Odefsey

Odefsey è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 35 kg) con infezione da virus dell'immunodeficienza umana 1 (HIV-1) senza alcuna mutazione nota associata a resistenza alla classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), a tenofovir o a emtricitabina e con una carica virale ≤ 100.000 copie/mL di HIV-1 RNA (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell'infezione da HIV.

Una compressa da assumere una volta al giorno, con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Se il paziente dimentica una dose di Odefsey entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve assumere Odefsey al più presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Odefsey per oltre 12 ore, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione di Odefsey, deve assumere un'altra compressa con del cibo. Se il paziente vomita dopo più di 4 ore dall'assunzione di Odefsey, non ha bisogno di assumere un'altra dose di Odefsey fino alla dose successiva normalmente programmata.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Odefsey nei pazienti anziani (vedere sezione 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Odefsey negli adulti o negli adolescenti (di età pari almeno a 12 anni e con peso corporeo di almeno 35 kg) con clearance della creatinina (CrCl) stimata ≥ 30 mL/min. Odefsey deve essere interrotto nei pazienti nei quali la ClCr stimata scende al di sotto di 30 ml/min durante il trattamento (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Odefsey negli adulti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min) sottoposti a emodialisi cronica; tuttavia, Odefsey deve essere in linea generale evitato, ma può essere usato con cautela in questi pazienti se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei giorni di emodialisi, Odefsey deve essere somministrato dopo il completamento del trattamento emodialitico.

Odefsey deve essere evitato nei pazienti con CrCl stimata ≥ 15 mL/min e < 30 mL/min, oppure < 15 mL/min nei pazienti che non sono sottoposti a emodialisi cronica, in quanto la sicurezza di Odefsey non è stata stabilita in queste popolazioni.

Non è disponibile alcun dato per formulare raccomandazioni posologiche in bambini di età inferiore a 18 anni con malattia renale in stadio terminale.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Odefsey nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Odefsey deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Odefsey non è stato studiato su pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C); pertanto, l'uso di Odefsey non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Odefsey nei bambini di età inferiore ai 12 anni o con peso corporeo < 35 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Uso orale.

Odefsey deve essere assunto per via orale, una volta al giorno, con del cibo (vedere paragrafo 5.2). A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare, spezzare o frantumare la compressa rivestita con film.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Odefsey non deve essere co-somministrato con medicinali che possono causare riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (a causa dell'induzione degli enzimi del citocromo P450 [CYP]3A o dell'aumento del pH gastrico), che potrebbero indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Odefsey (vedere paragrafo 4.5), inclusi:

Non vi sono dati sufficienti a giustificarne l'uso in pazienti con un precedente fallimento agli NNRTI. A guidare l'uso di Odefsey devono essere l'analisi delle resistenze e/o i dati anamnestici di resistenza (vedere paragrafo 5.1).

In un'analisi raggruppata dell'efficacia dei due studi clinici di fase III (C209 [ECHO] e C215 [THRIVE]) a 96 settimane, i pazienti in trattamento con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina con una carica virale al basale > 100.000 copie/mL di HIV-1 RNA hanno presentato un maggior rischio di fallimento virologico (17,6% con rilpivirina rispetto al 7,6% con efavirenz) rispetto ai pazienti con una carica virale al basale ≤ 100.000 copie/mL di HIV-1 RNA (5,9% con rilpivirina rispetto a 2,4% con efavirenz). Il tasso di fallimento virologico nei pazienti in trattamento con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina alla settimana 48 e alla settimana 96 è stato rispettivamente di 9,5% e 11,5% e di 4,2% e 5,1% nel gruppo emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + efavirenz. Nelle analisi dalla settimana 48 alla settimana 96, la differenza nel tasso di fallimenti virologici nei pazienti in trattamento con rilpivirina e efavirenz non è stata statisticamente significativa. I pazienti con una carica virale al basale > 100.000 copie/mL di HIV-1 RNA, che hanno manifestato un fallimento virologico, hanno presentato un tasso superiore di resistenza emergente al trattamento verso la classe degli NNRTI. Ha sviluppato resistenza associata a lamivudina/emtricitabina un numero maggiore di pazienti con fallimento virologico a rilpivirina rispetto a quelli con fallimento virologico a efavirenz (vedere paragrafo 5.1).

