Cos'è Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V.?
Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V. è un farmaco a base del principio attivo Ezetimibe + Simvastatina , appartenente alla categoria degli Ipolipemizzanti ezetimibe + statine e nello specifico associazioni di varie sostanze modificatrici dei lipidi. E' commercializzato in Italia dall'azienda Teva Italia S.r.l. - Sede legale .
Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V. può essere prescritto con RicettaRR - medicinali soggetti a prescrizione medica .
Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V. può essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. 10 mg/10 mg 30 compresse
Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. 10 mg/20 mg 30 compresse
Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. 10 mg/40 mg 30 compresse
Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. 10 mg/20 mg 30 compresse
Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. 10 mg/40 mg 30 compresse
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Teva B.V.
Concessionario:Teva Italia S.r.l. - Sede legale
Ricetta:RR - medicinali soggetti a prescrizione medica
Classe:A
Principio attivo:Ezetimibe + Simvastatina
Gruppo terapeutico:Ipolipemizzanti ezetimibe + statine
ATC:C10BA02 - Simvastatina ed ezetimibe
Forma farmaceutica: compressa
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: compressa
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Indicazioni
Perché si usa Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V.? A cosa serve?
Prevenzione di eventi cardiovascolari
Ezetimibe + Simvastatina Teva B.V. è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS) precedentemente trattati o meno con una statina.
Ipercolesterolemia
Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista nei casi in cui sia adatto l'uso di un prodotto di associazione:
- pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola
- pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe
Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)
Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche a ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).
Posologia
Come usare Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V.: Posologia
Posologia
Ipercolesterolemia
Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe + Simvastatina Teva B.V..
Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di ezetimibe e simvastatina va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale è 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi più basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo associato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente.
La dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. (vedere paragrafo 5.1, Tabella 2) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. può essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa.
Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta
Nello studio sulla riduzione del rischio degli eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale è stata di 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose di 10/80 mg è raccomandata solamente quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
La dose iniziale raccomandata di ezetimibe e simvastatina per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). La combinazione ezetimibe e simvastatina può essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).
Somministrazione concomitante con altri medicinali
La somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve avvenire o ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (≥1 g/die) in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista.
Adolescenti ≥10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori, e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) è limitata. La dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Bambini < 10 anni: l'uso di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in età pre-puberale è limitata.
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Nessuna modificazione della dose è necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato ≥60 ml/min/1,73 m2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m2, la dose raccomandata di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. è 10 mg /20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Dosi più elevate devono essere somministrate con cautela.
Modo di somministrazione
Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. va somministrato per via orale. Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. può essere somministrato come dose singola alla sera.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V.
Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.
Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell''HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi >10 mg/40 mg di Ezetimibe + Simvastatina Teva B.V. (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V.
In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Ezetimibe + Simvastatina Teva B.V. deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.
Miopatia/Rabdomiolisi
Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati a un incremento del rischio di rabdomiolisi.
Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) ad oltre 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioè, elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie del trasportatore della simvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% rispettivamente a 20, 40 e 80 mg/die. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.
In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1% (Vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg /80 mg di ezetimibe e simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i risultati attesi con dosi più basse, e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg per i quali sia necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose più bassa di ezetimibe e simvastatina oppure un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali e i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5).
Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere una dose giornaliera di 10/40 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina (n = 9067) o di 40 mg di simvastatina (n = 9.077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza della miopatia è stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina, considerando la miopatia come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CK sierica ≥ 10 volte il LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina, considerando la rabdomiolisi come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CK sierica ≥ 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥ 10000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg /20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. a pazienti asiatici, e si deve necessariamente utilizzare la dose più bassa.
Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto
La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi sia come risultato dell'inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C.
I pazienti portatori dell'allele genico SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) è del 1,5%. Il rischio relativo è dello 0,3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere presa in considerazione come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti, e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.
Misurazione della creatinchinasi
I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 volte il LSN), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.
Prima del trattamento
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. o che aumentano la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità e debolezza muscolare inspiegate.
Si deve agire con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, nei casi seguenti si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento:
- Anziani (età ≥65 anni)
- Sesso femminile
- Danno renale
- Ipotiroidismo non controllato
- Anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari
- Anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato
- Abuso di alcool.
Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, e in caso di trattamento si raccomanda un più stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disturbi muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V.) deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
Se durante il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (>5 volte il LSN) in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia. Si può prendere in considerazione l'interruzione del trattamento in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK rimangono <5 volte il LSN. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.
Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine (vedere paragrafo 4.8).
Se la sintomatologia regredisce e i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., o di un altro prodotto contenente un'altra statina, alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.
In pazienti titolati alla dose di 80 mg di simvastatina è stato riscontrato un più alto tasso d'incidenza di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda che i livelli di CK siano misurati periodicamente poiché essi possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.
La terapia con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall'uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat), così come con ciclosporina, danazolo e gemfibrozil. L'uso di questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
A causa della presenza di simvastatina quale componente di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) o dall'uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con alcune dosi di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare in caso di somministrazione concomitante di acido fusidico con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. Nei pazienti con IF omozigote, questo rischio può essere aumentato dall'uso concomitante di lomitapide e Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. (vedere paragrafo 4.5).
Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l'uso concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitata, il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve essere sospeso (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) durante la terapia. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L'assunzione concomitante di succo di pompelmo e Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve essere evitata.
La simvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dalla fine del trattamento con l'acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso dell'acido fusidico in terapia sistemica è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) nei pazienti che ricevono l'acido fusidico e le statine in associazione (vedere sezione 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolari.
La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessario l'uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico.
L'uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno e di niacina a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi di niacina (acido nicotinurico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die), poiché entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli.
In uno studio clinico (follow-up mediano di 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare e con livelli di C-LDL ben controllati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi è stato alcun beneficio aggiuntivo sugli esiti cardiovascolari con l'aggiunta di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die). Pertanto, i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore, sensibilità, o debolezza muscolari, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando le dosi di uno o dell'altro medicinale vengono aumentate.
Inoltre, in questo studio, l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg rispetto all'1,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg co-somministrate con acido nicotinico/laropiprant 2.000 mg/40 mg a rilascio modificato. Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, poiché l'incidenza di miopatia è più alta nei pazienti cinesi rispetto ai non cinesi, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici.
Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Sebbene acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici correlati ai muscoli può essere simile a quello della niacina.
L'uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno e amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem deve essere evitato. Nei pazienti con IF omozigote, l'uso combinato di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. a dosi superiori a 10 mg/40 mg al giorno con lomitapide deve essere evitato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5)
I pazienti che assumono altri medicinali noti per avere a dosi terapeutiche un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., particolarmente con le dosi più alte di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. possono avere un aumento del rischio di miopatia. In caso di co-somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2,5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4, ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 10 mg/20 mg di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. (vedere paragrafo 4.2).
La simvastatina è un substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) trasportatrice di efflusso. La somministrazione concomitante di prodotti inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un aumento del rischio di miopatia; pertanto si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di simvastatina a seconda della dose prescritta.La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stata studiata; tuttavia,la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve essere superiore a 10/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5).
La sicurezza e l'efficacia della combinazione di ezetimibe e simvastatina somministrata con i fibrati non sono state studiate. Vi è un rischio aumentato di miopatia quando viene fatto uso concomitante di simvastatina e fibrati (specialmente gemfibrozil). Pertanto, l'uso concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e l'uso concomitante con altri fibrati non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Daptomicina
Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio simvastatina ed ezetimibe/simvastatina) co-somministrati con la daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono inibitori della HMG-CoA reduttasi con la daptomicina, dato che entrambe le sostanze possono causare miopatia e/o rabdomiolisi se somministrate da sole. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. nei pazienti che assumono la daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante superino i rischi. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della daptomicina per ottenere ulteriori informazioni su questa potenziale interazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio simvastatina ed ezetimibe/simvastatina) e per ulteriori indicazioni relative al monitoraggio (vedere il paragrafo 4.5).
Enzimi epatici
In studi controllati di somministrazione combinata in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe e simvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il LSN) (vedere paragrafo 4.8).
