Ranolazina Pensa

Ranolazina PENSA è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva per il trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente controllati con le terapie antianginose di prima linea (come beta-bloccanti e/o calcio antagonisti) o che non le tollerano.

Ranolazina PENSA è disponibile in compresse a rilascio prolungato da 375 mg, 500 mg e 750 mg.

Adulti: la dose iniziale raccomandata di RANOLAZINA PENSA è 375 mg due volte al giorno. Dopo 2-4 settimane, la dose deve essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Se un paziente manifesta eventi avversi correlati al trattamento (ad es. capogiro, nausea o vomito), potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di RANOLAZINA PENSA a 500 mg o 375 mg due volte al giorno. Se i sintomi non si risolvono dopo la riduzione della dose, il trattamento deve essere interrotto.

Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 e degli inibitori della glicoproteina P (P-gp): si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti trattati con inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio diltiazem, fluconazolo, eritromicina) o inibitori della P-gp (ad esempio verapamil, ciclosporina) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

La somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Compromissione renale: si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 mL/min) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). RANOLAZINA PENSA è controindicato nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Compromissione epatica: si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). RANOLAZINA PENSA è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Anziani: è necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Negli anziani l'esposizione alla ranolazina potrebbe aumentare a causa della riduzione della funzionalità renale correlata all'età (vedere paragrafo 5.2). L'incidenza degli eventi avversi è risultata più elevata negli anziani (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti sottopeso: l'incidenza di eventi avversi è risultata più elevata nei pazienti sottopeso (≤ 60 kg). È necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti sottopeso (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC): è necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti con ICC da moderata a severa (Classe NYHA III-IV) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia della ranolazina nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Le compresse di RANOLAZINA PENSA devono essere deglutite intere, senza frantumarle, spezzarle o masticarle. Possono essere assunte con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia ( es. chinidina) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo) diversi dall'amiodarone.

Procedere con cautela nel prescrivere o aumentare la dose di Ranolazina a pazienti nei quali si prevede un'esposizione più elevata:

Nei pazienti con una combinazione di questi fattori, sono previsti ulteriori incrementi dell'esposizione. È probabile che si verifichino effetti indesiderati dose-dipendenti. Se si utilizza ranolazina in pazienti con una combinazione di più dei suddetti fattori, è necessario effettuare un monitoraggio frequente degli eventi avversi, ridurre la dose e, se necessario, interrompere il trattamento.

Il rischio di una maggiore esposizione che comporti l'insorgenza di eventi avversi in questi diversi sottogruppi è maggiore nei pazienti con scarsa attività del CYP2D6 (metabolizzatori lenti, ML) rispetto ai soggetti con buona capacità di metabolizzazione del CYP2D6 (metabolizzatori rapidi, MR) (vedere paragrafo 5.2). Le precauzioni sopra indicate si basano sul rischio riferito ad un paziente CYP2D6 ML e sono necessarie quando non si conosce lo stato relativo al CYP2D6. Vi è una minore necessità di precauzioni nei pazienti con stato CYP2D6 MR. Se lo stato del paziente relativo al CYP2D6 è stato determinato (ad esempio mediante genotipizzazione) o se è già noto per essere MR, ranolazina può essere utilizzata con cautela in questi pazienti nel caso in cui presentino una combinazione di diversi dei fattori di rischio sopra indicati.

Prolungamento dell'intervallo QT: ranolazina blocca I_Kr e prolunga l'intervallo QTc in maniera dose-dipendente. Un'analisi di popolazione su dati combinati provenienti da pazienti e da volontari sani ha dimostrato che la pendenza della curva concentrazione plasmatica e QTc era di 2,4 msec per 1 000 ng/ml, che equivale approssimativamente a un aumento da 2 a 7 msec per l'intervallo della concentrazione plasmatica a 500-1 000 mg di ranolazina due volte al giorno. Pertanto, è necessario procedere con cautela nel trattamento con un'anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita, dei pazienti con prolungamento acquisito dell'intervallo QT e dei

pazienti trattati con farmaci che influiscono sull'intervallo QTc (vedere anche paragrafo 4.5).

Interazioni farmacologiche : è prevedibile una scarsa efficacia in caso di somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4. Ranolazina non deve essere utilizzata nei pazienti trattati con induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione renale: la funzionalità renale si riduce con l'età ed è quindi importante controllarla a intervalli regolari durante il trattamento con ranolazina (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.2).

Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa a rilascio prolungato, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Inibitori del CYP3A4 o P-gp: la ranolazina è un substrato del citocromo CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche di ranolazina. All'aumentare delle concentrazioni

plasmatiche potrebbe aumentare anche il rischio di eventi avversi correlati alla dose (es. nausea, capogiro). Il trattamento concomitante con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno ha aumentato l'AUC della ranolazina da 3,0 a 3,9 volte durante il trattamento con ranolazina. La combinazione di ranolazina con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Anche il succo di pompelmo è un forte inibitore del CYP3A4.

Diltiazem, un inibitore moderatamente forte del CYP3A4, a dosi comprese tra 180 e 360 mg una volta al giorno, provoca incrementi dose-dipendenti delle concentrazioni medie della ranolazina allo stato stazionario da 1,5 a 2,4 volte. Si raccomanda un accurato aggiustamento posologico di ranolazina nei pazienti trattati con diltiazem e altri inibitori del CYP3A4 moderatamente potenti (ad esempio eritromicina, fluconazolo). Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose della ranolazina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ranolazina è un substrato della P-gp. Gli inibitori della P-gp (ad es. ciclosporina, verapamil) fanno aumentare i livelli plasmatici di ranolazina. Verapamil (120 mg tre volte al giorno) fa aumentare le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario di 2,2 volte. Si raccomanda un accurato aggiustamento posologico di ranolazina nei pazienti trattati con inibitori della P-gp. Può essere necessaria una riduzione della dose della ranolazina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Induttori del CYP3A4: la rifampicina (600 mg una volta al giorno) riduce le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario di circa il 95%. Si deve evitare di iniziare il trattamento con ranolazina durante la somministrazione di induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP2D6: la ranolazina è parzialmente metabolizzata dal CYP2D6; pertanto, gli inibitori di questo enzima possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ranolazina. La paroxetina, un inibitore forte del CYP2D6, alla dose di 20 mg una volta al giorno, ha aumentato in media di 1,2 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della ranolazina alla dose di 1 000 mg due volte al giorno. Non sono necessari aggiustamenti della dose. Alla dose di 500 mg due volte al giorno, la somministrazione concomitante di un inibitore forte del CYP2D6 potrebbe dare luogo a un aumento dell'AUC della ranolazina del 62% circa.

La ranolazina è un inibitore da moderato a forte della P-gp e un inibitore debole del CYP3A4 e potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp o del CYP3A4. La distribuzione tissutale dei farmaci trasportati dalla P-gp potrebbe subire un incremento.

Può essere necessario un aggiustamento della dose dei substrati sensibili del CYP3A4 (ad esempio simvastatina, lovastatina) e dei substrati sensibili del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus) poiché la ranolazina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci.

Sulla base dei dati disponibili la ranolazina risulta essere un inibitore debole del CYP2D6. Ranolazina 750 mg due volte al giorno aumenta le concentrazioni plasmatiche di metoprololo di 1,8 volte. Pertanto l'esposizione al metoprololo o ad altri substrati del CYP2D6 (ad esempio propafenone e flecainide o, in misura minore, antidepressivi triciclici e antipsicotici) potrebbe subire un aumento durante la somministrazione concomitante con ranolazina e potrebbero essere richieste dosi più basse di questi medicinali.

La capacità di inibizione del CYP2B6 non è stata valutata. Si consiglia di procedere con cautela durante la somministrazione concomitante con substrati del CYP2B6 (ad esempio bupropione, efavirenz, ciclofosfamide).

Digossina: è stato riportato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina in media di 1,5 volte quando ranolazina e digossina vengono co-somministrate. Pertanto, i livelli di digossina devono essere monitorati dopo l'inizio e alla cessazione della terapia con ranolazina.

Simvastatina: il metabolismo e la clearance della simvastatina dipendono fortemente dal CYP3A4. Ranolazina 1 000 mg due volte al giorno ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di simvastatina come lattone e come acido di circa 2 volte. La rabdomiolisi è stata associata ad alte dosi di simvastatina e casi di rabdomiolisi sono stati osservati in pazienti trattati con ranolazina e simvastatina, nell'esperienza post-marketing. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg una volta al giorno in pazienti che assumono ranolazina a qualsiasi dose.

Atorvastatina: ranolazina 1 000 mg due volte al giorno ha aumentato la C_max e l'AUC dell'atorvastatina 80 mg una volta al giorno rispettivamente di 1,4 e 1,3 volte e ha modificato la C_max e l'AUC dei metaboliti dell'atorvastatina meno del 35%. In caso di somministrazione concomitante di ranolazina si raccomanda di limitare la dose di atorvastatina e di eseguire un appropriato monitoraggio clinico.

