La torbidità è dovuta ad una maggiore concentrazione di trigliceridi nell'effluente peritoneale. Sebbene il meccanismo non sia noto, la torbidità tende a risolversi subito dopo la sospensione della lercanidipina. Questa è un'associazione importante da riconoscere in quanto un effluente peritoneale torbido può essere scambiato per peritonite infettiva con conseguente ospedalizzazione non necessaria e somministrazione empirica di antibiotici.

In pazienti trattati con ACE-inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Enalapril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con malattia vascolare del collagene, trattati con agenti immunosoppressori, in trattamento con allopurinolo, procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di preesistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con enalapril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque segno di infezione.

Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, enalapril deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui il gonfiore è limitato alla lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti potrebbero richiedere un'osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente, sono stati riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato ad edema della laringe o della lingua. Nei pazienti in cui siano interessate la lingua, la glottide o la laringe, si possono avere ostruzione delle vie aeree, specialmente quelli con un pregresso chirurgico alle vie aeree.

Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, ed è probabile che si verifichi un'ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia, che può comprendere una soluzione di epinefrina sottocutanea 1:1.000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato riportato che i pazienti di etnia nera che assumono ACE-inibitori, rispetto a quelli non di etnia nera, hanno una incidenza più elevata di angioedema.

Pazienti con storia di angioedema non correlato a terapia con ACE-inibitori possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante l'assunzione di un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3).

L'uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema. Un trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo dopo che siano trascorse 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di enalapril. Un trattamento con enalapril deve essere iniziato solo dopo che siano trascorse 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L'uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). È richiesta cautela quando si inizia il trattamento con racecadotril, inibitori di mTOR e vildagliptin in un paziente già in trattamento con un ACE-inibitore.

Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l'ACE-inibitore prima di ogni desensibilizzazione.

Raramente, pazienti in trattamento con ACE-inibitori in corso di aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l'ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, che iniziano un trattamento con ACE- inibitori, devono essere informati di controllare attentamente se si verifica ipoglicemia, specie durante il primo mese di uso concomitante (vedere paragrafo 4.5).

In seguito alla somministrazione di ACE-inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Caratteristicamente, questa tosse è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACEinibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre la diagnosi differenziale della tosse.

Nei pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante l'anestesia con agenti che provocano ipotensione, l'enalapril blocca la formazione di angiotensina II, secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia.

Gli ACE-inibitori possono causare iperpotassiemia in quanto inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto di solito non è significativo nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, l'iperpotassiemia può verificarsi in pazienti con funzionalità renale ridotta e/o in pazienti che assumono integratori di potassio (compresi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo e in particolare antagonisti dell'aldosterone o bloccanti del recettore dell'angiotensina. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti del recettore dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono ACE inibitori e il potassio sierico e la funzione renale devono essere costantemente monitorati (vedere paragrafo 4.5).

L'associazione di litio ed enalapril è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e di riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Induttori del CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi l'efficacia del farmaco può risultare inferiore a quella attesa (vedere paragrafo 4.5).

Come per gli altri ACE-inibitori, l'enalapril sembra essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di etnia nera rispetto a quelli non di etnia nera, probabilmente perché spesso i livelli di renina nel plasma sono inferiori nella popolazione ipertesa di etnia nera.

Non si raccomanda l'uso di enalapril/lercanidipina durante la gravidanza.

Non si inizi alcun trattamento con ACE-inibitori, come l'enalapril, durante la gravidanza. A meno che il proseguimento della terapia con l'ACE-inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l'uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Anche l'uso della lercanidipina non è raccomandato durante la gravidanza o in donne che potrebbero essere in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

L'uso di enalapril/lercanidipina non è raccomandato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.6).

La sicurezza e l'efficacia di questa associazione non sono state dimostrate nei bambini.

L'assunzione di alcol deve essere evitato in quanto potrebbe potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio“.

L'effetto antipertensivo di enalapril/lercanidipina potrebbe essere potenziato da altri farmaci che abbassano la pressione arteriosa, come diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti ed altre sostanze.

Inoltre, sono state osservate le seguenti interazioni con uno o altri componenti del prodotto combinato.