I risultati negli adolescenti (dai 12 ai 18 anni di età) nello Studio C213 erano generalmente in linea con questi dati (per i dettagli, vedere paragrafo 5.1).

Solo gli adolescenti che si prevede possano avere una buona aderenza alla terapia antiretrovirale devono essere trattati con rilpivirina in quanto l'aderenza non ottimale può portare allo sviluppo di resistenza e alla perdita di future opzioni di terapia.

A dosi superiori rispetto al dosaggio terapeutico (75 mg e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina è stata associata a un allungamento dell'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma (ECG) (vedere paragrafi 4.5 e 4.9). Rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a un effetto clinicamente rilevante sul QTc. Odefsey deve essere usato con cautela quando somministrato con medicinali con un rischio noto di Torsione di Punta.

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

La sicurezza e l'efficacia di Odefsey in pazienti co-infetti con HIV-1 e virus dell'epatite C (HCV) non sono state stabilite.

Tenofovir alafenamide è attivo nei confronti del virus dell'epatite B (HBV). Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Odefsey può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti co-infetti con HIV e HBV che hanno interrotto la somministrazione di Odefsey devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento.

La sicurezza e l'efficacia di Odefsey in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale non sono state stabilite.

Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l'epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l'eventualità di interrompere o sospendere il trattamento.

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Analoghi nucleosidici/nucleotidici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile, il che è molto più evidente con la stavudina, la didanosina e la zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; ciò ha riguardato principalmente il trattamento con un regime contenente zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono state alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati rari episodi tardivi di alterazioni neurologiche (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Questi risultati devono essere considerati per ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici/nucleos(t)idici, che presenta gravi sintomi clinici di eziologia sconosciuta, specialmente sintomi neurologici. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

In pazienti infetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò includono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, quando necessario.

Nell'ambito della riattivazione immunitaria sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

I pazienti in trattamento con Odefsey possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell'infezione da HIV, pertanto devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Nell'esperienza successiva all'immissione in commercio sono stati segnalati casi di compromissione renale, tra cui insufficienza renale acuta e tubulopatia renale prossimale con i medicinali contenenti tenofovir alafenamide. Un potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all'esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir in seguito alla somministrazione di tenofovir alafenamide non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3).

In tutti i pazienti, si raccomanda la valutazione della funzionalità renale prima o all'inizio della terapia con Odefsey e il monitoraggio durante la terapia, come clinicamente appropriato. Nei pazienti che manifestano riduzioni significative della funzionalità renale o segni di tubulopatia renale prossimale deve essere considerata l'interruzione del trattamento con Odefsey.

In linea generale, Odefsey deve essere evitato ma può essere utilizzato con cautela negli adulti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.2). In uno studio con emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat somministrati sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (E/C/F/TAF) condotto su adulti infetti da HIV-1 con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica, dopo 48 settimane l'efficacia è stata mantenuta, ma l'esposizione a emtricitabina era significativamente superiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Sebbene non siano stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza, le implicazioni dell'esposizione aumentata a emtricitabina restano incerte (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Con l'assunzione di rilpivirina 25 mg una volta al giorno durante la gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina. Negli studi di fase III (C209 e C215), esposizioni inferiori a rilpivirina, simili a quelle registrate durante la gravidanza, sono state associate a un maggior rischio di fallimento virologico, pertanto la carica virale deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafi 4.6, 5.1 e 5.2). In alternativa, può essere presa in considerazione la possibilità di passare a un altro regime antiretrovirale.

Alcuni medicinali non devono essere co-somministrati con Odefsey (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Odefsey non deve essere co-somministrato con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5).

Odefsey non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti tenofovir alafenamide, lamivudina, tenofovir disoproxil o adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.5).

