Enalapril E Lercanidipina Mylan Pharma

Trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg.

L'associazione fissa Enalapril + Lercanidipina Mylan Pharma 20 mg/10 mg non deve essere utilizzata per il trattamento iniziale dell'ipertensione.

I pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg, hanno la possibilità di assumere una dose più elevata di enalapril in monoterapia o passare all'associazione fissa Enalapril + Lercanidipina Mylan Pharma 20 mg/10 mg.

Si raccomanda la titolazione individuale dei componenti. Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa.

La dose raccomandata è di una compressa al giorno.

La dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere “Danno renale“).

Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma è controindicato in pazienti affetti da grave disfunzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela all'inizio del trattamento in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.

Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma è controindicato in caso di grave compromissione epatica. Si raccomanda particolare cautela all'inizio del trattamento in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata.

L'ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con l'enalapril, è più probabile che l'ipotensione sintomatica si verifichi se il paziente è ipovolemico, ad esempio in caso di terapia con diuretici, limitazione del sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere il paragrafo 4.5). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti affetti da insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. È più probabile che ciò accada nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca più grave, a seguito dell'uso di elevate dosi di diuretici dell'ansa, iponatriemia o insufficienza renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente in caso di aggiustamento della dose di enalapril e/o del diuretico. Considerazioni simili si applicano a pazienti con ischemia cardiaca o patologie cerebrovascolari per i quali un'eccessiva diminuzione della pressione arteriosa potrebbe dar luogo ad infarto miocardico o ad un incidente cerebrovascolare.

Qualora dovesse verificarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate generalmente senza difficoltà non appena la pressione arteriosa sarà aumentata dopo l'espansione della volemia.

In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o ridotta, la somministrazione di enalapril può provocare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica.

Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l'ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l'interruzione del diuretico e/o dell'enalapril.

Si raccomanda particolare cautela nell'uso della lercanidipina in pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (se non è impiantato un pacemaker).

Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, è necessario prestare cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra.

È stato evidenziato che i pazienti affetti da ischemia cardiaca hanno un elevato rischio cardiovascolare durante il trattamento con alcune diidropiridine a breve durata d'azione. Sebbene la lercanidipina abbia una lunga durata d'azione, in tali pazienti è richiesta cautela.

In rari casi, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris pre-esistente, questi attacchi possono verificarsi con maggiore frequenza, durata

o gravità. Potrebbero essere osservati isolati casi di infarto miocardico (vedere il paragrafo 4.8).

È richiesta particolare cautela durante la fase iniziale del trattamento con l'enalapril in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Il monitoraggio di routine di potassio e creatinina nel siero fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti.

L'insufficienza renale è stata riportata in associazione con l'uso di enalapril, soprattutto in pazienti affetti da grave disfunzione cardiaca o patologia renale latente, compresa la stenosi dell'arteria renale. Se tempestivamente riconosciuta e adeguatamente trattata, l'insufficienza renale quando associata a una terapia con l'enalapril risulta generalmente reversibile.

In alcuni pazienti ipertesi senza patologia renale pre-esistente, la combinazione di enalapril con un diuretico può portare ad un aumento dell'urea e della creatinina nel sangue. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose dell'enalapril e/o la sospensione del diuretico. In questi casi dovrebbe verificarsi la possibilità di una stenosi latente dell'arteria renale (vedere il paragrafo 4.4, Ipertensione renovascolare).

C'è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un solo rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori. La perdita della funzione renale può avvenire con un cambio solo lieve della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte e accurata titolazione. La funzione renale deve essere valutata al basale e monitorata strettamente durante il trattamento.

Non esiste esperienza clinica riguardo l'uso della lercanidipina o dell'enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Il trattamento con Enalapril + Lercanidipina Mylan Pharma, in questi pazienti, non è pertanto raccomandato.

L'effetto antiipertensivo della lercanidipina può risultare potenziato nei pazienti affetti da insufficienza epatica.

Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce a necrosi epatica fulminante (a volte mortale). Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che stanno ricevendo ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcato innalzamento degli enzimi epatici dovrebbero interrompere l'assunzione dell'ACE-inibitore e ricevere un trattamento adeguato.