L'uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Anche se il livello di potassio sierico resta solitamente entro i limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con enalapril può insorgere iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono provocare aumenti significativi del potassio sierico. Si deve prestare attenzione anche quando l'enalapril è cosomministrato con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) poiché trimetoprim è noto agire come un diuretico risparmiatore di potassio come l'amiloride. Non è raccomandata, pertanto, l'associazione di enalapril con i farmaci sopra citati. Se l'uso concomitante è ritenuto appropriato, essi devono essere usati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico.

È possibile la comparsa di iperkaliemia durante l'uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

È possibile la comparsa di iperkaliemia durante l'uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Il precedente trattamento con alte dosi di diuretici può provocare una deplezione della volemia ed a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall'interruzione dei diuretici, dall'aumento della volemia o dall'assunzione di sale o iniziando una terapia con enalapril a basso dosaggio.

La somministrazione concomitante di questi agenti può aumentare l'effetto ipotensivo dell'enalapril. La somministrazione concomitante di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.

Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli del litio ed aumentare il rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori. L'uso di enalapril con litio non è raccomandato, tuttavia se ritenuto necessario, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare un'ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (COX-2) I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2) possono ridurre gli effetti dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. Di conseguenza, i FANS e gli inibitori selettivi della COX-2 possono attenuare l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II o degli ACE inibitori.

La co-somministrazione di FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e di antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di ACE-inibitori esercita un effetto additivo sull'aumento di potassio sierico, e può provocare un deterioramento della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. In rari casi si può verificare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (come gli anziani o i pazienti con ipovolemia, inclusi i pazienti trattati con diuretici). Pertanto, l'assunzione concomitante va gestita con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzionalità renale deve essere monitorata dopo l'inizio della terapia concomitante ed in seguito periodicamente.

Sono state riportate raramente reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore, compreso enalapril.

I simpaticomimetici possono ridurre l'efficacia antipertensiva degli ACE-inibitori.

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli ACE-Inibitori.

L'enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti.

È noto che la lercanidipina viene metabolizzata dall'enzima CYP3A4 e pertanto la somministrazione contemporanea di inibitori del CYP3A4 può interagire con il metabolismo e l'eliminazione della lercanidipina. Uno studio di interazione con il ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha mostrato un considerevole aumento dei livelli plasmatici della lercanidipina (un aumento di 15 volte dell'area sotto la curva tempo/concentrazione del farmaco, AUC, e di 8 volte della C_max per l'eutomero S-lercanidipina). Deve essere evitata la co-somministrazione della lercanidipina con inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina) (vedere paragrafo 4.3).

In seguito alla co-somministrazione della lercanidipina e della ciclosporina, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi. Uno studio in giovani volontari sani ha dimostrato che quando la ciclosporina viene somministrata 3 ore dopo l'assunzione della lercanidipina, i livelli plasmatici della lercanidipina non cambiano, mentre l'AUC della ciclosporina aumenta del 27%. La co-somministrazione della lercanidipina con la ciclosporina ha causato, tuttavia, un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici della lercanidipina e un aumento del 21% dell'AUC della ciclosporina.

La ciclosporina e la lercanidipina non devono essere somministrati insieme (vedere paragrafo 4.3).

Come per le altre diidropiridine, il metabolismo della lercanidipina può essere inibito dall'ingestione di pompelmo o succo di pompelmo, con un conseguente aumento della sua disponibilità sistemica ed un aumento del suo effetto ipotensivo. La lercanidipina non deve essere assunta insieme a pompelmo o a succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione della lercanidipina con induttori del CYP3A4 come i medicinali anticonvulsivanti (es. fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina) e la rifampicina deve essere effettuata con cautela poiché l'effetto antipertensivo della lercanidipina può essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito (vedere paragrafo 4.4).

L'assunzione di alcol deve essere evitato in quanto potrebbe potenziare l'effetto vasodilatatore dei medicinali antipertensivi (vedere paragrafo 4.4).

Si deve prestare cautela quando la lercanidipina viene somministrata insieme ad altri substrati del CYP3A4, come la terfenadina, l'astemizolo, gli antiaritmici di classe III come amiodarone, chinidina, sotalolo.

Nei volontari anziani, la co-somministrazione orale di midazolam 20 mg ha potenziato l'assorbimento della lercanidipina (circa 40%) e ne ha diminuito la velocità di assorbimento (t_max ritardato da 1,75 a 3 ore). Non sono state riportate variazioni nelle concentrazioni del midazolam.

