Ezoran

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

Si raccomanda un trattamento supplementare di 4 settimane per i pazienti nei quali l'esofagite non è guarita o ha sintomi persistenti.

20 mg una volta al giorno.

20 mg una volta al giorno nei pazienti senza esofagite. Se il controllo dei sintomi non è raggiunto dopo 4 settimane, il paziente deve essere sottoposto ad indagini supplementari. Una volta che i sintomi si sono risolti, il controllo sintomatico successivo può essere ottenuto utilizzando 20 mg una volta al giorno. É possibile utilizzare un regime al bisogno con l'assunzione di 20 mg una volta al giorno, se necessario. Nei pazienti trattati con FANS a rischio di sviluppare ulcere gastriche e duodenali, il controllo sintomatico successivo con un regime al bisogno non è raccomandato.

20 mg di EZORAN compresse con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina, due volte al giorno per 7 giorni.

40 mg una volta al giorno per 4 settimane dopo prevenzione indotta per via endovenosa delle recidive emorragiche delle ulcere peptiche.

Trattamento della Sindrome di Zollinger-Ellison

La dose iniziale raccomandata di esomeprazolo compresse è 40 mg due volte al giorno. La dose deve quindi essere adeguata individualmente e il trattamento deve essere proseguito fino a quando clinicamente indicato. Sulla base dei dati clinici disponibili, la maggioranza dei pazienti può essere controllata con dosi comprese tra 80 e 160 mg di esomeprazolo al giorno. In caso di dosi superiori a 80 mg al giorno, la dose deve essere divisa e somministrata due volte al giorno.

L'adeguamento della dose non è richiesto nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Data l'esperienza limitata nei pazienti con grave insufficienza renale, tali pazienti devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2).

L'adeguamento della dose non è richiesto nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Per i pazienti con compromissione epatica grave, non superare una dose massima di 20 mg di esomeprazolo compresse (vedere paragrafo 5.2).

Negli anziani non è richiesto l'adeguamento della dose.

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

Si raccomanda un trattamento supplementare di 4 settimane per i pazienti nei quali l'esofagite non è guarita o ha sintomi persistenti.

20 mg una volta al giorno.

20 mg una volta al giorno nei pazienti senza esofagite. Se il controllo dei sintomi non è raggiunto dopo 4 settimane, il paziente deve essere sottoposto ad indagini supplementari. Una volta che i sintomi si sono risolti, il controllo sintomatico successivo può essere ottenuto utilizzando 20 mg una volta al giorno.

Quando si sceglie la terapia in associazione appropriata, occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali nazionali, regionali e locali relative alla resistenza batterica, alla durata del trattamento (più comunemente 7 giorni, ma talvolta fino a 14 giorni), e l'uso appropriato degli agenti antibatterici. Il trattamento deve essere supervisionato da uno specialista.

La posologia raccomandata è:

EZORAN non deve essere usato nei bambini di età inferiore ai 12 anni, in quanto non ci sono dati disponibili. Per questo gruppo di pazienti possono essere adatte altre forme farmaceutiche di esomeprazolo; si rivolga al medico o al farmacista.

Le compresse devono essere deglutite intere con un po' d'acqua. Le compresse non devono essere masticate o frantumate. Per i pazienti con difficoltà a deglutire, le compresse possono essere sciolte in mezzo bicchiere di acqua non gassata. Non utilizzare alcun altro liquido, in quanto il rivestimento gastroresistente potrebbe sciogliersi. Mescolare finché le compresse si disgregano e bere l'acqua con i granuli immediatamente o entro 30 minuti. Riempire di nuovo il bicchiere con acqua fino a metà e bere. I granuli della compressa non devono essere masticati o frantumati.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire, le compresse possono essere sciolte in acqua non gassata e somministrati mediante una sonda gastrica. È importante verificare l'adeguatezza della siringa e della sonda scelte prima del loro uso.

Per le istruzioni per la preparazione e la somministrazione vedere il paragrafo 6.6.

Ipersensibilità accertata al principio attivo, a benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

L'esomeprazolo non deve essere usato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (ad es. calo ponderale significativo non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e in caso di ulcera gastrica sospetta o presente, si deve escludere un'eventuale natura maligna dell'ulcera, in quanto il trattamento con EZORAN può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi.