In caso di somministrazione concomitante di ranolazina si raccomanda di limitare la dose di altre statine, metabolizzate dal CYP3A4 (ad esempio lovastatina).

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di tacrolimus, un substrato del CYP3A4, in pazienti dopo la somministrazione di ranolazina. Si raccomanda di monitorare i livelli ematici di tacrolimus durante la co-somministrazione di ranolazina e tacrolimus e di aggiustare di conseguenza il dosaggio di tacrolimus. Ciò è raccomandato anche per altri substrati del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto (ad esempio, ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Farmaci trasportati dall'Organic Cation Transporter-2 (OCT2): l'esposizione plasmatica della metformina (1 000 mg due volte al giorno) è aumentata di 1,4 e 1,8 volte in soggetti con diabete mellito di tipo 2 quando co-somministrata con ranolazina rispettivamente 500 mg e 1 000 mg due volte al giorno. L'esposizione di altri substrati OCT2, inclusi ma non limitati a pindololo e vareniclina, potrebbe essere influenzata in misura simile.

Esiste un rischio teorico che il trattamento concomitante della ranolazina con altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc possa dar luogo ad un'interazione farmacodinamica e aumentare il possibile rischio di aritmie ventricolari. Esempi di tali farmaci includono alcuni antistaminici (ad esempio terfenadina, astemizolo, mizolastina), alcuni antiaritmici (ad esempio chinidina, disopiramide, procainamide), eritromicina e antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, doxepina, amitriptilina).

Gravidanza: i dati sull'uso della Ranolazina nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrionale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Ranolazina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento: non è noto se la ranolazina sia escreta nel latte materno umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato l'escrezione di ranolazina nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il lattante non può essere escluso. La ranolazina non deve essere usata durante l'allattamento.

Fertilità: Negli animali, gli studi sulla riproduzione non hanno indicato effetti avversi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). L'effetto della ranolazina sulla fertilità umana non è conosciuto.

Non sono stati condotti studi sugli effetti della Ranolazina sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Ranolazina può causare capogiro, visione offuscata, diplopia, stato confusionale, coordinazione anomala e allucinazioni (vedere paragrafo 4.8), che possono influenzare la capacità di guidare e di usare macchinari.

Gli effetti indesiderati nei pazienti trattati con Ranolazina sono solitamente di severità da lieve a

moderata e spesso si sviluppano nelle prime due settimane di trattamento. Questi sono stati segnalati durante il programma di sviluppo clinico di Fase III, che ha coinvolto un totale di 1 030 pazienti con angina cronica trattati con ranolazina.

Gli eventi avversi, considerati almeno possibilmente correlati al trattamento, sono elencati di seguito classificati per sistema, organo e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1 /1 000), molto raro (< 1/10 000) e non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Non comune: anoressia, diminuzione dell'appetito, disidratazione.

Raro: iponatriemia.

Non comune: ansia, insonnia, stato confusionale, allucinazioni.

Raro: disorientamento.

Comune: capogiro, cefalea.

Non comune: letargia, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, capogiro posturale, parestesia.

Raro: amnesia, abbassamento del livello di coscienza, perdita di coscienza, coordinazione anormale, alterazione dell'andatura , parosmia.

Non nota : mioclono.

Non comune: visione offuscata, disturbi visivi, diplopia.

Non comune : vertigini, tinnito.

Raro: udito compromesso.

Non comune: vampate di calore, ipotensione.

Raro: sensazione di freddo alle estremità , ipotensione ortostatica.

Non comune: dispnea, tosse, epistassi.

Raro: tensione alla gola.

Comune: stipsi , vomito, nausea.

Non comune: dolore addominale, bocca secca, dispepsia, flatulenza, fastidio allo stomaco.

Raro: pancreatite, duodenite erosiva, ipoestesia orale.

Non comune: prurito, iperidrosi.

Raro: angioedema, dermatite allergica, orticaria, sudore freddo, eruzione cutanea.

Non comune: dolore ad un arto, crampi muscolari, gonfiore articolare, debolezza muscolare.

Non comune: disuria, ematuria, cromaturia.

Raro: insufficienza renale acuta, ritenzione urinaria.

Raro: disfunzione erettile.

Comune: astenia.

Non comune: stanchezza, edema periferico.

