Enalapril E Lercanidipina Teva - Compresse Rivestite

Trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg.

L'associazione fissa Enalapril + Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg non deve essere utilizzata per il trattamento iniziale dell'ipertensione.

I pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg, potrebbero essere trattati sia con una dose più alta di enalapril in monoterapia o passare all'associazione fissa Enalapril + Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg.

Si raccomanda la titolazione individuale dei componenti. Se clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa.

La dose raccomandata è di una compressa al giorno, almeno 15 minuti prima dei pasti.

La dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere "Pazienti con danno renale").

Enalapril-lercanidipina è controindicato in pazienti affetti da grave disfunzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela all'inizio del trattamento in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata.

Enalapril--lercanidipina è controindicato in caso di grave disfunzione epatica. Si raccomanda particolare cautela all'inizio del trattamento in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata.

Non esiste un uso specifico di enalapril–-lercanidipina, per l'indicazione dell'ipertensione, nella popolazione pediatrica.

L'uso concomitante di enalapril/lercanidipina con prodotti contenenti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o danno renale (GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (vedere i paragrafi 4.5 e 5.1).

L'ipotensione sintomatica è stata osservata raramente in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con enalapril, è più probabile che l'ipotensione sintomatica si manifesti se il paziente è ipovolemico, ad es. in caso di terapia con diuretici, limitazione del sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere paragrafo 4.5). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti affetti da insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. È più probabile che ciò possa manifestarsi nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca più grave, a seguito dell'uso di elevate dosi di diuretici dell'ansa, iponatriemia o danno renale funzionale. In tali pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di enalapril e/o del diuretico venga adattata. Considerazioni simili si applicano a pazienti con ischemia cardiaca o patologie cerebrovascolari per le quali un'eccessiva diminuzione della pressione arteriosa potrebbe dar luogo ad infarto miocardico o ad un accidente cerebrovascolare.

Qualora dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate generalmente senza difficoltà non appena la pressione arteriosa sarà aumentata dopo l'aumento della volemia.

Con enalapril, in alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, può manifestarsi un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l'ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l'interruzione del diuretico e/o di enalapril.

La lercanidipina deve essere somministrata con cautela in pazienti affetti da sindrome del seno malato (senza pacemaker).

Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano evidenziato alcun danno alla funzione ventricolare, è richiesta cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra.

È stato evidenziato che alcune diidropiridine a breve durata d'azione possono essere associate con un aumento del rischio cardiovascolare in pazienti con ischemia cardiaca. Sebbene la lercanidipina abbia una lunga durata d'azione, è richiesta cautela in tali pazienti.

Alcune diidropiridine possono raramente portare a dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris pre-esistente, tali attacchi possono manifestarsi con maggiore frequenza, durata o gravità. Potrebbero essere osservati casi isolati di infarto miocardico (vedere paragrafo 4.8).

Con enalapril è richiesta particolare cautela durante la fase iniziale del trattamento in pazienti con danno renale da lieve a moderato. Il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina serici fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti.

È stata osservata insufficienza renale associata ad enalapril in pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca o patologia renale latente, compresa la stenosi dell'arteria renale. Se tempestivamente diagnosticata e adeguatamente trattata, l'insufficienza renale, se associata a una terapia con enalapril, risulta generalmente reversibile.

Alcuni pazienti ipertesi, senza una apparente patologia renale pre-esistente, hanno sviluppato un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue quando enalapril è stato somministrato contemporaneamente ad un diuretico. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di enalapril e/o l'interruzione del diuretico. Questa situazione dovrebbe far emergere la presenza di stenosi latente dell'arteria renale (vedere paragrafo 4.4, Ipertensione renovascolare).

C'è un rischio aumentato di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi dell'arteria di un solo rene funzionante, sono trattati con ACE-inibitori. La perdita della funzione renale può manifestarsi solo con lievi modifiche della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte e accurata titolazione e monitoraggio della funzione renale.

Non c'è esperienza clinica riguardo l'uso di lercanidipina o enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. II trattamento con enalapril-lercanidipina va quindi evitato.

Nei pazienti affetti da disfunzione epatica, l'effetto antiipertensivo di lercanidipina può risultare potenziato.

Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce a necrosi epatica fulminante e, a volte, morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che sono in trattamento ACE-inibitori e che sviluppano ittero o marcato innalzamento dei valori degli enzimi epatici, devono interrompere l'assunzione dell'ACE-inibitore e ricevere assistenza medica adeguata.

