Orserdu

ORSERDU in monoterapia è indicato per il trattamento di donne in postmenopausa, e di uomini, con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo per i recettori degli estrogeni (ER) e negativo per HER2, con una mutazione attivante di ESR1, che mostrano progressione della malattia in seguito ad almeno una linea di terapia endocrina comprendente un inibitore di CDK 4/6.

Il trattamento con ORSERDU deve essere avviato da un medico con esperienza nell'uso delle terapie antitumorali.

I pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato ER-positivo e HER2-negativo devono essere selezionati per essere trattati con ORSERDU sulla base della presenza di una mutazione attivante di ESR1 in campioni di plasma, utilizzando un dispositivo diagnostico in vitro (IVD) a marchio CE con la corrispondente finalità prevista. In caso di indisponibilità dell'IVD a marchio CE, la presenza di una mutazione attivante di ESR1 nei campioni di plasma deve essere valutata tramite un test alternativo validato.

La dose raccomandata è di 345 mg (una compressa rivestita con film da 345 mg), una volta al giorno.

La dose massima giornaliera raccomandata di ORSERDU è di 345 mg.

Il trattamento deve proseguire finché non venga osservato un beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile.

Se viene saltata una dose, questa può essere assunta immediatamente se non sono trascorse più di 6 ore dall'ora prevista per l'assunzione. Se sono trascorse più di 6 ore, la dose deve essere saltata per quel giorno. Il giorno successivo ORSERDU deve essere assunto all'orario consueto.

Se dopo l'assunzione della dose di ORSERDU il paziente vomita, non deve prendere una dose aggiuntiva quel giorno bensì proseguire secondo lo schema posologico consueto, assumendo la dose il giorno successivo al solito orario.

Nelle Tabelle 1 e 2 sono fornite le modifiche raccomandate della dose di Elacestrant per i pazienti con reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8).

In caso sia richiesta un'ulteriore riduzione della dose al di sotto di 258 mg una volta al giorno, interrompere ORSERDU.

L'impiego concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 deve essere evitato, e deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo privo di potenziale di inibizione del CYP3A4 o con potenziale minimo.

Se è necessario usare un inibitore forte del CYP3A4, la dose di elacestrant deve essere ridotta fino a 86 mg una volta al giorno con attento monitoraggio della tollerabilità. Se è necessario usare un inibitore moderato del CYP3A4, la dose di elacestrant deve essere ridotta fino a 172 mg una volta al giorno con attento monitoraggio della tollerabilità. È possibile considerare una successiva riduzione della dose a 86 mg una volta al giorno con inibitori moderati del CYP3A4 in base alla tollerabilità.

Se l'inibitore del CYP3A4 viene interrotto, la dose di elacestrant deve essere aumentata fino a raggiungere la dose utilizzata prima dell'inizio dell'inibitore del CYP3A4 (dopo 5 emivite dell'inibitore del CYP3A4) (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Per la co-somministrazione di ORSERDU con inibitori lievi del CYP3A4, non sono richiesti adeguamenti della dose (vedere paragrafo 4.5).

L'impiego concomitante di induttori forti o moderati del CYP3A4 deve essere evitato, e deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo privo di potenziale di induzione del CYP3A4 o con potenziale minimo.

Se è necessario usare un induttore forte o moderato del CYP3A4 per un breve periodo di tempo (ossia ≤ 3 giorni) o in modo intermittente (ossia per periodi di trattamento ≤ 3 giorni separati da almeno 2 settimane o 1 settimana + 5 emivite dell'induttore del CYP3A4, a seconda di quale sia il lasso di tempo più lungo), proseguire con elacestrant senza aumentare la dose.

Per la co-somministrazione di ORSERDU con induttori lievi del CYP3A4 non sono richiesti adeguamenti della dose (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Non sono richiesti adeguamenti della dose in base all'età del paziente. Nei pazienti di età ≥ 75 anni sono disponibili dati limitati (vedere paragrafo 5.2).

Non è raccomandato alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) la dose di ORSERDU deve essere ridotta a 258 mg. Elacestrant non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C); per tale motivo, per questi pazienti non è possibile avanzare alcuna raccomandazione posologica (vedere paragrafo 4.4).

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei soggetti con compromissione renale. Elacestrant non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa; per tale motivo, per questi pazienti non è possibile avanzare alcuna raccomandazione posologica (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di ORSERDU nei bambini e negli adolescenti dalla nascita fino ai 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

ORSERDU è per uso orale.