Lercanidipina è stata associata allo sviluppo di un fluido peritoneale torbido in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. La torbidità è dovuta ad una maggiore concentrazione di trigliceridi nel fluido peritoneale. Sebbene il meccanismo sia sconosciuto, la torbidità tende a risolversi subito dopo la sospensione di lercanidipina. Questa è un'associazione importante da riconoscere poiché il fluido peritoneale torbido può essere confuso con una peritonite infettiva con conseguente ospedalizzazione non necessaria e terapia antibiotica empirica.

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riscontrate in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza particolari fattori di rischio, raramente si verifica neutropenia. L'enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da malattia vascolare del collagene, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o con una combinazione di questi fattori complicanti, particolarmente se vi è una preesistente funzionalità renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che alcune volte non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se l'enalapril viene usato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi ed i pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di infezione.

Sono stati riportati casi di angioedema del volto, dell'estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori), enalapril incluso. Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il trattamento con enalapril deve essere immediatamente interrotto. Il paziente deve essere attentamente monitorato al fine di garantire che i sintomi siano pienamente risolti prima della dimissione dall'ospedale. Nei casi in i cui è coinvolto il gonfiore della sola lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere un'osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua. È più probabile che provino ostruzione delle vie respiratorie i pazienti con il coinvolgimento della lingua, glottide o laringe, specialmente quelli con storia di chirurgia delle vie aeree.

Qualora vi sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe che potrebbe provocare l'ostruzione delle vie aeree, si dovrebbe somministrare prontamente un'adeguata terapia che può includere la somministrazione di una soluzione di adrenalina sottocutanea 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o adottare tutte le misure necessarie a garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di razza nera trattati con ACE inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti di altre razze. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Per i pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) può aumentare il rischio di angioedema (ad es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

L'associazione di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell'aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose della terapia con Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Anche l'uso concomitante di altri NEP inibitori (es. racecadotril) e ACE inibitori può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, è necessaria un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio prima di iniziare il trattamento con inibitori della NEP (ad es. racecadotril) nei pazienti in terapia con Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma.

Raramente pazienti che ricevono ACE inibitori durante la desensibilizzazione con veleno di imenotteri hanno vissuto pericolose reazioni anafilattoidi. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l'ACE-inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione.

Raramente in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato si sono verificate reazioni anafilattoidi pericolose. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l'ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Un attento monitoraggio della glicemia deve essere effettuato nel primo mese di trattamento con ACE-inibitore in pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o con insulina (vedere il paragrafo 4.5).

È stata osservata tosse con l'uso degli ACE-inibitori. Normalmente tale tosse è di tipo non-produttivo, persistente e si risolve dopo l'interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore o durante l'anestesia con agenti che causano ipotensione, l'enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, secondariamente a un rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione ed è considerata essere una conseguenza di questo meccanismo, è possibile correggerla espandendo la volemia.

Gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto è generalmente non significativo nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo, anche noto come trimetoprim/sulfametossazolo, e in particolare antagonisti dell'aldosterone o antagonisti del recettore dell'angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. Diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con ACE-inibitori e devono essere monitorati potassio sierico e funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).

L'uso combinato di litio ed enalapril non è generalmente raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Induttori del CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi l'efficacia del farmaco può risultare inferiore a quella attesa (vedere il paragrafo 4.5).

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Come con altri ACE-inibitori, enalapril è apparentemente meno efficace nell'abbassare la pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto ai pazienti non-neri, probabilmente perché i livelli plasmatici di renina sono spesso inferiori nella popolazione ipertesa nera.

L'uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante la gravidanza.

Il trattamento con gli ACE-inibitori, come l'enalapril, non deve essere iniziato durante la gravidanza. Tranne nel caso in cui la somministrazione di ACE-inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti con farmaci antiipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).

L'uso della lercanidipina non è raccomandato neanche durante la gravidanza o in donne che stanno pianificando una gravidanza (vedere il paragrafo 4.6).

L'uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante l'allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

L'assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere il paragrafo 4.5).

La sicurezza e l'efficacia di questa associazione non sono state dimostrate in studi controllati sui bambini.

Eccipienti con effetto noto

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

L'effetto antipertensivo di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma potrebbe essere potenziato da altri farmaci ipotensivi, quali diuretici, beta- bloccanti, alfa-bloccanti ed altre sostanze.