I pazienti trattati a lungo termine (in particolare quelli trattati per più di un anno) devono essere sottoposti a regolari controlli.

I pazienti in trattamento "al bisogno" devono essere invitati a contattare il proprio medico in caso di variazione della natura dei sintomi.

In caso di prescrizione di esomeprazolo per l'eradicazione dell'Helicobacter pylori, si devono prendere in considerazione le eventuali interazioni con il principio attivo per tutti i componenti della triplice terapia. La claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4 e pertanto si devono prendere in considerazione le controindicazioni e le interazioni per claritromicina quando si usa la triplice terapia nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali metabolizzati attraverso il CYP3A4 come cisapride.

Il trattamento con inibitori della pompa protonica può comportare un rischio leggermente aumentato di infezioni gastrointestinali come Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1).

L'esomeprazolo, come tutti i medicinali che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) come conseguenza di ipo- o acloridria. Questa eventualità deve essere considerata nella terapia a lungo termine o nel caso si osservino i relativi sintomi clinici in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12.

È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come esomeprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi, e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L'ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l'assunzione di magnesio e la sospensione dell'inibitore di pompa protonica.

Gli operatori sanitari devono considerare l'eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici).

Gli inibitori della pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10 al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un'adeguata quantità di vitamina D e calcio.

La co-somministrazione di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l'associazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica è giudicata inevitabile, si raccomanda l'attento monitoraggio clinico in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; non superare 20 mg di esomeprazolo.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. Quando si comincia o si termina un trattamento con esomeprazolo si deve prendere in considerazione la possibile interazione con altri medicinali metabolizzati attraverso il CYP2C19. È stata osservata una interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere paragrafo 4.5). L'importanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione, l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere scoraggiato.

Quando si prescrive esomeprazolo per la terapia richiesta, devono essere considerate le implicazioni dovute alle fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche di esomeprazolo per le interazioni con altri farmaci. Vedere paragrafo 4.5.

Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l'operatore sanitario deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con EZORAN. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs)
Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) come eritema multiforme (EM), sindrome di Steven-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET), e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita, sono state riportate molto raramente in associazione al trattamento con esomeprazolo.

I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi EM/SJS/NET/DRESS e devono consultare immediatamente il medico quando osservano segni o sintomi indicativi.

Esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente in caso di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e, al bisogno, devono essere fornite ulteriori cure mediche/un attento monitoraggio.

La ri-somministrazione del farmaco non deve essere effettuata in pazienti con EM/SJS/ NET/RFESS.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Saccarosio
Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per i tumori neuroendocrini. Per evitare questa interferenza, il trattamento con EZORAN deve essere sospeso per almeno cinque giorni prima delle misurazioni di CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica.

È stata segnalata un'interazione di omeprazolo con alcuni inibitori della proteasi. L'importanza clinica ed i meccanismi che si celano dietro queste interazioni segnalate, non sono sempre noti. Il pH gastrico aumentato durante il trattamento con omeprazolo può alterare l'assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi d'interazione passano attraverso l'inibizione del CYP 2C19. Per atazanavir e nelfinavir, sono stati segnalati livelli sierici diminuiti in caso di somministrazione insieme a omeprazolo e la somministrazione concomitante non è raccomandata. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a volontari sani, ha indotto una diminuzione sostanziale dell'esposizione di atazanavir (diminuzione del 75% circa dell'AUC, C_max e C_min). L'aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l'impatto di omeprazolo sull'esposizione di atazanavir. La co-somministrazione di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg a volontari sani, ha indotto una diminuzione del 30% circa dell'esposizione di atazanavir a confronto con l'esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in dose singola giornaliera senza omeprazolo 20 mg una volta al giorno. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha diminuito l'AUC media di nelfinavir, C_max e C_mm, del 36-39% e l'AUC media, C_max e C_min, per il metabolita M8 farmacologicamente attivo è diminuita del 75-92%. In considerazione degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili di omeprazolo ed esomeprazolo, la somministrazione concomitante con esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) e la somministrazione concomitante con esomeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Per saquinavir (con ritonavir in concomitanza), sono stati segnalati livelli sierici aumentati (80-100%) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg una volta al giorno). Il trattamento con omeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto alcun effetto sull'esposizione di darunavir (con ritonavir in concomitanza) e amprenavir (con ritonavir in concomitanza). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto alcun effetto sull'esposizione di amprenavir (con e senza ritonavir in concomitanza). Il trattamento con omeprazolo 40 mg una volta al giorno non ha avuto alcun effetto sull'esposizione di lopinavir (con ritonavir in concomitanza).