Odefsey contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi, o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Odefsey è indicato per l'uso come regime completo per il trattamento dell'infezione da HIV e non deve essere co-somministrato con altri medicinali antiretrovirali. Non si forniscono quindi informazioni sulle interazioni farmacologiche con altri antiretrovirali. Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione hanno evidenziato che il rischio di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso. La co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzionalità renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina.

Rilpivirina è metabolizzato principalmente da CYP3A. I medicinali che inducono o inibiscono CYP3A possono quindi influenzare la clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2). La rilpivirina inibisce la P-glicoproteina (P-gp) in vitro (la concentrazione inibente del 50% [IC₅₀] è 9,2 µM). In uno studio clinico, rilpivirina non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica della digossina. Inoltre, in uno studio di interazione farmacologica clinica con tenofovir alafenamide, che è più sensibile all'inibizione della P-gp intestinale, rilpivirina non ha inciso sulle esposizioni a tenofovir alafenamide, quando co-somministrato, indicando che rilpivirina non è un inibitore della P-gp in vivo.

Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore MATE-2K con un IC₅₀ di < 2,7 nM. Attualmente non sono note le implicazioni cliniche di questi risultati.

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P-gp e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP). I medicinali che alterano l'attività della P-gp e della BCRP possono modificare l'assorbimento di tenofovir alafenamide (vedere tabella 1). I medicinali che inducono l'attività della P-gp (ad es., rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) ridurrebbero l'assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, che può determinare la perdita dell'effetto terapeutico di Odefsey e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di Odefsey con altri prodotti medicali che inibiscono l'attività della P-gp e della BCRP (ad es., ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, ciclosporina) aumenterebbe l'assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. In base a dati ottenuti da uno studio in vitro, non ci si aspetta che la co-somministrazione di tenofovir alafenamide con inibitori della xantina ossidasi (ad es. febuxostat) aumenti l'esposizione sistemica a tenofovir in vivo.

Tenofovir alafenamide non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. Tenofovir alafenamide non è un inibitore o induttore di CYP3A in vivo. Tenofovir alafenamide è un substrato della polipeptide di trasporto degli anioni organici (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 e OATP1B3 in vitro. La distribuzione di tenofovir alafenamide nell'organismo può essere influenzata dall'attività di OATP1B1 e OATP1B3.

È stato osservato che la co-somministrazione di Odefsey con medicinali che inducono CYP3A riduce le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, dando origine a una eventuale perdita della risposta virologica a Odefsey (vedere paragrafo 4.3) e a una eventuale resistenza alla rilpivirina e alla classe degli NNRTI.

È stato osservato che la co-somministrazione di Odefsey con inibitori della pompa protonica riduce le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, dando origine a una eventuale perdita della risposta virologica a Odefsey (vedere paragrafo 4.3) e a una eventuale resistenza alla rilpivirina e alla classe degli NNRTI.

È stato osservato che la co-somministrazione di Odefsey con medicinali che inibiscono l'attività degli enzimi CYP3A determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.

Odefsey deve essere usato con cautela quando somministrato con medicinali con un rischio noto di Torsione di Punta (vedere paragrafo 4.4).

Tenofovir alafenamide non è un inibitore dell'uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 umana in vitro. Non è noto se emtricitabina o tenofovir alafenamide siano inibitori di altri enzimi UGT. Emtricitabina non ha inibito la reazione di glucuronidazione di un substrato UGT non specifico in vitro.

Le interazioni tra Odefsey o i singoli componenti di Odefsey e i medicinali eventualmente somministrati congiuntamente sono riportate nella seguente Tabella 1 (l'aumento è indicato come “↑“, la diminuzione come “↓“ e nessuna variazione come “↔“).

Tabella 1: Interazioni tra Odefsey o i suoi singoli componenti e altri medicinali 

N/A = non pertinente

¹ Lo studio d'interazione è stato condotto con una dose maggiore di quella raccomandata per rilpivirina cloridrato, valutando l'effetto massimo sul medicinale co-somministrato. La raccomandazione della dose è applicabile alla dose raccomandata di rilpivirina da 25 mg una volta al giorno.