In caso di co-somministrazione di lercanidipina e metoprololo – un ß-bloccante eliminato principalmente dal fegato – la biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre quella della lercanidipina si è ridotta del 50%. Questo effetto può essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai ßbloccanti, pertanto può verificarsi anche con altri medicinali di questa classe. Di conseguenza, la lercanidipina può essere co-somministrata in modo sicuro con i bloccanti dei recettori ß-adrenergici, ma può essere necessario provvedere ad un aggiustamento della dose.

In pazienti in trattamento cronico con ß-metildigossina, la co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. È stato, tuttavia, osservato un incremento medio del

33% della C_max della digossina, mentre l'AUC e la clearance renale non sono state significativamente modificate. È opportuno monitorare attentamente pazienti in trattamento concomitante con la digossina per individuare eventuali segni di tossicità da digossina.

Uno studio sull'interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto in volontari sani dell'età di 65 ± 7 anni (media ± d.s.), non ha mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante delle proprietà farmacocinetiche della lercanidipina.

I livelli plasmatici della lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento concomitante con 800 mg di cimetidina al giorno, tuttavia è necessario prestare attenzione in caso di dosi superiori, in quanto possono verificarsi aumenti della biodisponibilità e dell'effetto ipotensivo della lercanidipina.

Durante la ripetuta co-somministrazione di una dose di 20 mg di lercanidipina e di 40 mg di simvastatina, l'AUC della lercanidipina non ha riportato variazioni significative, mentre l'AUC di simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo principale metabolita attivo, il ß-idrossiacido, del 28%. È improbabile che tali variazioni comportino una rilevanza clinica. Non è prevista alcuna interazione in caso di somministrazione della lercanidipina al mattino e della simvastatina alla sera, come indicato per questo medicinale.

La co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina assunta da volontari sani a digiuno non altera la farmacocinetica del warfarin.

La lercanidipina è stata somministrata in modo sicuro con diuretici e ACE-inibitori.

Come nel caso di tutti i medicinali antipertensivi, si può osservare un aumento degli effetti ipotensivi quando la lercanidipina viene somministrata con altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa, come alfabloccanti per il trattamento dei sintomi urinari, antidepressivi triciclici, neurolettici. Con l'uso concomitante di corticosteroidi si può invece osservare una riduzione dell'effetto ipotensivo.

Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti.

La somministrazione degli ACE-inibitori (enalapril) non è raccomandata durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione degli ACE-inibitori (enalapril) è controindicata nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'evidenza epidemiologica relativa al rischio teratogeno in seguito all'esposizione a ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno dato risultati conclusivi; non è tuttavia possibile escludere un piccolo aumento del rischio. A meno che il proseguimento della terapia con l'ACE-inibitore non sia considerato essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l'uso in gravidanza siano stabiliti. Quando viene confermata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che una prolungata esposizione agli ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella chiusura della fontanella - ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Si sono verificati casi di oligoidramnios materna, che presumibilmente indica una ridotta funzionalità renale fetale, che può indurre contratture degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo di ipoplasia polmonare. In caso di esposizione all'ACE-Inibitore a partire dal 2° trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-Inibitori devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Non sono disponibili dati relativi all'uso della lercanidipina in donne in gravidanza. Studi condotti su animali non hanno mostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3), che invece sono stati osservati con l'uso di altri composti diidropiridinici.

Di conseguenza si sconsiglia di usare lercanidipina durante la gravidanza e in donne potenzialmente fertili che non fanno uso di metodi contraccettivi (vedere paragrafo 4.4).

Non esistono o ci sono pochi dati sull'uso dell'associazione enalapril maleato/lercanidipina cloridrato in donne in gravidanza. Studi sugli animali sono insufficienti riguardo la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Enalapril/lercanidipina non deve essere usato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano alcuna contraccezione.

Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrino essere clinicamente irrilevanti, l'uso di enalapril durante l'allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e in mancanza di sufficiente esperienza clinica. Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, enalapril può essere assunto durante l'allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere monitorato per la possibile comparsa di effetti avversi.

Non è noto se la lercanidipina/i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Il rischio per i neonati/lattanti allattati non può essere escluso. La lercanidipina non deve essere usata durate l'allattamento.