Inoltre, sono state osservate le seguenti interazioni con uno o l'altro componente dell'associazione.

L'uso concomitante di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma con sacubitril/valsartan è controindicato, poiché l'inibizione concomitante della neprilisina (NEP) e dell'ACE può aumentare il rischio di angioedema. Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose della terapia con Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma. La terapia con Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anche l'uso concomitante di altri inibitori della NEP (ad es. racecadotril) e Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Sebbene generalmente il potassio sierico resti entro i limiti normali, alcuni pazienti trattati con enalapril possono manifestare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare a un significativo aumento del livello di potassio sierico. È necessaria cautela anche in caso di somministrazione concomitante di enalapril con altri agenti che aumentano il potassio sierico, quali trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto trimetoprim è notoriamente in grado di agire come diuretico risparmiatore di potassio come l'amiloride. Pertanto l'associazione di enalapril con i suddetti farmaci non è raccomandata. Se l'uso concomitante è indicato, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Con l'uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina aumenta il rischio iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Eparina

Con l'uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con l'enalapril (vedere il paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti tramite l'interruzione del diuretico, l'aumento della volemia o l'assunzione di sale oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril.

L'uso concomitante con altri farmaci antiipertensivi può aumentare gli effetti ipotensivi dell'enalapril. L'uso concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati, o altri vasodilatatori, può comportare un'ulteriore riduzione della pressione sanguigna.

In caso di somministrazione concomitante di litio con gli ACE-inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e degli effetti tossici. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare la concentrazione di litio nel siero, con conseguente aumento del rischio di tossicità da litio con ACE-inibitori. L'uso dell'enalapril con il litio non è pertanto raccomandato, ma se l'associazione si dimostrasse necessaria, dovrebbe essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere il paragrafo 4.4).

L'uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con gli ACE-inibitori può comportare un'ulteriore riduzione della pressione sanguigna (vedere il paragrafo 4.4).

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della Ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2) possono ridurre gli effetti dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. Di conseguenza l'effetto antiipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II o degli ACE inibitori può essere attenuato dai FANS inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

Il trattamento cronico con i FANS può ridurre l'effetto antipertensivo di un ACE-inibitore. I FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull'aumento di potassio sierico, e possono dare luogo ad un deterioramento della funzionalità renale. Questo effetto è generalmente reversibile. In rari casi si può verificare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa come gli anziani o i pazienti disidratati, inclusi i pazienti trattati con diuretici.

Pertanto la combinazione deve essere somministrata con prudenza nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate di calore, nausea, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti sottoposti a terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso l'enalapril.

I farmaci simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE–inibitori. Una ridotta risposta alle amine pressorie (ad esempio adrenalina) è possibile, ma non sufficiente da precluderne l'uso.

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con danno renale.

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.

L'enalapril può essere somministrato senza problemi in concomitanza con acido acetilsalicilico (in dosi idonee per la profilassi cardiovascolare) e trombolitici e β-bloccanti.

Poiché la lercanidipina viene metabolizzata dall'enzima CYP3A4, la somministrazione contemporanea di inibitori ed induttori di CYP3A4 può interagire con il metabolismo e l'eliminazione della lercanidipina.

È controindicata la somministrazione della lercanidipina in concomitanza con potenti inibitori di CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (vedere il paragrafo 4.3).

Uno studio di interazione con il ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha mostrato un considerevole

aumento dei livelli plasmatici della lercanidipina (un aumento di 15 volte dell'area sotto la curva tempo/concentrazione del farmaco, AUC, e di 8 volte della C_max per l'eutomero S-lercanidipina).

La ciclosporina e la lercanidipina non devono essere utilizzate insieme (vedere il paragrafo 4.3).

In seguito alla contemporanea somministrazione della lercanidipina e della ciclosporina, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi. Uno studio condotto in giovani volontari sani ha dimostrato che quando viene somministrata la ciclosporina 3 ore dopo l'assunzione della lercanidipina, i livelli plasmatici della lercanidipina non cambiano, mentre l'AUC della ciclosporina aumenta del 27%.

