Ranozek

Ranozek è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente controllati con le terapie antianginose di prima linea (come i betabloccanti e/o i calcioantagonisti) o che non le tollerano.

Ranozek è disponibile in compresse a rilascio prolungato da 375 mg, 500 mg e 750 mg.

Adulti: La dose iniziale raccomandata di Ranozek è di 375 mg due volte al giorno. Dopo 2–4 settimane la dose deve essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Qualora il paziente presentasse eventi avversi correlati al trattamento, come capogiri, nausea o vomito, potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di Ranozek a 500 mg o 375 mg due volte al giorno. Se dopo avere ridotto il dosaggio i sintomi non si risolvono si deve interrompere il trattamento.

Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp): Si raccomanda un attento adeguamento posologico nei pazienti trattati con inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. diltiazem, fluconazolo, eritromicina) o con inibitori della P-gp (es. verapamil, ciclosporina) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

È controindicata la co-somministrazione di inibitori forti del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Compromissione renale: Si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30–80 ml/min) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Ranozek è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Compromissione epatica: Si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ranozek è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Anziani: É necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Negli anziani l'esposizione alla Ranolazina potrebbe aumentare a causa della riduzione della funzionalità renale correlata all'età (vedere paragrafo 5.2). L'incidenza degli eventi avversi è risultata più elevata negli anziani (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti sottopeso: L'incidenza degli eventi avversi è risultata più elevata nei pazienti sottopeso (≤ 60 kg). È necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti sottopeso (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC): È necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti con ICC moderata o grave (classe III–IV della NYHA) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Ranozek nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Le compresse di Ranozek devono essere deglutite intere, senza frantumarle, spezzarle o masticarle. Possono essere assunte con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia (es. chinidina) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo) diversi dall'amiodarone.

Procedere con cautela nel prescrivere o incrementare il dosaggio della Ranolazina nei pazienti nei quali si prevede un'esposizione più elevata:

Nei pazienti con più di uno dei suddetti fattori si prevedono ulteriori incrementi dell'esposizione. È probabile che si verifichino effetti indesiderati dose-dipendenti. Se si utilizza ranolazina in pazienti che presentano una combinazione di diversi dei suddetti fattori è necessario effettuare un monitoraggio frequente degli eventi avversi, ridurre il dosaggio e, se necessario, interrompere il trattamento.

Il rischio di una maggiore esposizione che comporti l'insorgenza di eventi avversi in questi vari sottogruppi è più elevata nei pazienti con scarsa attività del CYP2D6 (metabolizzatori lenti, ML) che nei soggetti con buona capacità di metabolizzazione del CYP2D6 (metabolizzatori rapidi, MR) (vedere paragrafo 5.2). Le precauzioni sopra indicate si basano sul rischio riferito ad un paziente CYP2D6 ML, e sono necessarie quando non si conosca lo stato relativo al CYP2D6. Nei pazienti in condizioni CYP2D6 MR tali precauzioni sono meno necessarie. Ove lo stato del paziente relativo al CYP2D6 sia stato determinato (ad es. con la genotipizzazione) o sia già conosciuto come MR, ranolazina può essere utilizzata con cautela nei pazienti che presentino una combinazione di diversi dei suddetti fattori di rischio.

Prolungamento dell'intervallo QT: Ranolazina blocca I_kr e prolunga l'intervallo QTc in modo dose- dipendente. Un'analisi di popolazione sui dati combinati ottenuti da pazienti e da volontari sani ha dimostrato che la stima della curva del rapporto tra concentrazione plasmatica e QTc era di 2,4 msec per 1000 ng/ml, pari all'incirca a un incremento di 2–7 msec per l'intervallo della concentrazione plasmatica corrispondente a 500–1000 mg di ranolazina due volte al giorno. È necessario quindi procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con un'anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita, dei pazienti con prolungamento acquisito dell'intervallo QT e dei pazienti trattati con farmaci che influiscono sull'intervallo QTc (vedere anche il paragrafo 4.5).

Interazioni farmaco-farmaco: É prevedibile una scarsa efficacia in caso di somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4. Non si deve utilizzare ranolazina in pazienti trattati con induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione renale: La funzionalità renale si riduce con l'età ed è quindi importante controllarla a intervalli regolari durante il trattamento con ranolazina (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.2).

Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Inibitori del CYP3A4 o della P-gp: La ranolazina è un substrato del citocromo CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche di ranolazina. All'aumentare delle concentrazioni plasmatiche potrebbe aumentare anche il rischio di eventi avversi correlati alla dose (es. nausea, capogiri). Il trattamento concomitante con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno ha fatto aumentare l'AUC della ranolazina di 3,0–3,9 volte durante il trattamento. L'associazione della ranolazina con inibitori forti del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Anche il succo di pompelmo è un forte inibitore del CYP3A4.

Il diltiazem, un inibitore del CYP3A4 di media potenza, a dosi comprese tra 180 e 360 mg una volta al giorno provoca incrementi dose dipendenti delle concentrazioni medie della ranolazina allo stato stazionario compresi tra 1,5 e 2,4 volte. Nei pazienti trattati con diltiazem e con altri inibitori del CYP3A4 di media potenza, come l'eritromicina o il fluconazolo, si raccomanda un accurato aggiustamento posologico di ranolazina. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di ranolazina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La ranolazina è un substrato per la P-gp. Gli inibitori della P-gp come la ciclosporina, o il verapamil fanno aumentare i livelli plasmatici della ranolazina. Il verapamil, alla dose di 120 mg tre volte al giorno, fa aumentare di 2,2 volte le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario. Nei pazienti trattati con inibitori della P-gp si raccomanda un accurato aggiustamento posologico di ranolazina. Può essere necessario ridurre il dosaggio di ranolazina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Induttori del CYP3A4: La rifampicina (alla dose di 600 mg una volta al giorno,) riduce le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario del 95% circa. Si deve evitare di iniziare il trattamento con ranolazina durante la somministrazione di induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP2D6: La ranolazina viene in parte metabolizzata dal CYP2D6 per cui gli inibitori di questo enzima possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del farmaco. La paroxetina, un forte inibitore del CYP2D6, alla dose di 20 mg una volta al giorno ha aumentato mediamente di 1,2 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della ranolazina alla dose di 1000 mg due volte al giorno. Non sono necessari aggiustamenti posologici. Al livello posologico di 500 mg due volte al giorno, la somministrazione concomitante di un forte inibitore del CYP2D6 potrebbe dare luogo a un aumento dell'AUC della ranolazina del 62% circa.

La ranolazina è un inibitore moderato/forte della P-gp e un inibitore lieve del CYP3A4 e potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp o del CYP3A4.La distribuzione tissutale dei farmaci trasportati dalla P-gp potrebbe subire un incremento.

Può essere necessario un aggiustamento della dose dei substrati sensibili al CYP3A4 (es. simvastatina, lovastatina) e dei substrati sensibili al CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (es. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), dal momento che la ranolazina può aumentare la concentrazione plasmatica di questi farmaci.

Sulla base dei dati disponibili la ranolazina risulta essere un inibitore lieve del CYP2D6. La ranolazina 750 mg due volte al giorno aumenta le concentrazioni plasmatiche di metoprololo di 1,8 volte. Quindi l'esposizione al metoprololo o ad altri substrati del CYP2D6 (es. propafenone e flecainide o, in misura minore, antidepressivi triciclici e antipsicotici) potrebbe subire un aumento durante la somministrazione concomitante con la ranolazina e potrebbero essere richiesti dosi inferiori di questi medicinali.

La capacità di inibizione del CYP2B6 non è stata valutata. Si consiglia di procedere con cautela durante la somministrazione concomitante con substrati del CYP2B6 (es. bupropione, efavirenz, ciclofosfamide).

Digossina: Un aumento medio delle concentrazioni plasmatiche della digossina di 1,5 volte è stato riportato in seguito alla somministrazione concomitante di ranolazina e digossina. Di conseguenza è necessario effettuare il monitoraggio dei livelli della digossina dopo l'inizio e alla cessazione della terapia con la ranolazina.

Simvastatina: Il metabolismo e la clearance della simvastatina dipendono fortemente dal CYP3A4. Ranolazina 1000 mg due volte al giorno ha aumentato di circa 2 volte le concentrazioni plasmatiche della simvastatina come lattone e come acido. Rabdomiolisi è stata associata con alte dosi di simvastatina e casi di rabdomiolisi sono stati osservati in pazienti in trattamento con la ranolazina e simvastatina, in esperienze post-marketing. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg una volta al giorno in pazienti che assumono la ranolazina a qualsiasi dose.

Atorvastatina: Ranolazina 1000 mg due volte al giorno ha aumentato C_max e AUC di atorvastatina 80 mg una volta al giorno rispettivamente di 1,4 e 1,3 volte, e ha modificato C_max e AUC dei metaboliti della atorvastatina di meno del 35%. In caso di somministrazione concomitante di ranolazina si raccomanda di limitare la dose di atorvastatina e di eseguire un appropriato monitoraggio clinico.