Nello studio IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere una dose giornaliera di 10/40 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina (n = 9067) o di 40 mg di simvastatina (n = 9077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza degli aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il LSN) è stata dello 2,5% per Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o il placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il LSN) è stata 0,7% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., e successivamente quando clinicamente indicato. I pazienti titolati alla dose di 10 mg/80 mg devono sottoporsi a un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose di 10 mg/80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es. semestrale) per il primo anno di trattamento. Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi sieriche, e in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti prontamente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 volte il LSN e sono persistenti, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra “Miopatia/Rabdomiolisi”).
Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un'eziologia alternativa, non ricominciare la terapia con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V.
Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcool.
Compromissione epatica
A causa degli effetti sconosciuti dell'aumento dell'esposizione all'ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso ad una terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico in accordo con le linee guida nazionali.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia dell‘ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno.
In questo studio controllato limitato non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti, sia ragazzi che ragazze, nè alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti dell'ezetimibe per un periodo di trattamento >33 settimane sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
La sicurezza e l'efficacia dell'ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età.
L'ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 10 anni o in ragazze in pre-menarca (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
L'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti di età inferiore a 17 anni per ridurre morbilità e mortalità in età adulta non è stata studiata.
Fibrati
Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia dell'ezetimibe somministrato con i fibrati (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.5).
Anticoagulanti
Se Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).
Malattia interstiziale polmonare
Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve essere interrotta.
Eccipienti
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V.
Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad esempio OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.
Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici.
Interazioni farmacodinamiche
Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre, un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto “Interazioni farmacocinetiche” e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).
I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo è sconosciuta, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. con i fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni farmacocinetiche
Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi
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Agenti interagenti
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Raccomandazioni per la prescrizione
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Potenti inibitori del CYP3A4, per es:
Itraconazolo
Ketoconazolo
Posaconazolo
Voriconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir)
Boceprivir
Telaprevir
Nefazodone
Cobicistat
Ciclosporina
Danazolo
Gemfibrozil
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Controindicato con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V.
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Altri fibrati
Acido fusidico
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Non raccomandati con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V.
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Niacina (acido nicotinico) (> 1 g/die)
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Per pazienti asiatici, non raccomandata con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V.
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Amiodarone
Amlodipina
Verapamil
Diltiazem
Niacina (≥ 1 g/die)
Elbasvir
Grazoprevir
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Non superare 10 mg /20 mg di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. al giorno
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Lomitapide
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Nei pazienti con IF omozigote, non superare 10 mg/40 mg Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. al giorno
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Daptomicina
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Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. nei pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4)
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Ticagrelor
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Non sono raccomandate dosi superiori a 10/40 mg di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. al giorno
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Succo di pompelmo
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Evitare il succo di pompelmo quando si assume Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V.
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Effetti di altri medicinali su Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V.
Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V.
Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi delle AUC di ezetimibe (9%), ezetimibe totale (26%), simvastatina (20%) e simvastatina acida (35%). (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi più alte di simvastatina.
Ezetimibe
Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.
Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo associato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all'aggiunta della combinazione di ezetimibe e simvastatina alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).
Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina ≥50 ml/min e trattati con dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 – 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale, danno renale grave e in terapia con ciclosporina e diversi altri medicinali ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. con gemfibrozil è controindicata, mentre con altri fibrati non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Simvastatina
La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento superiore a 10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari a 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida.
L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) non è evitabile, la terapia con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ticagrelor: La co-somministrazione di ticagrelor con simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell'81% e l'AUC del 56% e ha aumentato la Cmax della simvastatina acida del 64% e l'AUC del 52% con alcuni aumenti individuali pari a 2-3 volte. La co-somministrazione di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno potrebbe causare reazioni avverse della simvastatina e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. L'uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg non è raccomandato.
Fluconazolo: Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo. (vedere paragrafo 4.4).
Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V.; pertanto l'uso con ciclosporina è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, è stato mostrato come la ciclosporina aumenti l'AUC degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC di simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o di OATP1B1.
Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V.; pertanto, l'uso con danazolo è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta l'AUC del metabolita acido della simvastatina di 1,9 volte, probabilmente a causa dell'inibizione della glucuronidazione e/o OATP1B1 (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil è controindicata.
Acido fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. La co-somministrazione di questa combinazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti.
Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo 4.4.
Amiodarone: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve essere superiore a 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con amiodarone.
Calcio-antagonisti
- Verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di simvastatina con verapamil ha dato luogo a un incremento pari a 2,3 volte dell'esposizione alla simvastatina acida, presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. La dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve pertanto superare 10 mg/20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con verapamil.
- Diltiazem: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha causato un aumento di 2,7 dell'esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. La dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve pertanto superare 10 mg /20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con diltiazem.
- Amlodipina: i pazienti in terapia concomitante con amlodipina e simvastatina hanno un aumentato rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. La dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve pertanto superare 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con amlodipine.
Lomitapide: il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di lomitapide con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, in pazienti con IF omozigote, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve superare 10 mg/40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con lomitapide.
Moderati Inibitori del CYP3A4: i pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., particolarmente con le dosi più alte di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., possono avere un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della proteina di trasporto OATP1B1: la simvastatina acida è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida e ad un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP, inclusi prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir, può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
Succo di pompelmo: il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve pertanto essere evitata.
Colchicina: ci sono state segnalazioni di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con danno renale. Si consiglia uno stretto monitoraggio clinico di tali pazienti che assumono questa combinazione.
Rifampicina: poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, i pazienti che intraprendono una terapia a lungo termine con rifampicina (per es. il trattamento della tubercolosi) possono andare incontro a perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica in volontari sani, l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida era diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.
Niacina: casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati osservati con simvastatina co-somministrata con dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).
Daptomicina: Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio simvastatina ed ezetimibe/simvastatina) e daptomicina (vedere paragrafo 4.4).
Effetti di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. sulla farmacocinetica di altri medicinali
Ezetimibe
In studi preclinici è stato dimostrato che l'ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l'ezetimibe e i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi.
Anticoagulanti: in uno studio su dodici uomini adulti sani, la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Vi sono state, tuttavia, segnalazioni postmarketing di incrementi del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. viene aggiunto al warfarin o a un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell'INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).
Simvastatina
La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa un'azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.
Anticoagulanti orali: in due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha potenziato moderatamente l'effetto degli anticoagulanti cumarinici; il tempo di protrombina riportato come Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e abbastanza frequentemente nel corso delle prime fasi della terapia, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. viene modificata o la somministrazione viene interrotta, occorre ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d‘interazione solo negli adulti.
Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V." insieme ad altri farmaci come “Acido Fusidico Teva”, “Atazanavir Krka”, “Atazanavir Mylan”, “Atazanavir Sandoz”, “Aviflucox”, “Azonal”, “Canacid”, “Ciqorin”, “Clamodin”, “Claritrol”, “Claritromicina Accord”, “Claritromicina Almus”, “Claritromicina Altan”, “Claritromicina Alter”, “Claritromicina DOC Generici”, “Claritromicina EG”, “Claritromicina EG Stada”, “Claritromicina HCS”, “Claritromicina Hexal”, “Claritromicina Hikma”, “Claritromicina Mylan Generics”, “Claritromicina Sandoz”, “Claritromicina Sandoz GmbH - Granulato”, “Claritromicina Sun”, “Claritromicina Sun Pharma - Compresse Rivestite”, “Claritromicina Teva”, “Claritromicina Zentiva”, “Clarmac”, “Crinozol”, “Danatrol”, “Darunavir Accord - Compresse Rivestite”, “Darunavir Aurobindo - Compresse Rivestite”, “Darunavir KRKA - Compresse Rivestite”, “Darunavir Mylan - Compresse Rivestite”, “Darunavir Sandoz - Compresse Rivestite”, “Darunavir Tillomed - Compresse Rivestite”, “Darunavir Zentiva - Compresse Rivestite”, “Diflucan - Capsula”, “Diflucan - Polvere”, “Dizolo”, “Elazor”, “Eritromicina Idi - Crema, Soluzione”, “Eritromicina Idi - Gel”, “Eritromicina Lattobionato Fisiopharma”, “Evotaz”, “Firacrono”, “Fluconazolo ABC”, “Fluconazolo Acord”, “Fluconazolo Almus”, “Fluconazolo Aurobindo”, “Fluconazolo B. Braun”, “Fluconazolo Bioindustria L.I.M.”, “Fluconazolo DOC Generici”, “Fluconazolo EG”, “Fluconazolo Galenica Senese”, “Fluconazolo Hexal”, “Fluconazolo Kabi”, “Fluconazolo Mylan”, “Fluconazolo Pensa”, “Fluconazolo Ratiopharm”, “Fluconazolo Sandoz”, “Fluconazolo Sun”, “Fluconazolo Zentiva”, “Flucostenol”, “Flukimex”, “Flumicon”, “Flumos”, “Fluores”, “Fucicort”, “Fucidin”, “Fucidin H”, “Fucimixbeta”, “Fucithalmic”, “Fungus”, “Fusapielbeta”, “Fusicutanbeta”, “Gemfibrozil DOC Generici”, “Gemfibrozil EG”, “Gemiflux”, “Genlip”, “Genvoya”, “Hepcludex”, “Ikervis”, “Itraconazolo DOC Generici”, “Itraconazolo EG”, “Itraconazolo Mylan Generics”, “Itraconazolo Sandoz”, “Itraconazolo Teva”, “Itragerm”, “Kaletra - Compresse Rivestite”, “Kaletra - Soluzione”, “Ketoconazole HRA”, “Ketonova”, “Kisqali”, “Klacid - Compresse Rivestite, Granulato”, “Klacid - Granulato”, “Klacid - Polvere”, “Klacid Rm”, “Klaider”, “Kloreniss”, “Kruklar”, “Lauromicina”, “Lefunzol”, “Lopid”, “Lopinavir E Ritonavir Mylan”, “Lucandiol”, “Macladin - Compresse Rivestite”, “Macladin - Compresse Rivestite, Granulato”, “Macladin - Granulato”, “Macladin - Polvere”, “Maviret - Compresse Rivestite”, “Maviret - Granulato”, “Miconix”, “Mukes”, “Nervaxon”, “Nizoblue”, “Nizoral - Crema”, “Nizoral - Shampoo”, “Norvir - Compresse Rivestite”, “Norvir - Polvere Per Sospensione”, “Noxafil - Compressa Gastroresistente”, “Noxafil - Sospensione”, “Paxlovid”, “Posaconazolo Accord”, “Posaconazolo AHCL”, “Posaconazolo EG”, “Posaconazolo EG STADA”, “Posaconazolo Fresenius Kabi”, “Posaconazolo Mylan Pharma”, “Posaconazolo Mylan”, “Posaconazolo Teva”, “Posaconazolo Tillomed”, “Posaconazolo Zentiva”, “Prezista - Compressa”, “Prezista - Sospensione”, “Reyataz - Capsula”, “Rezolsta”, “Rifadin”, “Rifater”, “Rifinah”, “Riflax”, “Rifocin”, “Ritonavir Mylan”, “Ritonavir Sandoz”, “Sandimmun - Capsula Molle”, “Sandimmun Neoral - Capsula Molle”, “Sandimmun Neoral - Soluzione”, “Sandimmun - Soluzione”, “Sandimmun - Soluzione (uso Interno)”, “Spendor”, “Sporanox - Capsula”, “Sporanox - Soluzione”, “Stadmycin”, “Stribild”, “Symtuza”, “Tedim”, “Trazer”, “Triasporin - Capsula”, “Triasporin - Soluzione”, “Trimikos”, “Tukysa”, “Veclam - Compresse Rivestite”, “Veclam - Compresse Rivestite, Granulato”, “Veclam - Granulato”, “Veclam - Polvere”, “Verkazia”, “Vfend - Compresse Rivestite”, “Vfend - Polvere”, “Voriconazolo Accord”, “Voriconazolo Aristo”, “Voriconazolo Aurobindo”, “Voriconazolo Hikma”, “Voriconazolo Ibisqus”, “Voriconazolo Mylan”, “Voriconazolo Sandoz GMBH”, “Voriconazolo Sandoz”, “Voriconazolo Teva”, “Winch”, “Zamizol”, “Zerfun”, “Zineryt”, “Zoloder”, “Zydelig - Compresse Rivestite”, etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute ...