La lercanidipina è stata associata allo sviluppo di effluenti peritoneali torbidi in pazienti in dialisi peritoneale. La torbidità è dovuta ad una maggiore concentrazione di trigliceridi nell'effluente peritoneale. Sebbene il meccanismo non sia noto, la torbidità tende a risolversi subito dopo il ritiro di lercanidipina. Questa è un'associazione importante da riconoscere dal momento che un effluente peritoneale torbido può essere scambiato per peritonite infettiva con conseguente ricovero non necessario e somministrazione antibiotica empirica.

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state osservate in pazienti in trattamento con ACE-inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza altri fattori complicanti, raramente si manifesta neutropenia. Enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da collagenopatie vascolari, in terapia con immunosoppressori, in trattamento con allopurinolo, procainamide, o con una combinazione di tali fattori complicanti, in particolare se vi è un pre-esistente danno della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che in alcuni casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se enalapril viene usato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi, ed i pazienti devono essere informati circa la necessità di riferire qualsiasi segnale di infezione.

In pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso enalapril, sono stati osservati casi di edema angioneurotico di viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe. Questo può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, la somministrazione di enalapril deve essere prontamente interrotta e deve essere istituito un appropriato monitoraggio per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche in quei casi in cui si manifesta solamente il gonfiore della lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere una prolungata osservazione, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati osservati eventi fatali dovuti ad angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua. È verosimile che manifestino ostruzione delle vie respiratorie i pazienti nei quali vi sia il coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, specialmente quelli con storia di interventi chirurgici alle vie aeree.

Qualora vi sia il coinvolgimento di lingua, glottide o laringe che possa provocare l'ostruzione delle vie respiratorie, si deve prontamente somministrare una terapia adeguata che può includere la somministrazione sottocutanea di adrenalina diluita 1: 1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o adottare le misure per assicurare al paziente la pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di colore che ricevono ACE-inibitori è stata osservata una maggiore incidenza di Angioedema, rispetto a pazienti non di colore.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono avere un maggiore rischio di angioedema durante la somministrazione di un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3).

L'uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell'aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L'uso concomitante di ACE inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5).

Occorre cautela nell'iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

Raramente, pazienti trattati con ACE inibitori durante la desensibilizzazione con il veleno di imenotteri hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione.

Raramente, pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato, hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Il manifestarsi di tali reazioni è stato evitato interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

I pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina e che iniziano un trattamento con ACE-inibitori devono essere avvisati di controllare attentamente il manifestarsi di ipoglicemia, specialmente durante il primo mese di concomitante uso della terapia con combinazione fissa (vedere il paragrafo 4.5).

È stata osservata tosse con l'uso di ACE-inibitori. Tipicamente si tratta di tosse non produttiva, persistente, e si risolve dopo l'interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore o durante l'anestesia con agenti che causano ipotensione, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondariamente ad un compensatorio rilascio di renina. Se si manifesta ipotensione ed è considerata essere una conseguenza di tale meccanismo, è possibile correggerla espandendo la volemia.

Gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, in pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o in pazienti che assumono integratori di potassio (compresi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o co-trimoxazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo e in particolare antagonisti dell'aldosterone o bloccanti del recettore dell'angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori, e devono essere monitorati la funzionalità sierica di potassio e renale (vedere paragrafo 4.5).

L'uso combinato di litio ed enalapril va generalmente evitato (vedere paragrafo 4.5).

C'è evidenza che l'uso contemporaneo di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren è pertanto da evitare (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Induttori del CYP3A4 quali gli anticonvulsivanti (ad es. fenitoina, carbamazepina) e rifampicina, possono ridurre i livelli plasmatici di lercanidipina, e pertanto l'efficacia di lercanidipina può risultare minore a quella attesa (vedere paragrafo 4.5).

Come per gli altri ACE-inibitori, enalapril sembra essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di colore, rispetto a quelli non di colore, probabilmente perché spesso i livelli plasmatici di renina sono inferiori nella popolazione ipertesa di colore.

Enalapril-lercanidipina non va somministrato durante la gravidanza.