La co-somministrazione della lercanidipina con la ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici della lercanidipina e un aumento del 21% dell'AUC della ciclosporina.

La lercanidipina non deve essere assunta insieme al succo di pompelmo (vedere il paragrafo 4.3).

Come per le altre diidropiridine, il metabolismo di lercanidipina può essere inibito dall'ingestione di succo di pompelmo, con un conseguente aumento della disponibilità sistemica di lercanidipina ed un aumento del suo effetto ipotensivo.

L'assunzione di alcol deve essere evitata in quanto può potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi (vedere il paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante della lercanidipina con induttori del CYP3A4 come i farmaci anticonvulsivanti (es. fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina) e la rifampicina deve essere effettuata con cautela poiché l'effetto antipertensivo potrebbe essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito.

Cautela deve essere esercitata quando la lercanidipina viene assunta insieme ad altri substrati del CYP3A4, come la terfenadina, l'astemizolo, i farmaci antiaritmici di classe III come l'amiodarone, la chinidina, sotalolo.

Nei volontari anziani, la concomitante somministrazione orale di midazolam 20 mg ha potenziato l'assorbimento della lercanidipina (circa 40%) e ne ha diminuito la velocità di assorbimento (t _max ritardato da 1,75 a 3 ore). Non sono state riportate variazioni nelle concentrazioni del midazolam.

In caso di co-somministrazione della lercanidipina e del metoprololo – un ß-bloccante eliminato principalmente dal fegato – la biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre quella della lercanidipina si è ridotta del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai ß-bloccanti, pertanto potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Ciononostante, la lercanidipina può essere usata in modo sicuro contemporaneamente ai bloccanti dei recettori ß-adrenergici, ma potrebbe essere richiesto un aggiustamento della dose.

In pazienti sottoposti a trattamento cronico con ß-metildigossina, la co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Volontari sani trattati con digossina,

dopo somministrazione di 20 mg di lercanidipina, hanno mostrato un incremento medio del 33% della C_max della digossina, mentre né l'AUC nè la clearance renale sono state significativamente modificate. È opportuno monitorare attentamente pazienti in concomitante trattamento con la digossina per individuare eventuali segni di tossicità da digossina.

I livelli plasmatici della lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento concomitante con 800 mg di cimetidina al giorno, tuttavia è necessario prestare attenzione in caso di dosi superiori, in quanto possono verificarsi aumenti sia della biodisponibilità della lercanidipina che del suo effetto ipotensivo.

Uno studio sull'interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto in volontari sani dell'età di 65 ± 7 anni (media ± d.s.), non ha mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante delle proprietà farmacocinetiche della lercanidipina.

Durante la ripetuta co-somministrazione di una dose di 20 mg di lercanidipina e di 40 mg di simvastatina, la AUC della lercanidipina non ha riportato variazioni significative, mentre la AUC di simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo principale metabolita attivo, il ß-idrossiacido, del 28%. È improbabile che tali variazioni comportino una rilevanza clinica. Non è prevista alcuna interazione in caso di somministrazione della lercanidipina al mattino e della simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco.

La co-somministrazione di 20 mg della lercanidipina assunta da volontari sani a digiuno non altera la farmacocinetica del warfarin.

Lercanidipina è stata somministrata in sicurezza con diuretici e ACE-inibitori.

Come per tutti i medicinali antipertensivi, si può osservare un aumento dell'effetto ipotensivo in caso di somministrazione di lercanidipina con altri farmaci che agiscono sulla pressione arteriosa, quali alfa-bloccanti per il trattamento dei sintomi urinari, antidepressivi triciclici, neurolettici. Al contrario, con l'uso concomitante di corticosteroidi si può osservare una riduzione dell'effetto ipotensivo.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

L'uso degli ACE-inibitori (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4). L'uso degli ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Non sono disponibili prove epidemiologiche definitive sul rischio di teratogenesi a seguito dell'esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. A meno che la somministrazione di ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero passare ad un trattamento con farmaci antipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Quando la gravidanza è accertata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, iniziare una terapia alternativa.

