Enalapril E Lercanidipina Zentiva

Trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg.

L'associazione fissa Enalapril + Lercanidipina Zentiva 20 mg/10 mg non deve essere utilizzata per il trattamento iniziale dell'ipertensione.

I pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg, hanno la possibilità di assumere una dose maggiore di enalapril in monoterapia o passare all'associazione fissa Enalapril + Lercanidipina Zentiva 20 mg/10 mg.

Si raccomanda la titolazione individuale dei componenti. Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa.

La dose raccomandata è di una compressa al giorno almeno 15 minuti prima dei pasti.

La dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere “Compromissione renale").

Enalapril e Lercanidipina Zentiva è controindicato in pazienti affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela all'inizio del trattamento in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.

Enalapril e Lercanidipina Zentiva è controindicato in caso di grave insufficienza epatica. Si raccomanda particolare cautela all'inizio del trattamento in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Enalapril e Lercanidipina Zentiva nella popolazione pediatrica per l'indicazione dell'ipertensione.

L'uso concomitante di Enalapril + Lercanidipina Zentiva con prodotti contenenti aliskiren è controindicato in pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

L'ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con l'enalapril, è più probabile che l'ipotensione sintomatica si verifichi se il paziente è ipovolemico (ad esempio in caso di terapia con diuretici, limitazione del sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito) (vedere il paragrafo 4.5). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti affetti da insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. È più probabile che ciò accada nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca più grave, a seguito dell'uso di elevate dosi di diuretici dell'ansa, iponatriemia o insufficienza renale.

In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente in caso di aggiustamento della dose di enalapril e/o del diuretico. Considerazioni simili si applicano a pazienti con ischemia cardiaca o patologie cerebrovascolari per i quali un'eccessiva diminuzione della pressione arteriosa potrebbe dar luogo ad infarto miocardico o ad un incidente cerebrovascolare.

Qualora dovesse verificarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate generalmente senza difficoltà non appena la pressione arteriosa sarà aumentata dopo l'espansione della volemia.

In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o ridotta, la somministrazione di enalapril può provocare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l'ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l'interruzione del diuretico e/o dell'enalapril.

Si raccomanda cautela nell'uso della lercanidipina in pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (se non è impiantato un pacemaker).

Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, è necessario prestare cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra.

È stato evidenziato che i pazienti affetti da ischemia cardiaca hanno un elevato rischio cardiovascolare durante il trattamento con alcune diidropiridine a breve durata d'azione. Sebbene la lercanidipina abbia una lunga durata d'azione, in tali pazienti è richiesta cautela.

In rari casi, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris pre-esistente, questi attacchi possono verificarsi con maggiore frequenza, durata o gravità. Potrebbero essere osservati isolati casi di infarto miocardico (vedere il paragrafo 4.8).

È richiesta particolare cautela durante la fase iniziale del trattamento con l'enalapril in pazienti con insufficienza renale lieve-moderata. Il monitoraggio di routine di potassio e creatinina nel siero fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti.

Insufficienza renale è stata riportata in associazione con enalapril, soprattutto in pazienti affetti da grave disfunzione cardiaca o patologia renale latente, compresa la stenosi dell'arteria renale. Se tempestivamente riconosciuta e adeguatamente trattata, l'insufficienza renale quando associata a una terapia con l'enalapril risulta generalmente reversibile.

Alcuni pazienti ipertesi senza apparente patologia renale pre-esistente, hanno sviluppato un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue quando è stato somministrato enalapril contemporaneamente con un diuretico. Può essere richiesta una riduzione della dose dell'enalapril e/o la sospensione del diuretico. Questa situazione dovrebbe far emergere la possibilità di stenosi latente dell'arteria renale (vedere il paragrafo 4.4, Ipertensione renovascolare).

C'è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un solo rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori. La perdita della funzione renale può verificarsi solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte e accurata titolazione e monitorando la funzione renale.

Non esiste esperienza clinica riguardo l'uso della lercanidipina o dell'enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Il trattamento con Enalapril + Lercanidipina Zentiva non è quindi raccomandato.