Gli ACE-inibitori, quali enalapril, non devono essere utilizzati durante la gravidanza. Tranne nel caso in cui la somministrazione di ACE-inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi per i quali sia stato stabilito un profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Anche l'uso di lercanidipina va evitato durante la gravidanza o in quelle donne che potrebbero essere in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

L'uso di enalapril-lercanidipina va evitato durante l'allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

La sicurezza e l'efficacia di questa associazione non sono state dimostrate nei bambini.

L'assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere paragrafo 4.5).

Enalapril + Lercanidipina Teva 10 mg/10 mg contiene meno di 1 mmol (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente “senza sodio“.

L'effetto antiipertensivo di enalapril -lercanidipina potrebbe essere potenziato da altri farmaci ipotensivi, quali diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti ed altre sostanze.

Inoltre, sono state osservate le seguenti interazioni con uno o l'altro componente dell'associazione fissa.

L'uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

I dati degli studi clinici hanno evidenziato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con enalapril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico.

Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare enalapril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio, come l'amiloride. L'associazione di enalapril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata.

Se è indicato l'uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

Durante l'uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Durante l'uso concomitante di ACE-inibitori con eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia e a rischio di ipotensione, quando si inizia la terapia con enalapril (vedere il paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti attraverso l'interruzione del diuretico, l'aumento della volemia o l'assunzione di sale, oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril.

L'uso concomitante con altri agenti antiipertensivi può aumentare gli effetti ipotensivi di enalapril. L'uso concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati o vasodilatatori può comportare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Nel caso ini cui il litio venga contemporaneamente somministrato con gli ACE-inibitori, sono stati osservati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli sierici di litio, con conseguente aumento del rischio di tossicità da litio con ACE-inibitori. L'uso di enalapril con il litio va evitato, ma se l'associazione si dimostra necessaria, dovrà essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Il contemporaneo uso di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con ACE-inibitori può dare luogo ad un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere il paragrafo 4.4).

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2) possono ridurre gli effetti dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. Di conseguenza, i FANS e gli inibitori selettivi della COX-2 possono attenuare l'effetto antiipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II o degli ACE-inibitori.

La contemporanea assunzione di FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e di antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di ACE-inibitori esercita un effetto additivo nell'aumento del potassio sierico, e ciò può provocare un deterioramento della funzione renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente si può manifestare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (come gli anziani o i pazienti con ipovolemia, inclusi i pazienti trattati con diuretici).

La contemporanea assunzione dei farmaci sopra menzionati va quindi gestita con prudenza nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzionalità renale dopo l'inizio di una terapia concomitante deve essere monitorata periodicamente.

Reazioni nitritoidi (i sintomi includono vampate al viso, nausea, vomito e ipotensione) sono state raramente osservate in pazienti sottoposti a terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e contemporanea somministrazione di ACE-inibitori, incluso enalapril.

I farmaci simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.

Studi epidemiologici suggeriscono che la contemporanea somministrazione di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con rischio di ipoglicemia. Sembra che questi casi si verifichino con maggior probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con danno renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.

Enalapril può essere somministrato in sicurezza con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), ai trombolitici e ai β-bloccanti.

È noto che la lercanidipina viene metabolizzata dall'enzima CYP3A4 e pertanto gli inibitori del CYP3A4 somministrati contemporaneamente possono interagire con il metabolismo e l'eliminazione della lercanidipina. Uno studio di interazione con un forte inibitore del CYP3A4, il ketoconazolo, ha mostrato un notevole aumento dei livelli plasmatici di lercanidipina (un aumento di 15 volte dell'AUC e un aumento di 8 volte della C_max per l'eutomero S-lercanidipina).

La co-prescrizione di lercanidipina con inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina) deve essere evitata (vedere paragrafo 4.3)

A seguito della somministrazione concomitante sono stati osservati aumenti dei livelli plasmatici di lercanidipina e ciclosporina. Uno studio su giovani volontari sani ha dimostrato che quando la ciclosporina è stata somministrata 3 ore dopo l'assunzione di lercanidipina, i livelli plasmatici di lercanidipina non sono cambiati, mentre l'AUC della ciclosporina è aumentata del 27%. Tuttavia, la somministrazione concomitante di lercanidipina e ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici di lercanidipina e un aumento del 21% dell'AUC della ciclosporina.