² Studio condotto con una compressa contenente la combinazione a dose fissa di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato.

³ Studio condotto con 100 mg supplementari di voxilaprevir per ottenere l'esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infetti da HCV.

Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con Odefsey, non esistono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando Odefsey è co-somministrato con: buprenorfina, naloxone e norbuprenorfina.

L'uso di Odefsey deve essere accompagnato dall'uso di contraccettivi efficaci.

Non esistono studi adeguati e ben controllati su Odefsey o sui suoi componenti in donne in gravidanza.

I dati relativi all'uso di tenofovir alafenamide in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi è malformazione o tossicità fetale/neonatale associata a rilpivirina (vedere paragrafi 4.4, 5,1 e 5,2). Durante la gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina; pertanto la carica virale deve essere monitorata attentamente. Un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) indica che emtricitabina non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) con i componenti di Odefsey.

Odefsey deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Emtricitabina è escreta nel latte materno. Non è noto se rilpivirina o tenofovir alafenamide siano escreti nel latte materno. In studi sugli animali è stato dimostrato che tenofovir è escreto nel latte. Rilpivirina viene escreta nel latte dei ratti.

Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di tutti i componenti di Odefsey su neonati/lattanti.

Le donne devono essere informate di non allattare con latte materno se sono in terapia con Odefsey, per le potenziali reazioni avverse nei neonati allattati con latte materno.

Al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno.

Non esistono dati relativi all'effetto di Odefsey sulla fertilità umana. Negli studi condotti sugli animali non sono stati riscontrati effetti rilevanti sulla fertilità da parte di emtricitabina, rilpivirina cloridrato o tenofovir alafenamide (vedere paragrafo 5.3).

Odefsey può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Odefsey sono stati segnalati stanchezza, capogiri e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). Questi effetti devono essere presi in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o usare macchinari.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici in pazienti adulti naïve al trattamento che assumevano emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat sono state nausea (11%), diarrea (7%) e cefalea (6%). Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici in pazienti naïve al trattamento che assumevano rilpivirina cloridrato in combinazione con emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato sono state nausea (9%), capogiri (8%), sogni anormali (8%), cefalea (6%), diarrea (5%) e insonnia (5%).

La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati di sicurezza ottenuti da tutti gli studi di fase 2 e 3 nei quali i pazienti assumevano una compressa di associazione a dose fissa contenente emtricitabina + tenofovir alafenamide + elvitegravir + cobicistat; dati raggruppati di pazienti che hanno ricevuto rilpivirina 25 mg una volta al giorno in combinazione con altri medicinali antiretrovirali negli studi controllati TMC278-C209 e TMC278-C215, pazienti che hanno ricevuto Odefsey negli Studi GS-US-366-1216 e GS-US-366-1160 e l'esperienza post-marketing.

Le reazioni avverse riportate nella Tabella 2 sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza più elevata. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) o non comune (≥ 1/1,000, < 1/100).

¹ Reazioni avverse identificate negli studi clinici condotti con rilpivirina.

² Questa reazione avversa non è stata osservata negli studi clinici di fase 3 condotti con emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat o negli studi di fase 3 con Odefsey, bensì identificata negli studi clinici o nell'esperienza post-marketing per emtricitabina, se utilizzato con altri antiretrovirali.

³ Reazioni avverse identificate negli studi clinici condotti con medicinali contenenti emtricitabina + tenofovir alafenamide.

⁴ Reazione avversa identificata tramite sorveglianza successiva all'immissione in commercio per emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato

⁵ Reazione avversa identificata tramite sorveglianza successiva all'immissione in commercio per i medicinali contenenti emtricitabina.