L'effetto antiipertensivo della lercanidipina può risultare potenziato nei pazienti affetti da insufficienza epatica.

Gli ACE-inibitori sono stati raramente associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce a necrosi epatica fulminante e a volte morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che stanno ricevendo ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcato innalzamento degli enzimi epatici dovrebbero interrompere l'assunzione dell'ACE-inibitore e ricevere assistenza medica adeguata.

Lercanidipina è stata associata allo sviluppo di un fluido peritoneale torbido in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. La torbidità è dovuta ad una maggiore concentrazione di trigliceridi nel fluido peritoneale. Sebbene il meccanismo sia sconosciuto, la torbidità tende a risolversi subito dopo la sospensione di lercanidipina. Questa è un'associazione importante da riconoscere poiché il fluido peritoneale torbido può essere confuso con una peritonite infettiva con conseguente ospedalizzazione non necessaria e terapia antibiotica empirica.

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riscontrate in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza particolari fattori di rischio, raramente si verifica neutropenia. L'enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da collagenopatie vascolari, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo, procainamide o con una combinazione di questi fattori complicanti, particolarmente se vi è una preesistente funzionalità renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che alcune volte non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se l'enalapril viene usato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi ed i pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di infezione.

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso l'enalapril. Questo può accadere in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, l'uso dell'enalapril dovrebbe essere interrotto prontamente e dovrebbe essere istituito un appropriato monitoraggio per assicurare la risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente.

Anche in quei casi dove era coinvolto il gonfiore della sola lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere un'osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente.

Molto raramente sono riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua. È più probabile che provino ostruzione delle vie respiratorie i pazienti con il coinvolgimento della lingua, glottide o laringe, specialmente quelli con storia di chirurgia respiratoria.

Qualora vi sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare l'ostruzione delle vie respiratorie, si dovrebbe somministrare prontamente un'adeguata terapia che può includere somministrazione sottocutanea di adrenalina diluizione 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o adottare tutte le misure necessarie a garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di colore che ricevono ACE-inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto a pazienti non di colore.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono essere maggiormente esposti al rischio di angioedema durante la somministrazione di un ACE-inibitore (vedere il paragrafo 4.3).

L'uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato per via del maggiore rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall'ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L'uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptina può causare un maggiore rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela quando un paziente che assume già un ACE-inibitore inizia un trattamento con questi farmaci.

Raramente pazienti che ricevono ACE inibitori durante la desensibilizzazione con veleno di imenotteri hanno sperimentato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l'ACE-inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione.

Raramente in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno sperimentato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l'ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, che iniziano un trattamento con ACE- inibitori, devono essere avvisati di controllare attentamente se si verifica ipoglicemia specie durante il primo mese di uso concomitante (vedere il paragrafo 4.5).

È stata osservata tosse con l'uso degli ACE-inibitori. Normalmente tale tosse è di tipo non-produttivo, persistente e si risolve dopo l'interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore o durante l'anestesia con agenti che causano ipotensione, l'enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, secondariamente a un rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione ed è considerata essere conseguenza di questo meccanismo, è possibile correggerla espandendo la volemia.

Gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto è generalmente non significativo nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo (anche noto come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare antagonisti dell'aldosterone o antagonisti del recettore dell'angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. Diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con ACE-inibitori e devono essere monitorati potassio sierico e funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).

L'uso combinato di litio ed enalapril non è generalmente raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Vi sono prove che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Induttori del CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi l'efficacia del farmaco può risultare inferiore a quella attesa (vedere il paragrafo 4.5).

Come per gli altri ACE-inibitori, l'enalapril sembra essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di colore rispetto a quelli non di colore, probabilmente perché spesso i livelli di renina nel plasma sono inferiori nella popolazione ipertesa di colore.

L'uso di Enalapril e Lercanidipina Zentiva è controindicato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza, e non è raccomandato durante il primo trimestre.

Il trattamento con gli ACE-inibitori, come l'enalapril, non deve essere iniziato durante la gravidanza. Tranne nel caso in cui la somministrazione di ACE-inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti con farmaci antiipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).