In caso di somministrazione concomitante di ranolazina si raccomanda di limitare la dose di altre statine, metabolizzate da CYP3A4 (es. lovastatina).

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: Concentrazioni plasmatiche aumentate di tacrolimus, un substrato del CYP3A4, sono state osservate in pazienti a seguito di somministrazione di ranolazina. Si raccomanda che i livelli di tacrolimus nel sangue siano monitorati durante la co-somministrazione di ranolazina e tacrolimus e che la dose di tacrolimus venga aggiustata di conseguenza. Ciò è anche raccomandato nel caso di altri substrati del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (es. ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Farmaci trasportati dall'OCT2 (trasportatore catione organico-2): L'esposizione plasmatica della metformina (1000 mg due volte al giorno) è aumentata di 1,4 volte e 1,8 volte in soggetti con diabete mellito di tipo 2 in caso di somministrazione concomitante di ranolazina rispettivamente 500 mg e 1000 mg due volte al giorno. L'esposizione di altri substrati OCT2, es. pindololo e vareniclina, può essere influenzata in misura simile.

Esiste il rischio teorico che il trattamento concomitante con la ranolazina e altri farmaci che prolungano l'intervallo QTc induca un'interazione farmacodinamica, facendo aumentare il rischio di possibili aritmie ventricolari. Tra questi farmaci figurano alcuni antistaminici (es. terfenadina, astemizolo o mizolastina), alcuni antiaritmici (es. chinidina, disopiramide o procainamide), l'eritromicina e gli antidepressivi triciclici (es. imipramina, doxepina o amitriptilina).

Gravidanza: La quantità di dati riguardanti l'uso della Ranolazina in donne in gravidanza è limitata. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embriotossici (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Ranolazina non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento: Non è noto se la ranolazina sia escreta nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sui ratti hanno evidenziato l'escrezione della ranolazina nel latte materno (per maggiori informazioni vedere paragrafo 5.3). Non è possibile escludere un rischio per il lattante. Ranolazina non deve essere usata durante l'allattamento.

Fertilità: Negli animali, studi sulla riproduzione non hanno indicato nessun effetto avverso sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). L'effetto di ranolazina sulla fertilità umana non è conosciuto.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Ranolazina sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Ranolazina può provocare capogiri, visione sfocata, diplopia, stato confuzionale, coordinazione anomala e allucinazioni (vedere paragrafo 4.8) il che potrebbe influire sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Gli effetti indesiderati nei pazienti in trattamento con Ranolazina sono solitamente di severità lieve o moderata e spesso si sviluppano nelle prime due settimane di trattamento. Questi sono stati segnalati nel corso del programma di sviluppo clinico di fase III, che ha coinvolto complessivamente 1030 pazienti con angina cronica trattati con ranolazina.

Segue un elenco degli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento, classificati per sistema, organo e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000) e non nota (non può essere definite sulla base dei dati disponibili).

Non comune: anoressia, riduzione dell'appetito, disidratazione.

Raro: iponatriemia.

Non comune: ansia, insonnia, stato confusionale, allucinazioni.

Raro: disorientamento.

Comune: capogiri, cefalea.

Non comune: letargia, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, capogiro posturale, parestesia.

Raro: amnesia, abbassamento del livello di coscienza, perdita di coscienza, coordinazione anomala, alterazione dell'andatura, parosmia.

Non nota: mioclono.

Non comune: visione annebbiata, disturbo visivo, diplopia.

Non comune: vertigine, tinnito.

Raro: udito compromesso.

Non comune: vampata di calore, ipotensione.

Raro: sensazione di freddo alle estremità, ipotensione ortostatica.

Non comune: dispnea, tosse, epistassi.

Raro: tensione della gola.

Comun: stipsi, vomito, nausea.

Non comune: dolore addominale, bocca secca, dispepsia, flatulenza, fastidio allo stomaco.

Raro: pancreatite, duodenite erosiva, ipoestesia orale.

Non comune: prurito, iperidrosi.

Raro: angioedema, dermatite allergica, orticaria, sudorazione fredda, eruzione cutanea.

Non comune: dolore a un arto, crampo muscolare, gonfiore articolare, debolezza muscolare.

Non comune: disuria, ematuria, cromaturia.

Raro: insufficienza renale acuta, ritenzione urinaria.

Raro: disfunzione erettile.

Comune: astenia.

Non comune: affaticamento, edema periferico.

Non comuni: aumento della creatininemia, aumento dell'azotemia, intervallo QT corretto prolungato, innalzamento della conta piastrinica o dei globuli bianchi, perdita di peso.