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
L'aterosclerosi è un processo cronico e, abitualmente, l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'ipercolesterolemia primaria.
Ezetimibe + Simvastatina Teva B.V.
Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. è controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso della combinazione di ezetimibe e simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali relativi alla terapia di associazione hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Simvastatina
Non è stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Comunque, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente per poter escludere un aumento pari o superiore a 2,5 volte nelle anomalie congenite rispetto all'incidenza di base.
Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderino una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Ezetimibe
Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza.
Allattamento
Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. è controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte materno. Non è noto se i componenti attivi di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Ezetimibe
Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilità nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
Simvastatina
Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilità nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studi sulla fertilità effettuati nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, per quel che riguarda la guida di veicoli o l'uso di macchinari, bisogna considerare che è stata segnalata l'insorgenza di capogiri.
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V.
La combinazione di Ezetimibe + Simvastatina (o co-somministrazione di ezetimibe e simvastatina equivalente alla combinazione di ezetimibe e simvastatina) è stata valutata sotto il profilo della sicurezza in circa 12.000 pazienti negli studi clinici.
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in uno studio clinico in pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (n=2.404) con un'incidenza maggiore rispetto al placebo (n=1.340), in un secondo studio in pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (n = 9.595) con un'incidenza maggiore rispetto alle statine somministrate da sole (n=8.883), negli studi clinici su ezetimibe o simvastatina e/o segnalate dall'uso post-marketing con ezetimibe/simvastatina o ezetimibe o simvastatina. Queste reazioni sono presentate nella Tabella 1 in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza.
Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse
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Classificazione per sistemi e organi
Frequenza
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Reazioni avverse
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Patologie del sistema emolinfopoietico
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Non nota
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trombocitopenia, anemia
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Disturbi del sistema immunitario
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Molto raro
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anafilassi
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Non nota
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ipersensibilità
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione
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Non nota
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appetito ridotto
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Disturbi psichiatrici
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Non comune
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disordine del sonno; insonnia
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Non nota
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depressione
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Patologie del sistema nervoso
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Non comune
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vertigine; mal di testa; parestesia
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Non nota
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neuropatia periferica; compromissione della memoria, miastenia gravis
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Disturbi oculari
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Raro
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visione offuscata; compromissione visiva
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Non nota
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miastenia oculare
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Patologie vascolari
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Non nota
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vampate di calore; ipertensione
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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Non nota
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tosse; dispnea; malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.4)
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Patologie gastrointestinali
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Non comune
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dolore addominale; fastidio addominale; dolore addominale superiore; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito; distensione addominale; diarrea; bocca secca; malattia da reflusso gastroesofageo
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Non nota
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stipsi; pancreatite; gastrite
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Patologie epatobiliari
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Non nota
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epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Non comune
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prurito; eruzione cutanea; orticaria
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Molto raro
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eruzioni lichenoidi da farmaco
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Non nota
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alopecia; eritema multiforme; angioedema
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
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Comune
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mialgia
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Non comune
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artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; disagio muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore alle estremità; mal di schiena; dolore muscoloscheletrico
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Molto raro
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rottura muscolare
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Non nota
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crampi muscolari; miopatia* (inclusa miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, a volte complicata da rottura; miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)**
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Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
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Molto raro
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ginecomastia
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Non nota
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disfunzione erettile
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Non comune
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astenia; dolore al petto; fatica; malessere; edema periferico
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Non nota
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dolore
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Esami diagnostici
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Comuni
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ALT e/o AST aumentate; CPK ematica aumentata
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Non comune
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aumento della bilirubina ematica; aumento dell'acido urico nel sangue; gamma-glutamiltransferasi aumentata; il rapporto internazionale normalizzato è aumentato; presenza di proteine nelle urine; il peso è diminuito
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Non nota
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fosfatasi alcalina elevata; test di funzionalità epatica anormale
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* In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM è clinicamente caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale persistente e creatinchinasi sierica elevata, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa; miglioramento con agenti immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati aumenti dei valori di ALT e/o AST (≥ 3X LSN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia.
Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse rare al farmaco
Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta
Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18144 pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10/40 mg (n = 9067; per il 6% dei quali la dose è stata titolata alla combinazione di ezetimibe e simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; per il 27% dei quali la dose è stata titolata a simvastatina 80 mg), durante un follow-up mediano di 6 anni i profili di sicurezza sono risultati simili. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati pari al 10,6% per i pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina e al 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per simvastatina; la miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegati con livelli sierici di CK ≥ 10 volte il LSN o due rilevazioni consecutive di livelli di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi è stata pari allo 0,1% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e allo 0,2% per simvastatina; la rabdomiolisi è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabili con livelli sierici di CK ≥ 10 volte il LSN ed evidenze di danno renale, livelli ≥ 5 e < 10 volte il LSN in due momenti consecutivi con evidenze di danno renale, o livelli di CK ≥ 10.000 UI/L senza evidenze di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 X LSN) è stata pari al 2,5% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e al 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati eventi avversi correlati alla colecisti nel 3,1% contro il 3,5% dei pazienti assegnati, rispettivamente, al gruppo Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e al gruppo della simvastatina. L'incidenza di ricoveri ospedalieri per colecistectomia è stata dell'1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Nel corso dello studio sono stati diagnosticati tumori (definiti come qualsiasi nuova neoplasia maligna) rispettivamente nel 9,4% e nel 9,5% dei pazienti.
Pazienti con malattia renale cronica
Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata 0,2% nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3X LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. (Vedere paragrafo 4.4) In questo studio non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.
Valori di laboratorio
In studi di somministrazione combinata, l'incidenza di aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3 X LSN, aumenti consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥10 X LSN) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina.
Esperienza post-marketing
È stata segnalata raramente un'apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumentata velocità di eritrosedimentazione, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, rossore, dispnea e malessere.
Con le statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno.
Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es. perdita di memoria, mancanza di memoria, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l'uso di statine, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie e reversibili dopo l'interruzione della terapia con la statina, con tempi variabili per l'insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine:
- Disturbi del sonno, compresi incubi
- Disfunzione sessuale
- Diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall'assenza di fattori di rischio glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/web/guest/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V.
La combinazione di Ezetimibe + Simvastatina
In caso di sovradosaggio, devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto. La somministrazione concomitante di ezetimibe (1.000 mg/kg) e simvastatina (1.000 mg/kg) è stata ben tollerata negli studi di tossicità acuta con somministrazione orale nei topi e nei ratti. In questi animali non sono stati osservati segni clinici di tossicità. La stima della DL50 correlata alla somministrazione orale per entrambe le specie è stata ezetimibe ≥ 1.000 mg/kg /simvastatina ≥ 1.000 mg/kg.
Ezetimibe
Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni o 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la maggior parte di essi non è stata associata ad effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati segnalati non sono stati seri. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole di ezetimibe per via orale di 5.000 mg/kg in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani.
Simvastatina
Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza postumi.
Scadenza
2 anni.
Conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25°C.
Elenco degli eccipienti
Lattosio monoidrato
Ipromellosa
Croscarmellosa sodica
Cellulosa microcristallina
Acido ascorbico
Acido citrico
Butilidrossianisolo
Propile gallato
Magnesio stearato
Miscela di pigmenti PB-220001 Giallo contenente Lattosio monoidrato, Ossido di ferro giallo (E172), Ossido di ferro rosso (E172), Ossido di ferro nero (E172)
Farmaci Equivalenti
I farmaci equivalenti di Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V. a base di Ezetimibe + Simvastatina sono: Amisitela, Ezetimibe E Simvastatina Accord, Ezetimibe E Simvastatina Almus, Ezetimibe E Simvastatina Alter, Ezetimibe E Simvastatina Aurobindo, Ezetimibe E Simvastatina Doc Generici, Ezetimibe E Simvastatina EG, Ezetimibe E Simvastatina Krka, Ezetimibe E Simvastatina Mylan, Ezetimibe E Simvastatina Sandoz, Ezetimibe E Simvastatina Sun, Ezetimibe E Simvastatina Tecnigen, Ezetimibe E Simvastatina Zentiva, Goltor, Inegy, Staticol, Vytorin, Zestan, Zevistat
