Vosevi

Vosevi è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C cronica (hepatitis C virus, HCV) in pazienti di età pari o superiore a 12 anni e che pesano almeno 30 kg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Il trattamento con Vosevi deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti con infezione da HCV.

La dose raccomandata di Vosevi nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni e che pesano almeno 30 kg è una compressa da 400 mg/100 mg/100 mg o due compresse da 200 mg/50 mg/50 mg per via orale una volta al giorno, da assumersi con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Le durate raccomandate del trattamento applicabili a tutti i genotipi di HCV sono mostrate nella Tabella 1.

DAA: agente antivirale ad azione diretta

* Negli studi clinici i pazienti precedentemente trattati con DAA sono stati esposti a regimi combinati contenenti uno dei seguenti: daclatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir (somministrato con sofosbuvir e velpatasvir per meno di 12 settimane).

Se viene dimenticata una dose di Vosevi e ciò avviene entro 18 ore dal normale orario di assunzione, i pazienti devono essere informati di assumere la(e) compressa(e) appena possibile; la dose successiva deve poi essere assunta all'orario abituale.

Se viene dimenticata una dose di Vosevi e ciò avviene dopo più di 18 ore, i pazienti devono essere informati di attendere e assumere la dose successiva di Vosevi all'orario abituale. Ai pazienti deve essere raccomandato di non assumere una dose doppia di Vosevi.

I pazienti devono essere informati che, in caso di vomito entro 4 ore dall'assunzione, devono assumere una nuova dose di Vosevi. In caso di vomito dopo più di 4 ore dall'assunzione, non è necessario prendere alcuna dose aggiuntiva di Vosevi (vedere paragrafo 5.1).

Un aggiustamento della dose nei pazienti anziani non è giustificato (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose di Vosevi.

I dati sulla sicurezza nei pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m²) e nefropatia terminale (end stage renal disease, ESRD) che richiede emodialisi, sono limitati. Vosevi non è stato studiato nei pazienti con ESRD che necessita di dialisi. Vosevi può essere usato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh-Turcotte, [CPT]), non è necessario alcun aggiustamento della dose di Vosevi. Vosevi non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (classe B o C secondo CPT) (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Vosevi nei bambini di età inferiore a 12 anni e che pesano meno di 30 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Per uso orale.

I pazienti devono essere istruiti a deglutire la(e) compressa(e) intera(e), con del cibo (vedere paragrafo 5.2). A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare o frantumare la compressa rivestita con film.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La co-somministrazione con medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) e/o potenti induttori del citocromo P450 (CYP) (ad es., carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione con rosuvastatina o dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione con medicinali contenenti etinilestradiolo come i contraccettivi orali combinati o gli anelli vaginali o i cerotti transdermici contraccettivi (vedere paragrafo 4.5).

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco con esito potenzialmente fatale sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone. La bradicardia si è generalmente manifestata entro ore o giorni, ma nuovi casi sono stati osservati anche dopo periodi più lunghi, per lo più fino a 2 settimane dopo l'inizio del trattamento per l'HCV.

Nei pazienti trattati con Vosevi, amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate.

Nel caso in cui si consideri necessaria la co-somministrazione di amiodarone, si raccomanda il monitoraggio cardiaco dei pazienti in contesto ospedaliero per le prime 48 ore di co-somministrazione; successivamente, il monitoraggio ambulatoriale o l'autovalutazione della frequenza cardiaca devono essere effettuati tutti i giorni per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa della lunga emivita di amiodarone, il monitoraggio cardiaco secondo le indicazioni sopra riportate deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Vosevi.

Tutti i pazienti trattati in concomitanza o di recente con amiodarone devono essere avvertiti dei potenziali sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano.

Non vi sono dati sull'uso di Vosevi in pazienti con co-infezione da HCV o virus dell'epatite B (HBV). Casi di riattivazione dell'HBV, alcuni dei quali fatali, sono stati riportati durante o dopo il trattamento con i DAA. Prima dell'inizio del trattamento, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'HBV. I pazienti con co-infezione da HCV/HBV sono a rischio di riattivazione dell'HBV, e devono quindi essere monitorati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.