Le compresse devono essere deglutite intere. Prima di essere deglutite, non devono essere masticate, frantumate o divise. I pazienti devono assumere ogni giorno la dose di ORSERDU all'incirca alla stessa ora. ORSERDU deve essere somministrato con un pasto leggero. La somministrazione con il cibo può anche ridurre la nausea e il vomito (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

ORSERDU viene metabolizzato dal fegato e una compromissione della funzionalità epatica può aumentare il rischio di reazioni avverse. Pertanto, ORSERDU deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica e costoro devono essere sottoposti a un attento monitoraggio regolare per l'insorgenza di reazioni avverse. Nei pazienti con compromissione epatica moderata la somministrazione di Elacestrant deve essere eseguita con cautela alla dose di 258 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In assenza di dati clinici, elacestrant non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.2).

Deve essere evitata la somministrazione concomitante di ORSERDU con inibitori forti del CYP3A4 tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo e pompelmo o succo di pompelmo. Deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo senza alcun potenziale di inibizione del CYP3A4 o con potenziale minimo. Qualora non sia possibile evitare il forte inibitore del CYP3A4, occorre procedere a un adeguamento della dose di ORSERDU (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Deve essere evitata la somministrazione concomitante di ORSERDU con inibitori moderati del CYP3A4 tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: aprepitant, ciprofloxacina, conivaptan, crizotinib, ciclosporina, diltiazem, dronedarone, eritromicina, fluconazolo, fluvoxamina, succo di pompelmo, imatinib, isavuconazolo, tofisopam e verapamil. Deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo senza alcun potenziale di inibizione del CYP3A4 o con potenziale minimo. Qualora non sia possibile evitare l'inibitore moderato del CYP3A4, occorre procedere a un adeguamento della dose di ORSERDU (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Deve essere evitata la somministrazione concomitante di ORSERDU con induttori forti del CYP3A4 tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: fenitoina, rifampicina, carbamazepina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo senza alcun potenziale di induzione del CYP3A4 o con potenziale minimo. Qualora non sia possibile evitare il forte induttore del CYP3A4, occorre procedere a un adeguamento della dose di ORSERDU (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Deve essere evitata la somministrazione concomitante di ORSERDU con induttori moderati del CYP3A4 tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: bosentan, cenobamato, dabrafenib, efavirenz, etravirina, lorlatinib, fenobarbital, primidone e sotorasib. Deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo senza alcun potenziale di induzione del CYP3A4 o con potenziale minimo. Qualora non sia possibile evitare l'induttore moderato del CYP3A4, occorre procedere a un adeguamento della dose di ORSERDU (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Nei pazienti con carcinoma mammario avanzato si osservano comunemente eventi tromboembolici, che sono stati segnalati negli studi clinici con ORSERDU (vedere paragrafo 4.8). Questo fattore deve essere preso in considerazione quando si prescrive ORSERDU ai pazienti a rischio.

ORSERDU viene metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 ed è un substrato del polipeptide trasportatore di anioni organici 2B1 (OATP2B1, Organic Anion Transporting Polypeptide 2B1). ORSERDU è un inibitore dei trasportatori di efflusso della P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza al carcinoma mammario (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein).

La co-somministrazione del forte inibitore del CYP3A4 itraconazolo (200 mg una volta al giorno per 7 giorni) con ORSERDU (172 mg una volta al giorno per 7 giorni) ha aumentato l'esposizione plasmatica di elacestrant (AUC_inf) e la concentrazione di picco (C_max) in soggetti sani, rispettivamente di 5,3 e 4,4 volte.

Simulazioni farmacocinetiche basate sulla fisiologia (PBPK, Physiologically Based Pharmacokinetic) effettuate su pazienti oncologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di molteplici dosi giornaliere di elacestrant 345 mg e itraconazolo 200 mg può incrementare la AUC e la C_max di elacestrant allo stato stazionario rispettivamente di 5,5 e 3,9 volte, con conseguente possibile aumento del rischio di reazioni avverse.

Simulazioni PBPK effettuate su pazienti oncologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di molteplici dosi giornaliere di elacestrant 345 mg con inibitori moderati del CYP3A4 può incrementare la AUC e la C_max di elacestrant allo stato stazionario rispettivamente di 2,3 e 1,9 volte con fluconazolo (200 mg una volta al giorno), e rispettivamente di 3,9 e 3,0 volte con eritromicina (500 mg 4 volte al giorno), con conseguente possibile aumento del rischio di reazione avversa.