Quando somministrato insieme ad inibitori della pompa protonica, in alcuni pazienti sono stati riferiti livelli aumentati di metotrexato. Durante la somministrazione ad alte dosi di metotrexato deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di esomeprazolo.

La somministrazione concomitante di esomeprazolo ha riportato un aumento dei livelli sierici di tacrolimus. É necessario aumentare il monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina) e, se necessario, il dosaggio di tacrolimus deve essere aggiustato.

L'eliminazione dell'acido gastrico durante il trattamento con esomeprazolo e altri PPI può diminuire o aumentare l'assorbimento di medicinali con assorbimento gastrico pH-dipendente. Come con altri medicinali che diminuiscono l'acidità intragastrica, l'assorbimento di medicinali come ketoconazolo, itraconazolo e erlotinib può diminuire e l'assorbimento di digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (fino al 30% in due soggetti su 10). È stata riportata raramente tossicità da digossina. Tuttavia, si deve usare cautela quando esomeprazolo è somministrato a dosi elevate nei pazienti anziani. Il monitoraggio terapeutico della digossina deve essere rafforzato.

L'esomeprazolo inibisce il CYP2C19, il principale enzima che metabolizza l'esomeprazolo. Pertanto, quando l'esomeprazolo si combina con altri medicinali metabolizzati dal CYP2C19 come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi principi attivi possono aumentare e potrebbe essere necessaria una diminuzione della dose. Questo deve essere preso in considerazione soprattutto in caso di prescrizione di esomeprazolo per la terapia al bisogno.

La somministrazione concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha indotto una diminuzione del 45% della clearance di diazepam, substrato del CYP2C19.

Fenitoina

La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha comportato un aumento del 13% dei livelli minimi plasmatici di fenitoina nei pazienti epilettici. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina all'inizio o alla sospensione del trattamento con esomeprazolo.

Omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato voriconazolo (un substrato del CYP2C19) C_max e AUC_τ rispettivamente del 15% e del 41%.

L'omeprazolo così come l'esomeprazolo agisce come inibitore del CYP2C19. L'omeprazolo, somministrato a dosi di 40 mg a soggetti sani in uno studio cross-over, ha aumento la C_max e l'AUC di cilostazolo del 18% e del 26%, rispettivamente, e uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e del 69% rispettivamente.

In volontari sani, la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha indotto un aumento del 32% dell'area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell'emivita di eliminazione (t_1/2), ma nessun aumento significativo dei livelli plasmatici di picco di cisapride. L'intervallo QTc leggermente prolungato osservato dopo la somministrazione di cisapride da sola non è risultato ulteriormente prolungato quando cisapride è stata somministrata in associazione a esomeprazolo (vedere anche paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo a pazienti trattati con warfarin in una sperimentazione clinica ha dimostrato che i tempi di coagulazione rientravano nel range accettato. Tuttavia, dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati pochi casi isolati di INR aumentato di significatività clinica durante il trattamento concomitante. Si raccomanda il monitoraggio all'inizio e al termine del trattamento concomitante con esomeprazolo durante la terapia con warfarin o altri derivati cumarinici.

I risultati da studi condotti in soggetti sani hanno mostrato un'interazione farmacocinetica (PK)/ farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (300 mg dose di carico/75 mg dose di mantenimento giornaliera) ed esomeprazolo (40 mg per via orale al giorno) con conseguente riduzione dell'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel in media del 40% e conseguente diminuzione dell'inibizione massima (ADP-indotta) dell'aggregazione piastrinica in media del 14%.

Quando clopidogrel è stato somministrato insieme ad una combinazione di dose fissa di esomeprazolo 20 mg + ASA 81 mg, rispetto a clopidogrel da solo, in uno studio su soggetti sani, vi è stata una diminuzione dell'esposizione di quasi il 40% del metabolita attivo di clopidogrel. Tuttavia, i livelli massimi dell'inibizione (ADP-indotta) dell'aggregazione piastrinica in questi soggetti erano gli stessi di clopidogrel e di clopidogrel + combinazione di medicinali (esomeprazolo + ASA).