Di conseguenza, l'associazione enalapril/lercanidipina non deve essere usata durante l'allattamento.

Non sono disponibili dati clinici con lercanidipina. In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state riportate variazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero pregiudicare la fecondazione. A fronte di ripetute fecondazioni in- vitro non riuscite, e in mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio-antagonisti.

Enalapril + Lercanidipina EG STADA altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, è consigliabile cautela in quanto possono verificarsi sintomi quali capogiri, astenia, stanchezza e in casi rari sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

La sicurezza di enalapril/lercanidipina è stata valutata in cinque studi clinici controllati in doppio-cieco e in due studi a lungo termine in aperto. In totale, 1.141 pazienti hanno ricevuto enalapril/lercanidipina ad una dose di 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg. Gli effetti indesiderati dell'associazione sono simili a quelli già osservati in seguito alla singola somministrazione di uno o dell'altro componente. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con enalapril/lercanidipina sono state tosse (4,03%), capogiri (1,67%) e cefalea (1,67%).

Nella tabella sottostante le reazioni avverse riportate negli studi clinici con somministrazione di enalapril/lercanidipina 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg e per le quali sia stata stabilita una ragionevole relazione causale, vengono elencate in base alla classificazione MedDRA ed alla frequenza: molto comune (> 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Non comune: Trombocitopenia.

Raro: Riduzione dell'emoglobina.

Raro: Ipersensibilità.

Non comune: Iperpotassiemia.

Non comune: Ansia.

Comune: Capogiri, cefalea.

Non comune: Vertigini posturali.

Non comune: Vertigini.

Raro: Tinnito.

Non comune: Tachicardia, palpitazioni.

Non comune: Vampate di calore, ipotensione.

Raro: Collasso circolatorio.

Comune: Tosse.

Raro: Gola secca, dolore orofaringeo.

Non comune: Dolore addominale, stipsi, nausea.

Raro: Dispepsia, edema delle labbra, disturbo della lingua, diarrea, bocca asciutta, gengivite.

Non comune: Aumento di alanina aminotransferasi, aumento di aspartato transaminasi.

Non comune: Eritema.

Raro: Angioedema, edema facciale, dermatite, eruzioni cutanee, orticaria.

Non comune: Artralgia.

Non comune: Pollachiuria.

Raro: Nicturia, poliuria.

Raro: Disfunzione erettile.

Non comune: Astenia, stanchezza, vampate di calore, edema periferico.

La tabella sottostante, come riportato in uno studio clinico fattoriale, randomizzato, in doppio cieco, mostra l'incidenza delle reazioni avverse elencate selezionate osservate frequentemente nelle monoterapie con Enalapril + Lercanidipina.

Le reazioni avverse segnalate con uno dei singoli componenti (enalapril o lercanidipina) possono essere anche un potenziale effetto indesiderato di enalapril/lercanidipina, anche se non osservati negli studi clinici o durante il periodo post-marketing.

Gli effetti indesiderati al medicinale riportati per l'enalapril sono:

Non comune: Anemia (sia aplastica che emolitica)

Raro: Neutropenia, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Non nota: Sindrome da secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Non comune: Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Comune: Depressione.

Non comune: Confusione, nervosismo, insonnia.

Raro: Alterazioni dell'attività onirica, disturbi del sonno.

Molto comune: Capogiri.

Comune: Cefalea, sincope, alterazione del senso del gusto.

Non comune: Sonnolenza, parestesia, vertigini.

Molto comune: Visione offuscata.

Non comune: Tinnito.

Comune: Dolore al torace, aritmie, angina pectoris, tachicardia.

Non comune: Palpitazioni, infarto miocardico o evento cerebrovascolare*, probabilmente secondari ad un'eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).

* I tassi di incidenza negli studi clinici erano paragonabili tra i gruppi trattati con placebo rispetto a quelli con controllo attivo.

Comune: Ipotensione (inclusa l'ipotensione ortostatica).

Non comune: Vampate, ipotensione ortostatica.

Raro: Fenomeno di Raynaud.

Molto comune: Tosse.

Comune: Dispnea.

Non comune: Rinorrea, laringodinia e raucedine, broncospasmo/asma.

Raro: Infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila.

Raro: Insufficienza epatica, epatite – epatocellulare o colestatica, epatite inclusa necrosi, colestasi (compreso ittero).