Ciclosporina e lercanidipina non devono essere somministrate insieme (vedere paragrafo 4.3)

Come per altre diidropiridine, la lercanidipina è sensibile all'inibizione del metabolismo da parte del pompelmo o del succo di pompelmo, con un conseguente aumento della sua disponibilità sistemica e un aumento dell'effetto ipotensivo. La lercanidipina non deve essere assunta con pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di lercanidipina con induttori del CYP3A4 quali anticonvulsivanti (ad es. fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) e rifampicina deve essere effettuata con cautela poiché l'effetto antiipertensivo può essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere monitorata più frequentemente del normale (vedere paragrafo 4.4).

L'assunzione di alcol deve essere evitata in quanto può potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere paragrafo 4.4).

È richiesta cautela quando la lercanidipina è co-prescritta con altri substrati del CYP3A4 come terfenadina, astemizolo, farmaci antiaritmici di classe III, come ad es. amiodarone, chinidina, sotalolo.

Se somministrato in concomitanza alla dose di 20 mg di midazolam per via orale in volontari anziani, l'assorbimento di lercanidipina è aumentato (di circa il 40%) e il tasso di assorbimento è stato ridotto (la t_max è stata ritardata da 1,75 a 3 ore). Le concentrazioni di midazolam non sono state modificate.

Quando la lercanidipina è stata contemporaneamente somministrata con metoprololo, un β-bloccante eliminato principalmente dal fegato, la biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre quella di lercanidipina è stata ridotta del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai β-bloccanti e pertanto potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Conseguentemente la lercanidipina può essere usata in modo sicuro contemporaneamente ai bloccanti dei recettori β-adrenergici, ma può essere necessario un aggiustamento della dose.

La co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina in pazienti cronicamente trattati con β-metildigossina non ha mostrato evidenza di interazione farmacocinetica. Tuttavia, è stato osservato un aumento medio del 33% della C_max della digossina, mentre l'AUC e la clearance renale non sono state significativamente modificate. I pazienti in trattamento concomitante con digossina devono essere attentamente monitorati clinicamente per rilevare segni di tossicità da digossina.

Uno studio di interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto su volontari sani dell'età di 65 ± 7 anni (media ± d.s.), non ha evidenziato alcuna variazione clinicamente rilevante della farmacocinetica di lercanidipina.

La contemporanea somministrazione di cimetidina, 800 mg al giorno, non causa modifiche significative nei livelli plasmatici di lercanidipina, ma con dosi superiori è richiesta cautela in quanto la biodisponibilità e l'effetto ipotensivo di lercanidipina potrebbe aumentare.

Durante la contemporanea e ripetuta somministrazione di una dose da 20 mg di lercanidipina con 40 mg di simvastatina, la AUC di lercanidipina non ha riportato variazioni significative, mentre la AUC di simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo metabolita attivo, il β-idrossiacido, del 28%. È improbabile che tali variazioni abbiano rilevanza clinica. Non è prevista alcuna interazione in caso di somministrazione di lercanidipina al mattino e di simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco.

La contemporanea somministrazione di 20 mg di lercanidipina a volontari sani a digiuno non ha alterato la farmacocinetica di warfarin.

La lercanidipina è stata somministrata in modo sicuro con diuretici e ACE-inibitori.

Come per tutti i farmaci antiipertensivi, si può osservare un aumento degli effetti ipotensivi quando la lercanidipina viene somministrata con altri farmaci che influenzano la pressione sanguigna, come gli alfabloccanti per il trattamento dei sintomi urinari, antidepressivi triciclici, neurolettici. Al contrario, si può osservare una riduzione dell'effetto ipotensivo con un uso concomitante con corticosteroidi.

Sono stati effettuati studi d'interazione solamente negli adulti.

L'uso di ACE-inibitori (enalapril) va evitato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Non sono disponibili evidenze epidemiologiche conclusive relative al rischio di teratogenicità, a seguito dell'esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. A meno che il proseguimento della terapia di ACE-inibitori non sia considerato essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare ad un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l'esposizione alla terapia con ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce, nell'essere umano, fetotossicità (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Si sono verificati casi di oligoidramnios materna, che presumibilmente indica una ridotta funzionalità renale fetale e che può indurre contratture degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo di ipoplasia polmonare.

Qualora si sia verificata un'esposizione agli ACE-inibitori dopo il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per verificare l'insorgenza di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Non ci sono dati sull'uso di lercanidipina in donne in gravidanza. Studi condotti in animali non hanno mostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3), che invece sono stati osservati con l'uso di altri composti diidropiridinici.