Non comune: aumento della creatinina ematica, aumento dell'urea ematica, prolungamento dell'intervallo QT corretto, aumento della conta piastrinica o dei globuli bianchi, diminuzione del peso.

Raro: livelli elevati di enzimi epatici.

Il profilo degli eventi avversi è risultato generalmente simile nello studio MERLIN-TIMI 36. In questo studio a lungo termine è stata segnalata anche insufficienza renale acuta con un'incidenza inferiore all'1% sia nei pazienti trattati con placebo che in quelli trattati con ranolazina. Le valutazioni nei pazienti che potrebbero essere considerati a maggior rischio di eventi avversi quando trattati con altri medicinali antianginosi, ad esempio pazienti con diabete, insufficienza cardiaca di classe I e II o malattia ostruttiva delle vie aeree, hanno confermato che queste condizioni non erano associate ad incrementi clinicamente significativi dell'incidenza degli eventi avversi.

Un'aumentata incidenza di eventi avversi è stata osservata nei pazienti trattati con ranolazina nello studio RIVER-PCI (vedere paragrafo 5.1), in cui ai pazienti con rivascolarizzazione incompleta dopo PCI (percutaneous coronary intervention) è stata somministrata ranolazina fino a 1 000 mg due volte al giorno o placebo per circa 70 settimane. In questo studio, vi è stato un tasso di segnalazioni più elevato per insufficienza cardiaca congestizia nel gruppo trattato con ranolazina (2,2% vs 1,0% nel gruppo placebo). Inoltre, l'attacco ischemico transitorio si è verificato più frequentemente nei pazienti trattati con ranolazina 1 000 mg due volte al giorno rispetto al placebo (rispettivamente 1,0% vs 0,2%); tuttavia, l'incidenza di ictus è risultata simile tra i gruppi di trattamento (ranolazina 1,7% vs placebo 1,5%).

Anziani, compromissione renale e pazienti sottopeso: in generale, gli eventi avversi si sono verificati più frequentemente tra i pazienti anziani e tra i pazienti con compromissione renale; tuttavia, la tipologia degli eventi in questi sottogruppi è risultata simile a quanto osservato nella popolazione generale. Tra gli eventi più comunemente riportati, quello che seguono si sono verificati più spesso con la ranolazina (frequenze corrette per il placebo) negli anziani (≥ 75 anni di età) rispetto ai pazienti più giovani (< 75 anni di età): stipsi (8% contro 5%), nausea (6% contro 3%), ipotensione (5% contro 1%) e vomito (4% contro 1%).

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30-80 ml/min) rispetto a quelli con funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min), gli eventi più comunemente riportati e le loro frequenze corrette per il placebo includevano: stipsi (8% contro 4%), capogiro (7% contro 5%) e nausea (4% contro 2%).

In generale, il tipo e la frequenza degli eventi avversi riportati nei pazienti sottopeso (≤ 60 kg) sono risultati simili a quelli dei pazienti con peso superiore (> 60 kg); tuttavia, le frequenze corrette per il placebo dei seguenti eventi avversi comuni, sono risultate più elevate nei pazienti sottopeso rispetto ai pazienti con peso superiore: nausea (14% contro 2%), vomito (6% contro 1%) e ipotensione (4% contro 2%).

Risultati di laboratorio : in soggetti sani e in pazienti trattati con ranolazina sono stati osservati piccoli incrementi, clinicamente insignificanti e reversibili, dei livelli di creatinina sierica. Non è stata riscontrata alcuna tossicità renale correlata a questi risultati. Uno studio sulla funzionalità renale condotto su volontari sani ha dimostrato una riduzione della clearance della creatinina senza alcuna variazione della velocità di filtrazione glomerulare compatibile con l'inibizione della secrezione tubulare renale di creatinina.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In uno studio sulla tollerabilità ad alte dosi per os condotto in pazienti con angina, l'incidenza di capogiro, nausea e vomito è aumentata in modo dose-dipendente. Oltre a questi eventi avversi, in uno studio sul sovradosaggio per via endovenosa condotto in volontari sani sono stati osservati diplopia, letargia e sincope. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Circa il 62% della Ranolazina è legata alle proteine plasmatiche e pertanto è improbabile una completa eliminazione mediante emodialisi.

Nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio intenzionale di ranolazina da sola o in associazione con altri farmaci con esito fatale.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina

Copolimero acido metacrilico-etil acrilato (1:1)

Idrossido di sodio

Ipromellosa

Magnesio stearato

Ipromellosa

Idrossipropilocellulosa

Macrogol 8000

Titanio diossido (E171)