⁶ Reazione avversa identificata tramite sorveglianza successiva all'immissione in commercio per i medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

I dati integrati degli studi di fase 3 TMC278-C209 e TMC278-C215 condotti in pazienti naïve al trattamento hanno mostrato inoltre un aumento della creatinina sierica e una riduzione della velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) nel corso di 96 settimane di trattamento con rilpivirina. L'aumento di creatinina e la riduzione di eGFR si sono verificati in gran parte nel corso delle prime 4 settimane di trattamento. Nel corso di 96 settimane di trattamento con rilpivirina sono state osservate variazioni medie di 0,1 mg/dL (intervallo: tra -0,3 mg/dL e 0,6 mg/dL) per la creatinina e di -13,3 mL/min/1,73 m² (intervallo: tra -63,7 mL/min/1,73 m² e 40,1 mL/min/1,73 m²) per la eGFR. In pazienti con compromissione renale lieve o moderata è stato osservato un aumento della creatinina sierica simile a quello dei pazienti con funzionalità renale normale. Questi aumenti non rispecchiano una variazione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR).

Negli studi in pazienti naïve al trattamento che assumevano emtricitabina + tenofovir alafenamide (FTC + TAF) o emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato (FTC + TDF), entrambi somministrati con elvitegravir + cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa, aumenti dal basale sono stati osservati in entrambi i gruppi di trattamento per i seguenti parametri lipidici a digiuno: colesterolo totale, colesterolo LDL diretto, colesterolo HDL diretto e trigliceridi alla settimana 144. L'aumento mediano dal basale in questi parametri è stato maggiore nel gruppo FTC + TAF rispetto a quello FTC + TDF (p < 0,001 per la differenza tra i gruppi di trattamento per colesterolo totale, colesterolo LDL diretto, colesterolo HDL diretto e trigliceridi a digiuno). La variazione mediana (Q1, Q3) dal basale del rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL alla settimana 144 è stata di 0,2 (-0,3; 0,7) nel gruppo FTC + TAF e di 0,1 (-0,4; 0,6) nel gruppo FTC + TDF (p = 0,006 per la differenza tra i gruppi di trattamento).

Il passaggio da un regime a base di TDF a Odefsey può causare lievi aumenti dei parametri lipidici. In uno studio su pazienti con soppressione virologica passati da FTC/RPV/TDF a Odefsey (Studio GS-US-366-1216), sono stati osservati aumenti dal basale nei valori a digiuno di colesterolo totale, colesterolo LDL diretto, colesterolo HDL e trigliceridi nel braccio Odefsey; non è stata osservata alcuna alterazione clinicamente significativa dal basale nei valori mediani a digiuno del rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL in nessun braccio di trattamento alla Settimana 96. In uno studio su pazienti con soppressione virologica passati da EFV/FTC/TDF a Odefsey (Studio GS-US-366-1160), sono state osservate riduzioni dal basale nei valori a digiuno di colesterolo totale e colesterolo HDL nel braccio Odefsey; non è stata osservata alcuna alterazione clinicamente significativa dal basale nei valori mediani a digiuno del rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL, del colesterolo LDL diretto o dei trigliceridi in nessun braccio di trattamento alla Settimana 96.

Alla valutazione dei dati integrati degli studi di fase 3 TMC278-C209 e TMC278-C215, condotti in pazienti naïve al trattamento, alla settimana 96, si è osservata una variazione media generale dal basale del cortisolo di -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/L, nel gruppo rilpivirina, e di -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/L nel gruppo efavirenz. Alla settimana 96, la variazione media dal basale nei livelli di cortisolo stimolato da ACTH è risultata inferiore nel gruppo rilpivirina (+18,4 ± 8,36 nmol/L) rispetto al gruppo efavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/L). I valori medi del cortisolo basale e stimolato da ACTH alla settimana 96 nel gruppo rilpivirina sono risultati entro l'intervallo normale. Queste variazioni dei parametri di sicurezza surrenali non sono risultate clinicamente rilevanti. Non sono stati osservati segni o sintomi clinici che lasciassero sospettare una disfunzione del surrene o delle gonadi negli adulti.

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Eruzioni cutanee severe con sintomi sistemici sono state segnalate nell'esperienza post-marketing di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato, incluse eruzioni cutanee accompagnate da febbre, vescicole, congiuntivite, angioedema, elevazione dei test di funzionalità epatica e/o eosinofilia.