I dati sulla sicurezza nei pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 mL/min/1,73 m²) e ESRD che richiedeva emodialisi, sono limitati. Vosevi può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo CPT) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Vosevi. Vosevi non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (classe B o C secondo CPT) (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Vosevi nel trattamento di infezioni da HCV in pazienti in post-trapianto di fegato non sono state valutate. Il trattamento con Vosevi, in accordo con la posologia raccomandata (vedere paragrafo 4.2), deve essere basato su una valutazione dei benefici e dei rischi potenziali per il singolo paziente.

I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP (ad es. efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Vosevi. La co-somministrazione di questi medicinali con Vosevi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

I medicinali che sono inibitori potenti di OATP1B (ad es. ciclosporina) possono aumentare in misura significativa la concentrazione plasmatica di voxilaprevir, la cui sicurezza non è stata stabilita. La co-somministrazione di potenti inibitori di OATP1B con Vosevi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Vosevi ha dimostrato di aumentare l'esposizione di tenofovir se utilizzato in associazione ad un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Vosevi e un potenziatore farmacocinetico. I potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di Vosevi con la compressa ad associazione fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato in associazione ad un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato (ad es. darunavir) devono essere considerati, in particolare nei pazienti a maggior rischio di disfunzione renale. I pazienti che assumono Vosevi in associazione a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

I pazienti diabetici possono manifestare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l'inizio del trattamento antivirale ad azione diretta per il virus dell'epatite C. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e la terapia antidiabetica deve essere modificata qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia antivirale ad azione diretta.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Poiché Vosevi contiene sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Vosevi.

Velpatasvir e voxilaprevir sono inibitori dei trasportatori di farmaci P-gp, della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP), polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3. La co-somministrazione di Vosevi con medicinali che sono substrati di tali trasportatori può aumentare l'esposizione a tali medicinali. L'utilizzo di medicinali che sono substrati sensibili di tali trasportatori e per i quali elevati livelli plasmatici sono associati ad eventi severi è controindicato (vedere Tabella 2). L'utilizzo di dabigatran etexilato (substrato di P-gp) e rosuvastatina (substrato di OATP1B e BCRP) è controindicato (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2).

Sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir sono substrati dei trasportatori di farmaci P-gp e BCRP. Velpatasvir e voxilaprevir sono inoltre substrati dei trasportatori di farmaci OATP1B1 e OATP1B3. In vitro, è stato osservato un lento turnover metabolico di velpatasvir principalmente tramite CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 e di voxilaprevir principalmente tramite CYP3A4.

I medicinali che sono induttori potenti della P-gp e/o induttori potenti di CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 (ad es., carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir causando una riduzione dell'effetto terapeutico di Vosevi. L'uso di questi medicinali con Vosevi è controindicato (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2).

I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati del CYP (ad es., efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Vosevi. La co-somministrazione di questi medicinali con Vosevi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2).

La co-somministrazione con medicinali che inibiscono P-gp o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir. I medicinali che inibiscono OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir e voxilaprevir. L'uso di inibitori potenti di OATP1B (ad es. ciclosporina) con Vosevi non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2). Non sono attese interazioni con Vosevi clinicamente rilevanti mediate da medicinali inibitori di P-gp, BCRP e CYP. Vosevi può essere co-somministrato con inibitori di P-gp, BCRP e CYP.

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Vosevi.

Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con DAA, correlate all'eliminazione del virus dell'HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. agenti immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina).

La co-somministrazione con medicinali contenenti etinilestradiolo può aumentare il rischio di innalzamento dell'alanina aminotransferasi (ALT) ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2).

La Tabella 2 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l'intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least-squares mean, GLSM] è rimasto entro “↔“ o è stato superiore “↑“ o inferiore “↓“ ai limiti di interazione prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, i relativi componenti (sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir), oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con Vosevi. La tabella non è esaustiva.

Tabella 2: Interazioni tra Vosevi e altri medicinali

^a. Rapporto medio (IC 90%) della farmacocinetica dei medicinali co-somministrati con uno o entrambi i medicinali sperimentali. Nessun effetto = 1,00.

^b. Tutti gli studi di interazione sono stati condotti su volontari sani.

^c. Assenza di interazione farmacocinetica inferiore al 70%.

^d. Si tratta di medicinali compresi in una classe in cui si possono prevedere interazioni simili.

^e. Limite di bioequivalenza/equivalenza all'80-125%.

^f. Assenza di interazione farmacocinetica nell'intervallo 70-143%.

^g. Somministrato come associazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

^h. Somministrato come associazione a dose fissa di sofosbuvir e velpatasvir.