La lercanidipina non è raccomandata in gravidanza e in donne in età fertile che non adottino efficaci misure contraccettive (vedere sezione 4.4).

Non vi sono dati, o sono limitati, relativi all'uso dell'associazione enalapril maleato/lercanidipina cloridrato in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali relativi alla tossicità riproduttiva sono insufficienti (vedere paragrafo 5.3). L'uso di enalapril -lercanidipina è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Va evitato durante il primo trimestre di gravidanza ed in donne in età fertile che non utilizzano alcuna contraccezione.

Dati limitati di farmacocinetica evidenziano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrino essere clinicamente irrilevanti, l'uso di enalapril durante l'allattamento va evitato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non vi è sufficiente esperienza clinica. Nei neonati più grandi, l'uso di enalapril nelle madri che allattano può essere preso in considerazione, se ritenuto necessario per la madre, e il bambino deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.

Non è noto se la lercanidipina o il suo metabolita siano escreti nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per neonati / lattanti. Lercanidipina non deve essere utilizzata durante l'allattamento.

Di conseguenza, enalapril -lercanidipina non deve essere usato durante l'allattamento.

Non sono disponibili dati clinici con lercanidipina. In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state osservate variazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero pregiudicare la fecondazione. Nei casi in cui fecondazioni in vitro ripetute non abbiano successo, e in mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio-antagonisti.

Enalapril -lercanidipina altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Comunque, bisogna prestare cautela in quanto possono manifestarsi capogiri, astenia, affaticamento e, raramente, sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

La sicurezza di enalapril/lercanidipina è stata valutata in cinque studi clinici controllati condotti in doppio-cieco e in due studi a lungo termine condotti in aperto. In totale, 1.141 pazienti hanno ricevuto enalapril/lercanidipina ad una dose di 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg.

Gli effetti indesiderati osservati con la terapia combinata sono simili a quelli già osservati a seguito della singola somministrazione di uno o dell'altro componente. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con enalapril/lercanidipina sono state: tosse (4,03%), capogiro (1,67%) e cefalea (1,67%).

Nella tabella sottostante, le reazioni avverse riportate negli studi clinici condotti con somministrazione di enalapril/lercanidipina 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg e per le quali sia stata stabilita una ragionevole relazione causale vengono elencate in base alla classificazione sistemica organica di MedDRA ed alla frequenza: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati osservati con uno solo dei componenti (enalapril o lercanidipina), possono potenzialmente essere effetti indesiderati anche per l'associazione enalapril/lercanidipina, anche se non sono stati osservati negli studi clinici o durante il periodo successivo alla commercializzazione.

Gli effetti indesiderati riportati per enalapril sono:

Non comune: anemia (comprese le forme aplastiche ed emolitiche)

Raro: neutropenia, emoglobina ridotta, ematocrito ridotto, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni

Non nota: secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH)

Non comune: ipoglicemia (vedere il paragrafo 4.4)

Comune: depressione

Non comune: confusione, nervosismo, insonnia

Raro: sogni anormali, disturbi del sonno

Molto comune: capogiro

Comune: cefalea, sincope, alterazione del gusto

Non comune: sonnolenza, parestesia, vertigine

Molto comune: visione annebbiata

Non comune: tinnito

Comune: dolore toracico, disturbi del ritmo cardiaco, angina pectoris, tachicardia

Non comune: palpitazioni, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare*, possibilmente secondario a seguito di eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere il paragrafo 4.4)

* Negli studi clinici, i tassi di incidenza erano paragonabili a quelli osservati nei gruppi trattati con placebo e con controllo attivo.

Comune: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica)

Non comune: vampate di calore, ipotensione ortostatica

Raro: fenomeno di Raynaud

Molto comune: tosse

Comune: dispnea

Non comune: rinorrea, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma

Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila

Molto comune: nausea

Comune: diarrea, dolore addominale

Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcera peptica

Raro: stomatite/ulcerazioni aftose, glossite

Molto raro: angioedema intestinale

Raro: insufficienza epatica, epatite – sia epatocellulare che colestatica, epatite inclusa necrosi epatica, colestasi (incluso ittero)

Comune: eruzione cutanea, ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati osservati casi di edema angioneurotico a viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere il paragrafo 4.4)

Non comune: sudorazione, prurito, orticaria, alopecia

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi tossica epidermica, pemfigo, eritroderma

È stato osservato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo (ANA), VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono comparire eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Non comune: crampi muscolari

Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria

Raro: oliguria

Non comune: disfunzione erettile

Raro: ginecomastia

Molto comune: astenia

Comune: affaticamento

Non comune: malessere, febbre

Comune: iperpotassiemia, aumento della creatininemia

Non comune: aumento dell'urea nel sangue, iponatremia

Raro: enzimi epatici aumentati, bilirubinemia sierica aumentata.