L'esposizione alla terapia con gli ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere il paragrafo 5.3). Si sono verificati casi di oligoidramnios materna, che presumibilmente indica una ridotta funzionalità renale fetale e che può causare contratture degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo di polmone ipoplastico. Qualora si fosse verificata un'esposizione agli ACE-inibitori dopo il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto gli ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per verificare l'insorgenza di ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Non sono disponibili dati riguardanti l'uso di lercanidipina in donne in gravidanza. Studi condotti su animali trattati con la lercanidipina non hanno mostrato effetti teratogeni, che invece sono stati osservati con l'uso di altri composti diidropiridinici.

Non sono disponibili dati clinici relativi ad esposizione alla lercanidipina in gravidanza, pertanto non è raccomandato l'uso in gravidanza o in donne in età fertile a meno che non vengano attuate efficaci misure contraccettive.

Non esistono o sono disponibili pochi dati sull'uso dell'associazione enalapril maleato/lercanidipina cloridrato in donne in gravidanza. Studi sugli animali sono insufficienti riguardo la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Di conseguenza, l'uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato dal secondo trimestre di gravidanza in avanti.

Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l'uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non vi è abbastanza esperienza clinica. Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma può essere assunto durante l'allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.

L'escrezione della lercanidipina nel latte umano non è nota. Un rischio per i neonati/infanti non può essere escluso. Lercanidipina non deve essere usata durante l'allattamento

Di conseguenza, Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante l'allattamento.

Non sono disponibili dati clinici con lercanidipina. In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state riportate variazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero pregiudicare la fecondazione. A fronte di ripetute fecondazioni in-vitro non riuscite, e in mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio-antagonisti.

Esperienze cliniche con Enalapril + Lercanidipina suggeriscono che è improbabile una compromissione della capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, è consigliabile cautela in quanto possono verificarsi sintomi quali capogiri, astenia, stanchezza e in casi rari sonnolenza (vedere il paragrafo 4.8).

La sicurezza di enalapril/lercanidipina è stata valutata in cinque studi clinici controllati in doppio-cieco e in due studi a lungo termine in aperto. In totale, 1.141 pazienti hanno ricevuto enalapril/lercanidipina ad una dose di 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg. Gli effetti indesiderati dell'associazione sono simili a quelli osservati a seguito della singola somministrazione di uno o dell'altro componente. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con enalapril/lercanidipina sono state: tosse (4,03%), capogiri (1,67%) e cefalea (1,67%).

Nella tabella sottostante le reazioni avverse riportate negli studi clinici con somministrazione di enalapril/lercanidipina 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg e per le quali sia stata stabilita una ragionevole relazione causale, vengono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e in accordo alla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse riportate con uno dei singoli componenti (enalapril o lercanidipina) possono essere un potenziale effetto indesiderato anche con enalapril/lercanidipina, anche se non sono stati osservati negli studi clinici o durante il periodo post-marketing.

Gli effetti indesiderati riportati per l'enalapril sono:

Non comune: anemia (comprese le forme aplastiche ed emolitiche)

Raro: neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, malattie autoimmuni

Non nota: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Non comune: ipoglicemia (vedere il paragrafo 4.4), anoressia

Comune: depressione

Non comune: stato confusionale, sonnolenza, insonnia, nervosismo

Raro: sogni anomali, disturbi del sonno

Molto comune: capogiro

Comune: cefalea, sincope, alterazione del gusto

Non comune: parestesia, sonnolenza, vertigini

Molto comune: visione offuscata

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito

Comune: dolore toracico, disturbi del ritmo, , angina pectoris, tachicardia

Non comune: palpitazioni, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare*, possibilmente conseguente all'eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)

* Negli studi clinici, i tassi di incidenza erano paragonabili a quelli osservati nei gruppi trattati con placebo e con controllo attivo.