Rari: innalzamento degli enzimi epatici.

Il profilo degli eventi avversi in genere è risultato simile nello studio MERLIN-TIMI 36. In questo studio a lungo termine è stata riportata anche insufficienza renale acuta, con una incidenza minore dell'1% sia nei pazienti trattati con ranolazina che in quelli trattati con placebo. Le valutazioni dei pazienti che potrebbero essere considerati più a rischio di eventi avversi durante il trattamento con altri medicinali antianginosi, come i pazienti diabetici, quelli con scompenso cardiaco di classe I e II, o con patologia ostruttiva delle vie aeree hanno confermato che queste condizioni non sono associate a incrementi clinicamente significativi dell'incidenza degli eventi avversi.

Un'aumentata incidenza di eventi avversi è stata osservata nei pazienti trattati con ranolazina nello studio RIVER-PCI (vedere paragrafo 5.1), nel quale ai pazienti con rivascolarizzazione incompleta dopo PCI sono stati somministrati fino a 1000 mg di ranolazina due volte al giorno o placebo per circa 70 settimane. In questo studio, vi è stato un più elevato tasso di segnalazioni per insufficienza cardiaca congestizia nel gruppo trattato con ranolazina (2,2% vs 1,0% con placebo). Inoltre, l'attacco ischemico transitorio si è verificato più frequentemente nei pazienti trattati con 1000 mg di ranolazina due volte al giorno rispetto al placebo (1,0% vs 0,2% rispettivamente); tuttavia, l'incidenza di ictus è risultata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (ranolazina 1,7% vs placebo 1,5%).

Pazienti anziani, con insufficienza renale o sottopeso: In generale, gli eventi avversi si sono verificati più di frequente tra i pazienti anziani e tra i pazienti con insufficienza renale; tuttavia la tipologia degli eventi in questi sottogruppi è risultata simile a quanto osservato nella popolazione generale. Tra gli eventi più comunemente riportati, quelli che seguono si sono verificati, con la ranolazina (frequenze corrette rispetto al placebo), più spesso nei pazienti anziani (≥ 75 anni) che in quelli più giovani (< 75 anni): stipsi (8% vs 5%), nausea (6% vs 3%), ipotensione (5% vs 1%) e vomito (4% vs 1%).

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30-80 ml/min) rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min), gli eventi più comunemente riportati, frequenze corrette rispetto al placebo, includono: stipsi (8% vs 4%), capogiri (7% vs 5%) e nausea (4% vs 2%).

In generale, la tipologia e la frequenza degli eventi avversi riferiti dai pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg) sono risultati simili a quelli dei pazienti con peso superiore (> 60 kg); tuttavia, le frequenze corrette rispetto al placebo degli eventi avversi comuni che seguono, sono risultate più elevate nei pazienti di basso peso rispetto a quelli di peso più elevato: nausea (14% vs 2%), vomito (6% vs 1%) e ipotensione (4% vs 2%).

Risultati di laboratorio: piccoli innalzamenti reversibili nei livelli di creatinina sierica, privi di rilevanza clinica, sono stati osservati in soggetti sani e in pazienti trattati con ranolazina, senza che vi fosse associata alcuna tossicità renale. Uno studio sulla funzionalità renale in volontari sani ha dimostrato una riduzione della clearance della creatinina senza alterazione della velocità di filtrazione glomerulare, compatibile con l'inibizione della secrezione di creatinina a livello dei tubuli renali.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In uno studio sulla tollerabilità con dosaggio elevato per os in pazienti affetti da angina, l'incidenza di capogiri, nausea e vomito è aumentata in modo dose dipendente. Oltre a questi eventi avversi, in uno studio con un sovradosaggio per via endovenosa su volontari sani sono stati osservati diplopia, letargia e sincope. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo e sottoposto a trattamento sintomatico e di supporto.

Il 62% circa della Ranolazina è legato alle proteine plasmatiche ed è quindi improbabile la clearance completa tramite emodialisi.

Nell'esperienza post-marketing, vi sono state segnalazioni di sovradosaggio intenzionale di ranolazina da solo o in combinazione con altri farmaci con esito fatale.

30 mesi.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina 101 (E460)

Copolimero acido metacrilico-acrilato di etile (1:1)

Idrossido di sodio (E524)

Ipromellosa E50 (E464)

Magnesio stearato (E470b).

Ipromellosa E5 e E15 (E464)

Idrossipropilcellulosa (E463)

Macrogol 8000 (E1521)

Biossido di titano (E171).