Voriconazolo Mylan

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:

Voriconazolo Mylan deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con Voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.)

Voriconazolo è disponibile anche in preparazioni per infusione endovenosa.

Trattamento

La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o Voriconazolo Mylan compresse in modo da poter raggiungere il primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario. Sulla base dell'elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

^* Valido anche per pazienti di età pari o superiore ai 15 anni.

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un'esposizione a lungo termine a voriconazolo, superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se i pazienti non tollerano il trattamento con queste dosi più elevate si deve ridurre la dose orale di 50 mg per volta fino a raggiungere la dose originale di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg).

Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.

Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi possono metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

Nota: Sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un'esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale di voriconazolo. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nei bambini. Poiché si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitato nei pazienti pediatrici, l'assorbimento delle compresse può essere diverso nei bambini rispetto agli adulti. Si raccomanda pertanto l'impiego della sospensione orale nei bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni.

Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg).

L'uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni con compromissione epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) (vedere paragrafo 5.1).

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d'età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell'ambito di studi clinici.

Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l'eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg due volte al giorno per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

L'associazione di voriconazolo con rifabutina, se possibile, deve essere evitata. Tuttavia, se l'associazione è strettamente necessaria, la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale può essere aumentata da 200 mg a 350 mg due volte al giorno (100 mg-200 mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore ai 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Efavirenz può essere somministrato insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg ogni 12 ore e se la dose di efavirenz viene ridotta del 50%, ovvero a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5).

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di una compromissione renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale da lieve a-grave non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.

In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l'impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

L'impiego di Voriconazolo in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.

Esistono dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (ALP) o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).

L'impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

La sicurezza e l'efficacia del voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Le compresse rivestite con film di Voriconazolo Mylan 50 mg e 200 mg devono essere assunte almeno un'ora prima, o un'ora dopo i pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina o ivabradina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell'intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina fenobarbitale ed erba di San Giovanni perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del Voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani.(vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo e naloxegol, un substrato del CYP3A4, poiché l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di naloxegol può precipitare i sintomi di astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante di voriconazolo e tolvaptan poiché potenti inibitori del CYP3A4 come il voriconazolo aumentano significativamente le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo e lurasidone poiché aumenti significativi dell'esposizione a lurasidone possono causare gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante con venetoclax all'inizio e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax poiché è probabile che voriconazolo aumenti significativamente le concentrazioni plasmatiche di venetoclax e aumenti il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda cautela quando Voriconazolo Mylan viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).

Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell'intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un'aritmia quali

Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti in trattamento con voriconazolo occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all'inizio del trattamento con voriconazolo e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. Il trattamento deve essere il più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica. 

Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, il voriconazolo deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l'uso prolungato.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Inoltre Voriconazolo Mylan è stato associato a fototossicità comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l'esposizione alla luce solare diretta durante il trattamento con Voriconazolo Mylan e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione solare (SPF).

Il carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o morbo di Bowen) è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antifungini alternativi dovrebbero essere presi in considerazione e il paziente deve essere inviato da un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con voriconazolo, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere Voriconazolo qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere sotto la sezione Terapia a lungo termine).

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) comprendenti sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o letali, sono state riportate con l'uso di voriconazolo. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea (rush) deve essere strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione di Voriconazolo Mylan deve essere interrotta.

Sono stati segnalati casi reversibili di insufficienza surrenalica in pazienti che assumevano azoli, incluso voriconazolo. È stata segnalata insufficienza surrenalica in pazienti che ricevevano altri azoli (ad es. ketoconazolo) con o senza corticosteroidi concomitanti. Nei pazienti che ricevono azoli senza corticosteroidi, l'insufficienza surrenalica è correlata all'inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli. Nei pazienti che assumono corticosteroidi, l'inibizione del metabolismo del CYP3A4 associata a voriconazolo può portare a un eccesso di corticosteroidi e alla soppressione surrenale (vedere paragrafo 4.5). La sindrome di Cushing con e senza successiva insufficienza surrenalica è stata segnalata anche in pazienti che assumevano voriconazolo in concomitanza con corticosteroidi.

I pazienti in trattamento a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi per via inalatoria, ad es. budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione della corteccia surrenale sia durante il trattamento che quando si interrompe il trattamento con voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente a un medico se sviluppano segni e sintomi della sindrome di Cushing o insufficienza surrenalica.

Nel caso di un'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l'esposizione a Voriconazolo Mylan (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) (incluso CCS cutaneo in situ o morbo di Bowen) è stato segnalato in relazione con la terapia a lungo termine con Voriconazolo Mylan.

La periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, deve essere presa in considerazione la sospensione di Voriconazolo Mylan dopo consulto multidisciplinare.

Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con voriconazolo. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per l'eventuale sviluppo di un'alterata funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es. chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Voriconazolo Mylan. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell'amilasi o della lipasi sierica.

La sicurezza e l'efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Una frequenza maggiore di aumenti degli enzimi epatici è stata osservata nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all'età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un'evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l'esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all'interruzione della terapia.

Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee severe tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi.

Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e quella di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Glasdegib (substrato CYP3A4)

Si prevede che la somministrazione concomitante di voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche di glasdegib e aumenti il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5). Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda un monitoraggio ECG frequente.

Inibitori della tirosin-chinasi (substrato del CYP3A4)

Si prevede che la somministrazione concomitante di voriconazolo con inibitori della tirosin chinasi metabolizzati dal CYP3A4 aumenti le concentrazioni plasmatiche dell'inibitore della tirosin chinasi e il rischio di reazioni avverse. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda una riduzione della dose dell'inibitore della tirosin-chinasi e uno stretto monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.5).

Rifabutina (potente induttore del CYP450)

Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite). L'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio giustifichi l'uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Naloxegol (substrato del CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo e naloxegol non è raccomandata perché si prevede che voriconazolo aumenti significativamente le concentrazioni di naloxegol. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire raccomandazioni posologiche di naloxegol in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l'emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato, l'uso concomitante di voriconazolo con il fentanile è risultato in un aumento dell'AUC media 0_0-∞ del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all'uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).

La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all'uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di C_max e dell'AUC_τ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene lattosio e non dovrebbe essere dato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa. I pazienti a dieta con bassi livelli di sodio dovrebbero essere informati che il medicinale è essenzialmente “senza sodio”.

Il voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450 in particolare per le sostanze metabolizzate dal CYP3A4 poiché il voriconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 sebbene l'aumento dell'AUC dipenda dal substrato (vedere la tabella seguente).

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, sono stati effettuati studi di interazione farmacologica in soggetti sani maschi adulti, con l'impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l'intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina) (vedere di seguito e paragrafo 4.3)

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull'intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all'intervallo 80-125%. L'asterisco (*) indica un'interazione reciproca. I parametri AUC_τ, AUC_t e AUC_0--∞ l'area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.

Nella tabella le interazioni sono presentate nell'ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Non sono disponibili informazioni adeguate sull'uso di Voriconazolo in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Voriconazolo Mylan non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.

L'escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L'allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con Voriconazolo Mylan.

In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

Voriconazolo Mylan altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.

Il profilo di sicurezza di Voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (di cui 1603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale.

Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.

Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza in 1873 adulti da studi aggregati terapeutici (1603) e di profilassi (270), suddivise per classificazione sistemica organica.

Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (≥1/10); Comune ≥1/100 - <1/10); Non comune (≥1/1000 - <1/100); Rara (≥1/10 000 - <1/1000); Molto rara (<1/10 000); Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

^* Reazione avversa da farmaco identificata durante l'utilizzo post-marketing.

¹ Include neutropenia febbrile e neutropenia.

² Include porpora trombicitopenica immune.

³ Include rigidità nucale e tetania.

⁴ Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

⁵ Include acatisia e parkinsonismo.

⁶ Vedere “Compromissione della vista” al paragrafo 4.8.

⁷ È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l'utilizzo post-marketing. (vedere paragrafo 4.4).

⁸ Vedere paragrafo 4.4.

⁹ Include dispnea e dispnea da sforzo.

¹⁰ Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità.

¹¹ Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca.

Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell'occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, corpi vitreali mobili e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell'arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della vista può essere associata ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d'azione non è noto, sebbene il sito d'azione sia probabilmente localizzato all'interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l'impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell'ampiezza del tracciato all'elettroretinogramma (ERG). L'ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all'ERG non sono peggiorate nell'arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.

Vi sono state segnalazioni nel periodo successivo alla commercializzazione del farmaco di eventi avversi prolungati a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno sviluppato gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (non comune), necrolisi epidermica tossica (TEN) (rara), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Se i pazienti sviluppano un rash dovranno essere attentamente monitorati e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di Voriconazolo Mylan dovrà essere interrotta. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o morbo di Bowen) in pazienti trattati con voriconazolo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito vedere paragrafo 4.4).

Nel programma clinico con voriconazolo l'incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 x ULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.

Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.

La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni (169) e tra 12 e < 18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatiti (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papillodema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.

Non si conosce l'antidoto per Voriconazolo.

Il voriconazolo viene eliminato attraverso l'emodialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo dall'organismo.

2 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Lattosio monoidrato

Sodio croscarmelloso

Amido di mais, pregelatinizzato

Povidone

Magnesio stearato

Lattosio monoidrato

Ipromellosio

Titanio diossido (E171)

Triacetina