Anche l'uso della lercanidipina non è raccomandato durante la gravidanza o in donne che potrebbero essere in gravidanza (vedere il paragrafo 4.6).

L'uso di Enalapril e Lercanidipina Zentiva non è raccomandato durante l'allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

La sicurezza e l'efficacia di questa associazione non sono state dimostrate nei bambini.

L'assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere il paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

L'effetto antiipertensivo di Enalapril e Lercanidipina Zentiva potrebbe essere potenziato da altri farmaci ipotensivi, quali diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti ed altre sostanze.

Inoltre, sono state osservate le seguenti interazioni con uno o l'altro componente dell'associazione.

L'uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato, in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptina può causare un maggiore rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Sebbene generalmente il potassio sierico resti entro i limiti normali, alcuni pazienti trattati con enalapril possono manifestare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare a un significativo aumento del livello di potassio sierico.

È necessaria cautela anche in caso di somministrazione concomitante di enalapril con altri agenti che aumentano il potassio sierico, quali trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto trimetoprim è notoriamente in grado di agire come diuretico risparmiatore di potassio come l'amiloride. Pertanto l'associazione di enalapril con i suddetti farmaci non è raccomandata. Se l'uso concomitante è indicato, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico.

Con l'uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Con l'uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con l'enalapril (vedere il paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti tramite l'interruzione del diuretico, l'aumento della volemia o l'assunzione di sale oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril.

L'uso concomitante con altri antiipertensivi può aumentare gli effetti ipotensivi dell'enalapril. L'uso concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati o vasodilatatori può comportare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

In caso di somministrazione concomitante con gli ACE-inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente la concentrazione di litio nel siero, con conseguente aumento del rischio di tossicità da litio con ACE-inibitori. L'uso dell'enalapril con il litio non è raccomandato, ma se l'associazione si dimostrasse necessaria, dovrebbe essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere il paragrafo 4.4).

L'uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE- inibitori può dare luogo ad un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere il paragrafo 4.4).

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2) possono ridurre gli effetti dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. Di conseguenza, i FANS e gli inibitori selettivi della COX-2 possono attenuare l'effetto antiipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II o degli ACE inibitori.

L'assunzione concomitante di FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e di antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di ACE inibitori esercita un effetto additivo sull'aumento di potassio sierico, e può dare luogo ad un deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. In rari casi si può verificare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (come gli anziani o i pazienti con ipovolemia, inclusi i pazienti trattati con diuretici). L'assunzione concomitante dei farmaci sopra menzionati va quindi gestita con prudenza nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzionalità renale dopo l'inizio di una terapia concomitante deve essere monitorata periodicamente.

Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate di calore, nausea, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti sottoposti a terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso l'enalapril.

I farmaci simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con rischio di ipoglicemia. Sembra che questi casi si verifichino con maggior probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.

L'enalapril può essere somministrato con sicurezza insieme all'acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), ai trombolitici e ai ß-bloccanti.

Poiché lercanidipina viene metabolizzata dall'enzima CYP3A4, la contemporanea somministrazione di inibitori del CYP3A4 può interagire con il metabolismo e l'eliminazione di lercanidipina.

Uno studio di interazione con il ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha mostrato un considerevole aumento dei livelli plasmatici della lercanidipina (un aumento di 15 volte dell'area sotto la curva tempo/concentrazione del farmaco, AUC, e di 8 volte della C_max per l'eutomero S-lercanidipina).

La prescrizione concomitante di lercanidipina con inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina) deve essere evitata (vedere paragrafo 4.3).

In seguito alla contemporanea somministrazione della lercanidipina e della ciclosporina, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi. Uno studio in giovani volontari sani ha dimostrato che quando viene somministrata la ciclosporina 3 ore dopo l'assunzione della lercanidipina, i livelli plasmatici della lercanidipina non cambiano, mentre l'AUC della ciclosporina aumenta del 27%. Tuttavia, la co-somministrazione della lercanidipina con la ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici della lercanidipina e un aumento del 21% dell'AUC della ciclosporina.

Ciclosporina e lercanidipina non devono essere somministrate insieme (vedere paragrafo 4.3).