La co-somministrazione del forte induttore del CYP3A4 rifampicina (600 mg una volta al giorno per 7 giorni) con una singola dose di ORSERDU 345 mg ha ridotto l'esposizione plasmatica di elacestrant (AUC_inf) e la concentrazione di picco (C_max) in soggetti sani rispettivamente dell'86% e del 73%, il che può ridurre l'attività di elacestrant.

Simulazioni PBPK effettuate su pazienti oncologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di molteplici dosi giornaliere di elacestrant 345 mg e di rifampicina 600 mg può ridurre la AUC e la C_max di elacestrant allo stato stazionario rispettivamente dell'84% e del 77%, il che può ridurre l'attività di elacestrant.

Simulazioni PBPK effettuate su pazienti oncologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di molteplici dosi giornaliere di elacestrant 345 mg e del moderato induttore del CYP3A4 efavirenz (600 mg) può ridurre la AUC e la C_max di elacestrant allo stato stazionario rispettivamente del 57% e del 52%, il che può ridurre l'attività di elacestrant.

Elacestrant è un substrato di OATP2B1 in vitro. Poiché non è possibile escludere che la co-somministrazione di inibitori di OATP2B1 possa incrementare l'esposizione di elacestrant, con conseguente possibile aumento del rischio di reazioni avverse, si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di ORSERDU con inibitori di OATP2B1.

La co-somministrazione di ORSERDU (345 mg, dose singola) con digossina (0,5 mg, dose singola) ha aumentato l'esposizione della digossina del 27% per la C_max e del 13% per la AUC. La somministrazione di digossina deve essere monitorata e la dose ridotta secondo esigenza.

L'uso concomitante di ORSERDU con altri substrati di P-gp può far aumentare la loro concentrazione, con possibile aumento delle reazioni avverse associate ai substrati di P-gp. La dose dei substrati di P-gp co-somministrati deve essere ridotta secondo il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto.

La co-somministrazione di ORSERDU (345 mg, dose singola) con rosuvastatina (20 mg, dose singola) ha incrementato l'esposizione di rosuvastatina del 45% per la C_max e del 23% per la AUC. La somministrazione di rosuvastatina deve essere monitorata e la dose ridotta secondo esigenza.

L'uso concomitante di ORSERDU con altri substrati di BCRP può far aumentare la loro concentrazione, con possibile aumento delle reazioni avverse associate ai substrati di BCRP. La dose dei substrati di BCRP co-somministrati deve essere ridotta secondo il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto.

ORSERDU non deve essere usato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Sulla base del meccanismo d'azione di Elacestrant e dei risultati degli studi di tossicità riproduttiva sugli animali, ORSERDU può arrecare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne in età fertile devono essere avvisate di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con ORSERDU e per una settimana dopo l'ultima dose assunta.

I dati relativi all'uso di elacestrant in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). ORSERDU non deve essere usato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Prima di avviare il trattamento con ORSERDU, occorre verificare lo stato di gravidanza delle donne in età fertile. Se si verifica una gravidanza durante il periodo di assunzione di ORSERDU, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto e di quello aborto spontaneo.

Non è noto se elacestrant/metaboliti siano escreti nel latte materno. Per via della possibilità di gravi reazioni avverse nel bambino allattato con latte materno, si raccomanda alle donne che stanno allattando di non allattare con latte materno durante il trattamento con ORSERDU e per una settimana dopo l'ultima dose di ORSERDU.

Sulla base dei risultati ottenuti da studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3) e del suo meccanismo d'azione, ORSERDU può avere un impatto negativo sulla fertilità di donne e uomini con potenziale riproduttivo.

ORSERDU non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, poiché in alcuni pazienti che assumono Elacestrant sono state segnalate stanchezza, astenia e insonnia (vedere paragrafo 4.8), i pazienti che presentano tali reazioni avverse devono prestare attenzione quando guidano veicoli o mettono in funzione macchinari.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 10%) osservate con ORSERDU sono state nausea, trigliceridi aumentati, colesterolo aumentato, vomito, stanchezza, dispepsia, diarrea, calcio ridotto, dolore dorsale, creatinina aumentata, artralgia, sodio diminuito, stipsi, cefalea, vampata di calore, dolore addominale, anemia, potassio diminuito e alanina aminotransferasi aumentata. Le più comuni reazioni avverse di Grado ≥ 3 (≥ 2%) di Elacestrant sono state nausea (2,7%), AST aumentata (2,7%), ALT aumentata (2,3%), anemia (2%), dolore dorsale (2%) e dolore osseo (2%).