Comune: Sono stati segnalati eruzioni cutanee, ipersensibilità/edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4).

Non comune: Diaforesi, prurito, orticaria, alopecia.

Raro: Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

È stato segnalato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per ANA, elevata VES, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Non comune: Crampi muscolari.

Non comune: Disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria.

Raro: Oliguria.

Non comune: Impotenza.

Raro: Ginecomastia.

Molto comune: Astenia.

Comune: Affaticamento.

Non comune: Malessere, febbre.

Comune: Iperpotassiemia, aumenti della creatinina sierica.

Non comune: Aumenti dell'uremia, iponatremia.

Raro: Aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia.

Le reazioni avverse al medicinale più comunemente osservate in studi clinici e nell'esperienza postmarketing sono edema periferico, cefalea, vampate di calore, tachicardia e palpitazioni.

Raro: Ipersensibilità.

Comune: Cefalea.

Non comune: Capogiri.

Raro: Sonnolenza, sincope.

Comune: Tachicardia, palpitazioni.

Raro: Angina pectoris.

Comune: Vampate di calore.

Non comune: Ipotensione.

Non comune: Nausea, dispepsia, dolori addominali al tratto superiore.

Raro: Vomito, diarrea.

Non nota: Ipertrofia gengivale¹, effluente torbido peritoneale¹.

Non nota: Aumento delle transaminasi sieriche¹.

Non comune: Eruzione cutanea, prurito.

Raro: Orticaria.

Non nota: Angioedema¹.

Non comune: Mialgia.

Non comune: Poliuria.

Raro: Pollachiuria.

Comune: Edema periferico.

Non comune: Astenia, affaticamento.

Raro: Dolore al torace.

¹ Reazioni averse da segnalazioni spontanee nel post-marketing mondiale.

Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris preesistente, questi attacchi possono verificarsi con maggiore frequenza, durata o gravità. Si possono osservare isolati casi di infarto miocardico.

Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio intenzionale con la somministrazione di enalapril/lercanidipina a dosi da 100 fino a 1.000 mg ciascuna che hanno richiesto il ricovero in ospedale. I sintomi riportati (diminuita pressione sistolica, bradicardia, irrequietezza, sonnolenza e dolore al fianco) potrebbero essere anche stati causati dalla concomitante somministrazione di alte dosi di altri medicinali (ad esempio ß-bloccanti).

I sintomi più importanti di sovradosaggio riportati con enalapril fino ad oggi sono una marcata ipotensione (che inizia circa sei ore dopo l'ingestione delle compresse), associate a un blocco del sistema renina-angiotensina e stupore. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE-inibitori possono includere shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril, sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente in seguito a dosi terapeutiche.

Come con altre diidropiridine, il sovradosaggio di lercanidipina provoca un'eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Tuttavia, a dosi molto elevate, la selettività periferica può essere persa, con conseguente comparsa di bradicardia e di un effetto inotropo negativo. Le più comuni reazioni avverse associate a casi di sovradosaggio sono state ipotensione, vertigini, cefalea e palpitazioni.

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio da enalapril è l'infusione endovenosa di soluzione salina. Se si manifesta ipotensione, i pazienti devono essere posizionati come in caso di shock. Ove disponibile, deve essere anche preso in considerazione il trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Se l'ingestione delle compresse è recente, si devono adottare misure adeguate all'eliminazione dell'enalapril maleato (ad esempio vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti o solfato di sodio). L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione tramite emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L'applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

L'ipotensione clinicamente significativa dovuta a lercanidipina richiede un supporto cardiovascolare attivo, incluso il frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità, attenzione al volume fluido circolante e all'eliminazione dell'urina. Visto l'effetto farmacologico prolungato della lercanidipina, è essenziale monitorare per almeno 24 ore la funzione cardiovascolare del paziente. Poiché il prodotto ha un elevato legame proteico, la dialisi probabilmente non è efficace. I pazienti nei quali ci si aspetta un'intossicazione da moderata a grave devono essere tenuti in osservazione in ospedale.

2 anni.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Cellulosa microcristallina

Sodio bicarbonato

Amido, pregelatinizzato (amido di mais)

Carbossimetilamido sodico (Tipo A)

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Ipromellosa

Macrogol 6000

Talco

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)