Come per altre diidropiridine, il metabolismo di lercanidipina può essere inibito dall'ingestione di pompelmo o succo di pompelmo, con un conseguente aumento della disponibilità sistemica di lercanidipina e un aumento dell'effetto ipotensivo. Lercanidipina non deve essere assunta con pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.3)

La somministrazione concomitante della lercanidipina con induttori del CYP3A4 come i farmaci anticonvulsivanti (es. fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) e la rifampicina deve essere effettuata con cautela poiché l'effetto antiipertensivo potrebbe essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito.

L'assunzione di alcol deve essere evitata in quanto può potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere il paragrafo 4.4).

Cautela deve essere esercitata quando la lercanidipina viene assunta insieme ad altri substrati del CYP3A4, come la terfenadina, l'astemizolo, i farmaci antiaritmici di classe III (come l'amiodarone, la chinidina, il sotalolo).

Nei volontari anziani, la concomitante somministrazione orale di midazolam 20 mg ha potenziato l'assorbimento della lercanidipina (circa 40%) e ne ha diminuito la velocità di assorbimento (tmax ritardato da 1,75 a 3 ore). Non sono state riportate variazioni nelle concentrazioni del midazolam.

In caso di co-somministrazione della lercanidipina e del metoprololo, un ß-bloccante eliminato principalmente dal fegato, la biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre quella della lercanidipina si è ridotta del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai ß-bloccanti, pertanto potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Di conseguenza, la lercanidipina può essere usata in modo sicuro contemporaneamente ai bloccanti dei recettori ß-adrenergici ma potrebbe essere richiesto un aggiustamento della dose.

In pazienti sottoposti a trattamento cronico con ß-metildigossina, la co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Tuttavia è stato osservato un incremento medio del 33% della C_max della digossina, mentre l'AUC e la clearance renale non sono state significativamente modificate. I pazienti in concomitante trattamento con la digossina dovrebbero essere monitorati attentamente per individuare eventuali segni di tossicità da digossina.

Uno studio sull'interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto in volontari sani dell'età di 65 ± 7 anni (media ± d.s.), non ha mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante delle proprietà farmacocinetiche della lercanidipina.

I livelli plasmatici della lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento concomitante con 800 mg di cimetidina al giorno, tuttavia è necessario prestare attenzione in caso di dosi superiori, in quanto possono verificarsi aumenti sia della biodisponibilità della lercanidipina che del suo effetto ipotensivo.

In seguito alla co-somministrazione ripetuta di una dose di 20 mg di lercanidipina con 40 mg di simvastatina, l'AUC di lercanidipina non è stata significativamente modificata, mentre l'AUC della simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo metabolita attivo β-idrossiacido del 28%. È poco probabile che questi cambiamenti siano di rilevanza clinica. Somministrando lercanidipina al mattino e simvastatina la sera, come indicato per questi medicinali, non sono previste interazioni.

La co-somministrazione di 20 mg della lercanidipina assunta da volontari sani a digiuno non altera la farmacocinetica del warfarin.

Lercanidipina è stata somministrata in sicurezza con diuretici e ACE-inibitori.

Come per tutti i medicinali antipertensivi, si può osservare un aumento dell'effetto ipotensivo in caso di somministrazione di lercanidipina con altri farmaci che agiscono sulla pressione arteriosa, quali alfa- bloccanti per il trattamento dei sintomi urinari, antidepressivi triciclici, neurolettici. Al contrario, con l'uso concomitante di corticosteroidi si può osservare una riduzione dell'effetto ipotensivo.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

L'uso degli ACE-inibitori (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4). L'uso degli ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Non sono disponibili prove epidemiologiche definitive sul rischio di teratogenesi a seguito dell'esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. A meno che la somministrazione di ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero passare ad un trattamento con farmaci antiipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, interrompere immediatamente il trattamento con gli ACE-inibitori e, se necessario, iniziare una terapia alternativa.

L'esposizione alla terapia con gli ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere il paragrafo 5.3). Si sono verificati casi di oligoidramnios materna, che presumibilmente indica una ridotta funzionalità renale fetale e che può indurre contratture degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo di ipoplasia polmonare.