Sono stati riportati da entrambi gli studi di osservazione e clinici, dati incoerenti in merito all'interazione farmacocinetica/farmacodinamica di esomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari importanti. A scopo precauzionale l'uso concomitante con clopidogrel deve essere scoraggiato.

L'esomeprazolo non ha dimostrato di avere alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di amoxicillina e chinidina.

Studi di valutazione della somministrazione concomitante di esomeprazolo e naproxene o rofecoxib non hanno identificato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante durante studi a breve termine.

L'esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e di un inibitore del CYP3A4, claritromicina (500 mg 2 volte al giorno), ha indotto un raddoppiamento dell'esposizione (AUC) di esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e di un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP 3A4 può più che raddoppiare l'esposizione di esomeprazolo. Il voriconazolo, inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, ha aumentato l'AUC_τ di omeprazolo del 280%. Normalmente, in nessuna di queste situazioni è necessario un adeguamento della dose di esomeprazolo. Tuttavia, l'adeguamento della dose deve essere preso in considerazione per i pazienti con grave compromissione epatica e in caso di trattamento a lungo termine.

I medicinali noti induttori del CYP2C19 o del CYP3A4 o di entrambi (come rifampicina e l'Erba di San Giovanni) possono portare ad una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo con un aumento del metabolismo di esomeprazolo.

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte all'uso di Ezoran. Con la miscela racemica, l'omeprazolo, i dati su un numero più elevato di gravidanze esposte da studi epidemiologici non indicano alcun effetto di malformazione o fetotossico.

Studi sugli animali con esomeprazolo non indicano alcun effetto nocivo diretto o indiretto in relazione allo sviluppo embrionale/fetale.

Studi sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti nocivi diretti o indiretti in relazione a gravidanza, parto o sviluppo postnatale.

Occorre cautela nel prescrivere il medicinale alle donne in stato di gravidanza.

Un modesto numero di dati per esomeprazolo su donne in gravidanza (tra 300 – 1000 esiti di gravidanza) indica l'assenza di tossicità o malformazioni feto/neonatale.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se l'esomeprazolo venga escreto nel latte materno umano. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di esomeprazolo in neonati/lattanti. Pertanto, EZORAN non deve essere usato durante l'allattamento al seno.

Gli studi su animali con la miscela racemica di omeprazolo, somministrata per via orale non evidenziano effetti sulla fertilità.

É improbabile che esomeprazolo possa influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati reazioni avverse come capogiri (non comuni) e disturbi della visione (rari) (vedere paragrafo 4.8). Se tali effetti si verificano, i pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Mal di testa, dolori addominali, diarrea e nausea sono tra le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici (e anche da un uso post-marketing). Inoltre, il profilo di sicurezza è simile per le diverse formulazioni, indicazioni di trattamento, gruppi di età e popolazioni di pazienti. Non sono stati identificati reazioni avverse correlate alla dose.

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate o sospettate durante gli studi clinici condotti con esomeprazolo e dopo la commercializzazione. Nessuna di queste è risultata dose-correlata.

Le reazioni sono state classificate in base alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>l/10.000, <l/1.000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Ad oggi, l'esperienza con un sovradosaggio intenzionale è molto limitata. I sintomi descritti in relazione a 280 mg, sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo non hanno comportato eventi. Non è noto alcun antidoto specifico. L'esomeprazolo si lega ampiamente alle proteine del plasma e pertanto non è facilmente dializzabile. Come in qualsiasi caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e occorre utilizzare misure di supporto generali.

Confezioni in OPA/AL/PE/ HDPE/AL: 3 anni

Confezioni in OPA/AL/PVC/AL: 3 anni

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Non refrigerare o congelare.

Conservare il blister nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Idrossipropilcellulosa (E463)

Crospovidone (Tipo A)

Povidone K30

Macrogol-400

Macrogol-4000

Macrogol 6000

Ftalato di ipromellosa (HP-55S)

Ftalato di ipromellosa (HP-50)

Dietilftalato

Idrossipropilcellulosa (E463)

Cellulosa microcristallina (PH 101)

Cellulosa microcristallina (PH 112)

Crospovidone (Tipo B)

Sodio stearil fumarato

Opadry marrone 03B86651

Sfere di zucchero (saccarosio e amido di mais)

Talco (E553b)