Le reazioni avverse gravi riportate in ≥ 1% dei pazienti comprendevano nausea, dispnea e tromboembolia (venosa).

Le reazioni avverse che hanno portato a interruzione del trattamento in ≥ 1% dei pazienti includevano nausea e appetito ridotto.

Le reazioni avverse che hanno portato a riduzione della dose in ≥ 1% dei pazienti includevano la nausea.

Le reazioni avverse che hanno portato a sospensione temporanea della dose in ≥ 1% dei pazienti erano nausea, dolore addominale, alanina aminotransferasi aumentata, vomito, eruzione cutanea, dolore osseo, appetito ridotto, aspartato aminotransferasi aumentata e diarrea.

Le reazioni avverse descritte di seguito riflettono l'esposizione a elacestrant in 301 pazienti con carcinoma mammario in 3 studi in aperto (RAD1901-105, RAD1901-106 e RAD1901-308), in cui i pazienti hanno ricevuto elacestrant 400 mg una volta al giorno come singolo agente. Le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause identificate in pazienti esposti a elacestrant alla dose raccomandata nell'indicazione target, mentre le frequenze relative alle variazioni dei parametri di laboratorio si basano sul peggioramento dal basale di almeno un grado e fino a grado ≥ 3. La durata mediana del trattamento era di 85 giorni (intervallo da 5 a 1 288).

Le frequenze delle reazioni avverse dagli studi clinici si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause, dove una percentuale degli eventi per una reazione avversa può avere altre cause diverse dal medicinale, come la malattia, altri medicinali o cause non correlate.

La seguente convenzione è usata per la classificazione della frequenza di una reazione avversa al farmaco (ADR, Adverse Drug Reaction) e si basa sulle linee guida del Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS): molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

*L'incidenza rappresenta un raggruppamento di termini simili.

Le ADR sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza decrescente.

È stata riportata nausea nel 35% dei pazienti. Sono stati riportati eventi di nausea di grado 3-4 nel 2,5% dei pazienti. In genere la nausea è stata segnalata in fase precoce, con un tempo mediano alla prima insorgenza di 14 giorni (intervallo: da 1 a 490 giorni). La nausea si è verificata più frequentemente nel primo ciclo e dal Ciclo 2 in avanti; l'incidenza della nausea è stata generalmente inferiore nei cicli successivi (ossia nel corso del tempo). È stato prescritto un trattamento profilattico per la nausea nel caso di 12 (5%) soggetti nel braccio elacestrant e 28 (11,8%) hanno ricevuto un antiemetico per il trattamento della nausea durante il periodo di trattamento.

Nello studio RAD1901-308, 104 pazienti che hanno ricevuto elacestrant avevano un'età ≥ 65 anni, mentre 40 avevano un'età ≥ 75 anni. Sono state segnalate patologie gastrointestinali con maggiore frequenza nei pazienti di età ≥ 75 anni. Il monitoraggio delle reazioni avverse emergenti dal trattamento da parte del medico curante deve tenere conto dell'età e delle comorbilità del paziente, al momento di scegliere interventi personalizzati.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

La dose più elevata di ORSERDU somministrata nel corso degli studi clinici è stata di 1 000 mg al giorno. Le reazioni avverse al medicinale segnalate per dosi superiori rispetto alla dose raccomandata erano congrue con il profilo di sicurezza stabilito (vedere paragrafo 4.8). La frequenza e la severità delle patologie gastrointestinali (dolore addominale, nausea, dispepsia e vomito) sembravano essere correlate alla dose. Per un sovradosaggio di ORSERDU non è noto alcun antidoto. I pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio e per trattare il sovradosaggio deve essere seguito un trattamento di supporto.

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina (E460)

Cellulosa microcristallina silicizzata

Crospovidone (E1202)

Stearato di magnesio (E470b)

Biossido di silicio colloidale(E551)

Opadry II 85F105080 blu contenente alcol polivinilico (E1203), biossido di titanio (E171), macrogol (E1521), talco (E553b) e blu brillante FCF – lacca di alluminio (E133)