Qualora si fosse verificata un'esposizione agli ACE-inibitori dopo il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto gli ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per verificare l'insorgenza di ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Non sono disponibili dati riguardanti l'uso di lercanidipina in donne in gravidanza. Studi condotti su animali non hanno mostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3), che invece sono stati osservati con l'uso di altri composti diidropiridinici.

Lercanidipina non è raccomandata durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzino alcuna contraccezione (vedere paragrafo 4.4).

Non esistono o ci sono pochi dati sull'uso dell'associazione enalapril maleato/lercanidipina cloridrato in donne in gravidanza. Studi sugli animali sono insufficienti riguardo la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

L'uso di Enalapril e Lercanidipina Zentiva è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed in donne in età fertile che non utilizzano alcuna contraccezione.

Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l'uso di enalapril in

allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non vi è abbastanza esperienza clinica.

Nel caso di un neonato più grande, si può considerare l'uso di enalapril nella madre che allatta se ritenuto necessario per lei, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.

Non è noto se lercanidipina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/infanti non può essere escluso. Lercanidipina non deve essere usata durante l'allattamento

Di conseguenza, Enalapril e Lercanidipina Zentiva non dovrebbe essere usato durante l'allattamento.

Non sono disponibili dati clinici con lercanidipina. In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state riportate variazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero pregiudicare la fecondazione. A fronte di ripetute fecondazioni in-vitro non riuscite, e in mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio-antagonisti.

Enalapril + Lercanidipina Zentiva altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, è consigliabile cautela in quanto possono verificarsi sintomi quali capogiro, astenia, stanchezza e in casi rari sonnolenza (vedere il paragrafo 4.8).

La sicurezza di enalapril/ lercanidipina è stata valutata in cinque studi clinici controllati in doppio-cieco e in due studi a lungo termine in aperto. In totale, 1.141 pazienti hanno ricevuto enalapril/ lercanidipina ad una dose di 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg. Gli effetti indesiderati dell'associazione sono simili a quelli osservati a seguito della singola somministrazione di uno o dell'altro componente. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con enalapril/ lercanidipina sono state: tosse (4,03%), capogiro (1,67%) e cefalea (1,67%).

Nella tabella sottostante le reazioni avverse riportate negli studi clinici con somministrazione di enalapril/lercanidipina 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg e per le quali sia stata stabilita una ragionevole relazione causale, vengono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e in accordo alla frequenza: molto comune (>1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse riportate con uno dei due componenti (enalapril o lercanidipina) possono essere anche potenziali effetti indesiderati dell'associazione enalapril/lercanidipina, anche se non sono stati osservati negli studi clinici o durante il periodo post-marketing.

Gli effetti indesiderati riportati per l'enalapril sono:

Non comune: anemia (comprese le forme aplastiche ed emolitiche)

Raro: neutropenia, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, insufficienza midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni

Non nota: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Non comune: ipoglicemia (vedere il paragrafo 4.4)

Comune: depressione

Non comune: confusione, nervosismo, insonnia Raro: anomalie del sogno, disturbi del sonno

Molto comune: capogiro

Comune: cefalea, sincope, alterazione del gusto Non comune: sonnolenza, parestesia, vertigine

Molto comune: visione offuscata

Non comune: tinnito

Comune: dolore toracico, disturbi del ritmo cardiaco, angina pectoris, tachicardia

Non comune: palpitazioni, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare*, possibilmente conseguente all'eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)

* Negli studi clinici, i tassi di incidenza erano paragonabili a quelli osservati nei gruppi trattati con placebo e con controllo attivo.