Comune: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica)

Non comuni: rossore, ipotensione ortostatica

Raro: fenomeno di Raynaud

Molto comune: tosse

Comune: dispnea

Non comune: rinorrea, dolore faringolaringeo e disfonia, broncospasmo/asma

Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite, polmonite eosinofila/allergica

Molto comune: nausea

Comune: diarrea, dolore addominale, disgeusia

Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, fastidio addominale, secchezza

delle fauci, ulcera peptica

Raro: stomatite, stomatite aftosa, glossite

Molto raro: angioedema intestinale

Raro: insufficienza epatica, epatite -sia epatite colestatica o necrosi epatica, colestasi (compreso ittero)

Comune: eruzioni cutanee, ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati riportati casi di edema angioneurotico al volto, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere il paragrafo 4.4)

Non comune: iperidrosi, prurito, orticaria, alopecia

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma

È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per anticorpi antinucleari (ANA), elevata velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), eosinofilia e leucocitosi. Possibilità di comparsa di eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Non comune: spasmi muscolari

Non comune: danno renale, insufficienza renale, proteinuria

Raro: oliguria

Non comune: disfunzione erettile

Raro: ginecomastia

Molto comune: astenia

Comune: stanchezza

Non comune: malessere, febbre

Comune: iperkaliemia, aumento della creatinina ematica

Non comune: aumento dell'uremia, iponatriemia

Raro: diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina ematica.

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente osservate in studi clinici controllati comprendono: cefalea, rossore, edema periferico, tachicardia, palpitazioni.

Molto raro: ipersensibilità

Comune: cefalea

Non comune: capogiro

Raro: sonnolenza, sincope

Comune: tachicardia, palpitazioni

Raro: angina pectoris

Comune: rossore

Non comune: ipotensione

Non comune: nausea, dispepsia, dolore addominale superiore

Raro: diarrea, vomito

Non nota: ipertrofia gengivale¹, effluente peritoneale torbido¹

Non nota: aumento delle transaminasi sieriche¹

Non comune: eruzione cutanea, prurito

Raro: orticaria

Non nota: angioedema¹

Non comune: mialgia

Non comune: poliuria

Raro: pollachiuria

Comune: edema periferico

Non comune: astenia, stanchezza

Raro: dolore toracico

¹reazioni avverse provenienti dalle segnalazioni spontanee nell'esperienza post-marketing in tutto il mondo

Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente, potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico.

Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio intenzionale con la somministrazione di enalapril/lercanidipina a dosi da 100 fino a 1.000 mg ciascuna che hanno richiesto l'ospedalizzazione. I sintomi riferiti (diminuita pressione sistolica, bradicardia, irrequietezza, sonnolenza e dolore al fianco) potrebbero essere anche stati causati dalla concomitante somministrazione di alte dosi di altri farmaci (ad es. β-bloccanti).

I sintomi più importanti di sovradosaggio riportati fino ad oggi sono una marcata ipotensione (circa sei ore dopo l'ingestione delle compresse), concomitante con un blocco del sistema renina- angiotensina e stupore

I sintomi associati a sovradosaggio da ACE-inibitori possono comprendere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente in seguito a dosi terapeutiche.

Come con altre diidropiridine, il sovradosaggio potrebbe causare eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Tuttavia, a dosi molto elevate, la selettività periferica potrebbe perdersi, causando bradicardia e un effetto inotropo negativo. Le reazioni avverse al farmaco più comuni associate a casi di sovradosaggio sono state ipotensione, capogiri, cefalea e palpitazioni.

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l'infusione endovenosa di soluzione salina. In presenza di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l'ingestione delle compresse è recente, si devono adottare misure adeguate all'eliminazione dell'enalapril maleato (es. induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti o solfato di sodio). L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione tramite emodialisi (vedere il paragrafo 4.4). L'applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. Monitorare continuamente i segni vitali, gli elettroliti sierici e la creatinina.

Con lercanidipina, l'ipotensione clinicamente significativa richiede un supporto cardiovascolare attivo, incluso un frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità e attenzione al volume dei fluidi circolanti e all'eliminazione dell'urina. Visto l'effetto farmacologico prolungato della lercanidipina, è necessario monitorare per almeno 24 ore la funzione cardiovascolare del paziente che abbia assunto una dose eccessiva di farmaco. Dal momento che il prodotto presenta un elevato legame alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti efficace. I pazienti per cui si preveda un'intossicazione da moderata a grave devono essere osservati in un contesto di alto grado di assistenza.

2 anni.

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

sodio idrogeno carbonato,

cellulosa microcristallina,

amido di mais, pregelatinizzato,

sodio amido glicolato

silice colloidale anidra

magnesio stearato

ipromellosa

macrogol

talco

titanio diossido (E171)

ferro ossido giallo (E172)