^i. Somministrato come associazione a dose fissa di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir alafenamide.

^j. Somministrato come associazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

^k. Assenza di interazione farmacocinetica nell'intervallo 50-200%.

^l. Somministrato come associazione a dose fissa di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide.

I dati relativi all'uso di sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir o Vosevi in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Non è stato possibile stimare con precisione i margini di esposizione raggiunti per sofosbuvir nel ratto rispetto all'esposizione negli esseri umani alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3).

Gli studi sugli animali hanno mostrato un possibile legame con la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti in relazione alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, l'uso di Vosevi non è raccomandato durante la gravidanza.

Non è noto se sofosbuvir, i metaboliti di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir siano escreti nel latte materno.

I dati farmacocinetici disponibili negli animali hanno mostrato l'escrezione di velpatasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte. Voxilaprevir è stato rilevato nel plasma dei cuccioli di ratto allattati da madri alle quali era stato somministrato.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Vosevi non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Non sono disponibili dati sull'effetto di Vosevi sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir sulla fertilità.

Vosevi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

In studi clinici di fase 2 e 3, la percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata pari a 0,1% per i pazienti che ricevevano sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 8 settimane. Nessuno dei pazienti che riceveva sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 12 settimane ha interrotto definitivamente il trattamento a causa delle reazioni avverse negli studi clinici pivotali di fase 2 e 3.

La valutazione delle reazioni avverse di Vosevi si basa sui dati di sicurezza derivanti da studi clinici e dall'esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono presentate nella Tabella 3. Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000) o molto rara (<1/10.000).

^a. Reazione avversa identificata nella vigilanza post-marketing dei medicinali contenenti sofosbuvir/velpatasvir

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone e/o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson

Negli studi di fase 3, sono stati osservati aumenti della bilirubina totale pari o inferiori a 1,5 volte ULN nel 4% dei pazienti senza cirrosi e nel 10% dei pazienti con cirrosi compensata, dovuti all'inibizione di OATP1B1 e OATP1B3 indotta da voxilaprevir. I livelli di bilirubina totale sono diminuiti una volta terminato il trattamento con Vosevi.

La sicurezza di sofosbuvir come associazione a dose fissa con ledipasvir o velpatasvir è stata studiata in 154 pazienti con ESRD che richiedeva dialisi (studio 4062 e studio 4063). In tale contesto, l'esposizione al metabolita di sofosbuvir GS-331007 era aumentata di 20 volte, superando i livelli ai quali erano state osservate reazioni avverse negli studi preclinici. In questa limitata serie di dati sulla sicurezza clinica, il tasso di eventi avversi e di decessi non era chiaramente elevato rispetto a quello previsto nei pazienti con ESRD.

La valutazione della sicurezza di Vosevi nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni è basata sui dati di 21 pazienti naïve ai DAA con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3 o 4 (senza cirrosi) che erano stati trattati con Vosevi per 8 settimane in uno studio clinico di fase 2 in aperto (studio 1175). Le reazioni avverse osservate erano in linea con quelle osservate negli studi clinici su Vosevi negli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Le più alte dosi documentate di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir sono state, rispettivamente, dosi singole di 1.200 mg, 500 mg e 900 mg. Negli studi condotti su volontari adulti sani con sofosbuvir e velpatasvir, non sono state osservate reazioni avverse a tali livelli di dose e gli eventi avversi sono stati simili per frequenza e severità a quelli riportati nei gruppi trattati con placebo. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti che ricevevano 900 mg di voxilaprevir sono state diarrea (34%), nausea (17%) e cefalea (9%).

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Vosevi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare evidenze di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio di Vosevi consiste in misure di supporto generali, inclusi il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Tramite emodialisi è possibile rimuovere con successo il principale metabolita circolante di sofosbuvir, GS-331007, con una percentuale di estrazione del 53%. È improbabile che l'emodialisi abbia come effetto una rimozione significativa di velpatasvir o voxilaprevir, poiché velpatasvir e voxilaprevir sono altamente legati alle proteine plasmatiche.

4 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

Silice anidra colloidale

Copovidone

Croscarmellosa sodica (E468)

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina (E460)

Ossido di ferro nero (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Macrogol (E1521)

Polivinil alcool (E1203)

Talco (E553b)

Titanio diossido (E171)