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono edema periferico, mal di testa, rossore, tachicardia e palpitazioni.

Raro: ipersensibilità

Comune: cefalea

Non comune: capogiri

Raro: sonnolenza, sincope

Comune: tachicardia, palpitazioni

Raro: angina pectoris

Comune: rossore

Non comune: ipotensione

Non comune: nausea, dispepsia, dolore addominale superiore

Raro: vomito, diarrea

Non nota: ipertrofia gengivale¹, effluente peritoneale torbido¹

Non nota: aumento della transaminasi sierica¹

Non comune: eruzione cutanea, prurito

Raro: orticaria

Non nota: angioedema

Non comune: mialgia

Non comune: poliuria

Raro: pollachiuria

Comune: edema periferico

Non comune: astenia, stanchezza

Raro: dolore al petto

¹ reazioni avverse sulla base delle segnalazioni spontanee mondiali effettuate nel corso dell'esperienza successiva alla commercializzazione.

Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente potrebbe manifestarsi un aumento di frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Possono essere osservati casi isolati di infarto miocardico.

Non risultano effetti negativi di lercanidipina sulla glicemia o sui livelli sierici dei lipidi.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Nell'esperienza successiva alla commercializzazione, con la somministrazione di enalapril/lercanidipina a dosi da 100 fino a 1.000 mg ciascuna sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio intenzionale che hanno richiesto l'ospedalizzazione. I sintomi riferiti (diminuita pressione sistolica, bradicardia, irrequietezza, sonnolenza e dolore al fianco) potrebbero essere anche stati causati dalla contemporanea somministrazione di alte dosi di altri farmaci (ad es. ß-bloccanti).

I sintomi più importanti di sovradosaggio riportati con enalapril fino ad oggi consistono in una marcata ipotensione (che inizia circa sei ore dopo l'ingestione delle compresse), in concomitanza ad un contemporaneo blocco del sistema renina-angiotensina e stupore. I sintomi associati a sovradosaggio da ACE-inibitori possono includere shock circolatorio, alterazioni elettrolitiche, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril, sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente seguito con l'uso di dosi terapeutiche.

Come con altre diidropiridine, il sovradosaggio da lercanidipina provoca un'eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Tuttavia, a dosi molto elevate, la selettività periferica può essere persa, causando bradicardia e un effetto inotropico negativo. Le ADR più comuni associate a casi di sovradosaggio sono state ipotensione, vertigini, mal di testa e palpitazioni.

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio da enalapril è l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica.

In presenza di ipotensione, il paziente deve essere posizionato in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere in considerazione il trattamento infusionale di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l'ingestione delle compresse è recente, si devono adottare misure per eliminare l'enalapril maleato (ad es., vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti o sodio solfato). Enalaprilato può essere rimosso dal sistema circolatorio attraverso emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L'applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. Monitorare continuamente i parametri vitali, gli elettroliti sierici e le concentrazioni di creatinina.

Con lercanidipina, l'ipotensione clinicamente significativa richiede un supporto cardiovascolare attivo, incluso il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'elevazione delle estremità e l'attenzione al volume del fluido circolante e alla produzione di urina. In considerazione del prolungato effetto farmacologico della lercanidipina, è essenziale che lo stato cardiovascolare del paziente sia monitorato per almeno 24 ore. Poiché il prodotto ha un elevato legame proteico, è probabile che la dialisi non sia efficace. I pazienti in cui è prevista un'intossicazione da moderata a grave devono essere tenuti sotto osservazione in un reparto adeguatamente attrezzato.

2 anni

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

Cellulosa microcristallina

Sodio bicarbonato

Amido pregelatinizzato

Sodio amido glicolato (tipo A)

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Ipromellosa

Macrogol 6000

Talco

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)