Comune: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica) Non comune: rossore, ipotensione ortostatica Raro: fenomeno di Raynaud

Molto comune: tosse Comune: dispnea

Non comune: rinorrea, dolore orofaringeo e disfonia, broncospasmo/asma Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila

Molto comune: nausea

Comune: diarrea, dolore addominale

Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazione gastrica, secchezza delle fauci, ulcera peptica

Raro: stomatite/ulcerazioni aftose, glossite Molto raro: angioedema intestinale

Raro: insufficienza epatica, epatite - sia epatocellulare che colestatica, epatite con necrosi, colestasi (compreso ittero)

Comune: eruzioni cutanee, ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati riportati casi di edema angioneurotico al volto, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere il paragrafo 4.4)

Non comune: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia

È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per ANA, elevata VES, eosinofilia e leucocitosi. Possibilità di comparsa di eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Non comune: crampi muscolari

Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria Raro: oliguria

Non comune: impotenza Raro: ginecomastia

Molto comune: astenia Comune: stanchezza

Non comune: malessere, febbre

Comune: iperkaliemia, aumento della creatininemia Non comune: aumento dell'uremia, iponatriemia

Raro: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubinemia.

Le reazioni avverse al medicinale più comunemente osservate negli studi clinici e nell'esperienza post- marketing sono state edema periferico, cefalea, vampate di calore, tachicardia e palpitazioni.

Raro: ipersensibilità

Comune: cefalea

Non comune: capogiro Raro: sonnolenza, sincope

Comune: tachicardia, palpitazioni Raro: angina pectoris

Comune: vampate di calore Non comune: ipotensione

Non comune: nausea, dispepsia, dolore alla parte superiore dell'addome Raro: vomito, diarrea

Non nota: ipertrofia gengivale1, effluente peritoneale torbido1

Non noto: aumento delle transaminasi sieriche1

Non comune: eruzione cutanea, prurito Raro: orticaria

Non nota: angioedema1

Non comune: mialgia

Non comune: poliuria Raro: pollachiuria

Comune: edema periferico

Non comune: astenia, affaticamento Raro: dolore toracico

1reazioni avverse provenienti dalle segnalazioni spontanee nell'esperienza post-marketing in tutto il mondo

Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente, potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Possono essere osservati casi isolati di infarto miocardico.

Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio intenzionale con la somministrazione di enalapril/lercanidipina a dosi da 100 fino a 1.000 mg ciascuna che hanno richiesto il ricovero. I sintomi riferiti (diminuita pressione sistolica, bradicardia, irrequietezza, sonnolenza e dolore al fianco) potrebbero essere anche stati causati dalla concomitante somministrazione di alte dosi di altri farmaci (ad es. ß-bloccanti).

I sintomi più importanti di sovradosaggio riportati con enalapril fino ad oggi sono una marcata ipotensione (che inizia circa sei ore dopo l'ingestione delle compresse), concomitante con un blocco del sistema renina- angiotensina e stupore. I sintomi associati a sovradosaggio da ACE-inibitori possono comprendere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente in seguito a dosi terapeutiche.

Come con altre diidropiridine, il sovradosaggio di lercanidipina potrebbe causare eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Tuttavia, a dosi molto elevate, la selettività periferica potrebbe perdersi, causando bradicardia e un effetto inotropo negativo. Le reazioni avverse al farmaco più comuni associate a casi di sovradosaggio sono state ipotensione, capogiro, cefalea e palpitazioni.

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio da enalapril è l'infusione endovenosa di soluzione salina. In presenza di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l'ingestione delle compresse è recente, si devono adottare misure adeguate all'eliminazione dell'enalapril maleato (es. induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti o solfato di sodio). L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione tramite emodialisi (vedere il paragrafo 4.4). L'applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. I segni vitali, gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere monitorati continuamente.

Con lercanidipina, l'ipotensione clinicamente significativa richiede un supporto cardiovascolare attivo, incluso frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità e attenzione al volume dei fluidi circolanti e all'eliminazione dell'urina. Considerato il prolungato effetto farmacologico di lercanidipina, è fondamentale che lo stato cardiovascolare del paziente sia monitorato per almeno 24 ore. Dal momento che il prodotto presenta un elevato legame alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti efficace. I pazienti per cui si preveda un'intossicazione da moderata a grave devono essere osservati in un contesto di alto grado di assistenza.

2 anni.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

Cellulosa microcristallina

Bicarbonato di sodio

Amido pre-gelatinizzato

Sodio carbossimetilamido (tipo A)

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Ipromellosa

Macrogol 6000

Talco

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)