La sicurezza di emtricitabina + tenofovir alafenamide è stata valutata per 48 settimane in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-0106), nel quale 50 pazienti pediatrici infetti da HIV-1, naïve al trattamento e di età compresa tra 12 e < 18 anni, hanno assunto una compressa di associazione a dose fissa contenente emtricitabina + tenofovir alafenamide + elvitegravir + cobicistat. In questo studio, il profilo di sicurezza in pazienti adolescenti è stato simile a quello degli adulti (vedere paragrafo 5.1).

La valutazione di sicurezza di rilpivirina è basata su dati raccolti nella settimana 48 di uno studio clinico in aperto, a singolo braccio, (TMC278-C213), condotto su 36 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e < 18 anni e dal peso di almeno 32 kg. Nessuno dei pazienti ha sospeso il trattamento con rilpivirina a causa di reazioni avverse. Non sono state riscontrate nuove reazioni avverse rispetto a quelle riscontrate negli adulti. La maggior parte delle reazioni avverse sono state di grado 1 o 2. Le reazioni avverse al farmaco (di tutti i gradi) molto comuni riscontrate sono: cefalea, depressione, sonnolenza e nausea. Non sono state riportate anomalie di laboratorio di grado 3-4 per AST/ALT o di grado 3-4 per aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 5.1).

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 144 settimane in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-0112), nel quale 248 pazienti infetti da HIV-1, naïve al trattamento (n = 6) o con soppressione virologica (n = 242), con compromissione renale lieve o moderata (velocità stimata di filtrazione glomerulare in base al metodo di Cockcroft-Gault [eGFR_CG]: 30-69 mL/min) hanno assunto una compressa di associazione a dose fissa contenente emtricitabina + tenofovir alafenamide + elvitegravir + cobicistat. Il profilo di sicurezza in pazienti con compromissione renale lieve o moderata è stato simile a quello dei pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.1).

La sicurezza di emtricitabina + tenofovir alafenamide è stata valutata per 48 settimane in uno studio clinico in aperto a singolo braccio (GS-US-292-1825) in cui 55 pazienti con infezione da HIV-1 virologicamente soppressi e con malattia renale in stadio terminale (eGFR_CG < 15 mL/min) sottoposti a emodialisi cronica hanno ricevuto emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa. Non sono stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica che hanno ricevuto emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza della compressa di associazione a dose fissa contenente emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat (elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide [E/C/F/TAF]) è stata valutata in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-1249) in 72 pazienti con co-infezione da HIV/HBV, in trattamento per HIV, fino alla Settimana 48, in cui i pazienti sono passati da un altro regime antiretrovirale (contenente TDF in 69 pazienti su 72) a E/C/F/TAF. In base a questi dati limitati, il profilo di sicurezza di emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa nei pazienti con co-infezione da HIV/HBV è risultato essere simile a quello dei pazienti con sola infezione da HIV-1.

In pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B o C sottoposti al trattamento con rilpivirina, l'incidenza dell'aumento degli enzimi epatici è stata maggiore rispetto a quella riscontrata in pazienti non co-infetti. L'esposizione farmacocinetica di rilpivirina in pazienti co-infetti è stata paragonabile a quella dei pazienti senza co-infezione.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all'occorrenza, applicare l'usuale terapia di supporto, con osservazione dello stato clinico del paziente, monitoraggio dei segni vitali ed ECG (intervallo QT).

Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Odefsey. Fino al 30% della dose di emtricitabina può essere rimossa con l'emodialisi. Tenofovir viene rimosso efficacemente con l'emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale. Poiché rilpivirina presenta un forte legame con le proteine, è improbabile che con la dialisi si ottenga una rimozione significativa del principio attivo. Un'ulteriore gestione deve essere svolta come indicato clinicamente o come raccomandato dal centro antiveleni nazionale, se disponibile.

3 anni.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

Croscarmellosa sodica

Lattosio (come monoidrato)

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina

Polisorbato 20

Povidone

Macrogol

Polivinilalcol

Talco

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro nero (E172)