Darunavir Aurobindo - Compresse Rivestite

• naïve al trattamento con antiretrovirali (ART) (vedere paragrafo 4.2);
• precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/l. Nel decidere di iniziare un trattamento con darunavir in pazienti precedentemente trattati con ART, l'analisi del genotipo deve essere una guida per l'utilizzo di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

• In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.1), può essere utilizzato un regime posologico da 800 mg una volta al giorno, associato a ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunti con il cibo. Darunavir Aurobindo 400 mg/800 mg compresse rivestite con film può essere utilizzato per raggiungere il regime posologico di 800 mg una volta al giorno.
• In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART, o in quelli per cui il test genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno associato a ritonavir 100 mg due volte al giorno, assunti con il cibo. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film.

• In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.1), può essere utilizzato un regime posologico da 800 mg una volta al giorno, associato a ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunti con il cibo. Le compresse da 400 mg/800 mg di Darunavir Aurobindo possono essere utilizzate per raggiungere il regime posologico di 800 mg una volta al giorno.
• In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART, o in quelli per cui il test genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film.

• Medicinali contenenti l'associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
• Rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, e le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ci si aspetta che la co-somministrazione con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat, che possono portare ad una perdita dell'effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

• Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all'induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L'uso concomitante di potenti induttori di CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l'esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell'effetto terapeutico. I potenti induttori di CYP3A includono ad es. carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

• alfuzosina;
• amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina;
• astemizolo, terfenadina;
• colchicina, quando utilizzata in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica (vedere paragrafo 4.5);
• alcaloidi della segale cornuta (per es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina);
• elbasvir/grazoprevir;
• cisapride;
• dapoxetina;
• domperidone;
• naloxegol;
• lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5);
• triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull'uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5);
• sildenafil - quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa, avanafil;
• simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5);
• dabigatran, ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

• Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all'induzione del CYP3A: l'uso concomitante di darunavir/cobicistat e potenti induttori del CYP3A è pertantocontroindicato (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato l'uso concomitante di deboli o moderati induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).
• Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine di trasporto (vedere paragrafo 4.5). Se si passa dal potenziatore farmacocinetico ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l'uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. In questi casi può essere necessaria una riduzione nel dosaggio del medicinale co-somministrato.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell'attività di strand transfer dell'integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* *Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica.	Darunavir potenziato e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose.
Raltegravir	Alcunii studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale, l'effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir potenziato e raltegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno	didanosina AUC ↓ 9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Darunavir potenziato e didanosina possono essere utilizzati senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir potenziato assunto con cibo.
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno‡	tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir dall'effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)	Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando darunavir potenziato è dato in associazione con tenofovir disoproxil, soprattutto nei pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l'aggiustamento del tenofovir disoproxil.
Emtricitabina/tenofovir alafenamide	Tenofovir alafenamide ↔ Tenofovir ↑	La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide è 200/10 mg una volta al giorno quando co-somministrato con darunavir potenziato.
Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escreti per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non si aspettano interazioni tra questi medicinali e darunavir potenziato.	Darunavir potenziato può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l'aggiustamento della dose di emtricitabina o lamivudina.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno	efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz dall'inibizione del CYP3A) (↓ darunavir dall'induzione del CYP3A)	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l'aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di darunavir con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina 100 mg due volte al giorno	etravirina AUC ↓ 37% etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di darunavir con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Nevirapina 200 mg due volte al giorno	nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18% #darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall'inibizione del CYP3A).	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di darunavir con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔	Darunavir potenziato e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose.
Inibitori delle proteasi dell'HIV (PI) - senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir†
Atazanavir 300 mg una volta al giorno	atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziament farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Indinavir 800 mg due volte al giorno	indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con 800 mg due volte al giorno.	Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno al 600 mg due volte al giorno. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giono. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.	Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori delle proteasi dell'HIV (PI) - con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno	lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati.	A causa di una diminuzione del 40% nell'esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell'associazione. Pertanto, l'uso concomitante di darunavir potenziato con il medicinale contenente l'associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno	maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% Le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano consistenti con i dati storici.	#La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con darunavir potenziato.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche, ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina (inibizione del CYP3A).	La co-somministrazione di darunavir potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiata. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir potenziato.	L'uso concomitante con darunavir potenziato può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6).	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co-somministrati con darunavir potenziato. La co-somministrazione di amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina con darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg dose singola	digossina AUC ↑ 61% digossina Cmin ND digossina Cmax ↑ 29% (↑ digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp)	Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica, si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir potenziato. Al momento della verifica dello stato clinico generale del paziente, la digossina deve essere attentamente titolata per ottenere l'effetto terapeutico desiderato.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno	claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associata con darunavir/ritonavir (↑ claritromicina dall'inibizione del CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp).	È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir potenziato. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina.
ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL'AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban	Non studiata. La co-somministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell'anticoagulante, che possono portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (inibizione di CYP3A e/o P-gp).	L'uso di darunavir potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandato.
Dabigatran Ticagrelor	Non studiata. La co-somministrazione con darunavir potenziato può portare ad un aumento sostanziale dell'esposizione a dabigatran o ticagrelor.	La co-somministrazione di darunavir potenziato con dabigatran o ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). È raccomandato l'uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
Warfarin	Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrato con darunavir potenziato.	Si raccomanda di monitorare l'indice di normalizzazione internazionale (INR) quando warfarin viene associato con darunavir potenziato.
ANTICONVULSANTI
Fenobarbitale Fenitoina	Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e del suo potenziatore farmacocinetico (induzione degli enzimi CYP450).	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. L'uso di questi medicinali con darunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno	carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔	Non si raccomanda un aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co-somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. La concentrazione di carbamazepina deve essere monitorata e la sua dose deve essere titolata per ottenere la risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina può dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir. L'uso di carbamazepina con darunavir co-somministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Clonazepam	Non studiata. La co-somministrazione di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam (inibizione del CYP3A).	Quando darunavir potenziato è co-somministrato con clonazepam, si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina 20 mg una volta al giorno Sertralina 50 mg una volta al giorno Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone	paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ In contrasto a questi dati con darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A). L'uso concomitante di darunavir potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).	Se gli antidepressivi sono co-somministrati con darunavir potenziato, l'approccio raccomandato è una titolazione della dose dell'antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all'antidepressivo. In aggiunta, i pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir potenziato devono essere monitorati per la risposta all'antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir potenziato viene co-somministrato con questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell'antidepressivo.
ANTIDIABETICI
Metformina	Non studiata. In base a considerazioni teoriche, ci si aspetta che darunavir co-somministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina (inibizione di MATE1).	Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono darunavir co-somministrato con cobicistat (non applicabile per darunavir co-somministrato con ritonavir).
ANTIEMETICI
Domperidone	Not studiata.	La co-somministrazione di domperidone con darunavir potenziato è controindicata.
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata. Ritonavir può diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (induzione degli enzimi CYP450). Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co-somministrato con darunavir e cobicistat (inibizione degli enzimi CYP450).	Voriconazolo non deve essere co-somministrato con darunavir a meno che una valutazione del rapporto beneficio/rischio non giustifichi l'uso di voriconazolo.
Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo Clotrimazolo	Non studiata. Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir (inibizione di CYP3A e/o P-gp). Non studiata. L'uso sistemico concomitante di cotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello)	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria la co-somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiata. L'uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato può aumentare l'esposizione alla colchicina (inibizione di CYP3A e/o P-gp).	Se è richiesta una terapia con darunavir potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con danno renale o compromissione epatica, la somministrazione di colchicina con darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
ANTIMALARICI
Artemether/Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore	artemether AUC ↓ 16% artemether Cmin ↔ artemether Cmax ↓ 18% diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina Cmin ↔ diidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔	L'associazione darunavir potenziato e artemether/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell'aumento dell'esposizione di lumefantrina, l'associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina	Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.	L'associazione di rifapentina e darunavir potenziato non è raccomandata. L'associazione di rifampicina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni	rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina Cmin** ↑ ND rifabutina Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% **somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-deacetil-metabolita) Lo studio di interazione ha evidenziato un'esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg una volta al giorno in monoterapia e 150 mg a giorni alterni in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell'esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil-rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-deacetil-metabolita) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili (rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica a darunavir quando darunavir con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).	Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% rispetto alla dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l'associazione con darunavir co-somministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell'intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell'esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die. La co-somministrazione di rifabutina e darunavir con cobicistat non è raccomandata.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus Irinotecan	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici (inibizione del CYP3A).	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con darunavir potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir potenziato deve essere fatta con cautela. L'uso concomitante di everolimus o irinotecan e darunavir potenziato non è raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione del CYP3A).	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e quetiapina è controindicata, in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L'aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Sertindolo	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp).	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati con darunavir potenziato. La somministrazione concominante di darunavir potenziato e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo Timololo	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti (inibizione del CYP2D6).	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato è co-somministrato con questi β-bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei β-bloccanti.
BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6).	Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir potenziato.
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente dal CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 μg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato aumentavano significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente dell'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir potenziato, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.	L'uso concomitante di darunavir potenziato e corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A (per es. fluticasone propionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A non è raccomandata a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi, nel qual caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l'assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l'impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad es. beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l'utilizzo a lungo termine.
Desametasone (sistemico)	Non studiata. Desametasone può ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir (induzione del CYP3A).	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir potenziato.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiata. L'uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore famracocinetico (induzione del CYP3A).	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e bassi dose di ritonavir, la tollerabilità per bosentan del paziente deve essere monitorata. La co-somministrazione di darunavir con cobicistat e bosentan non è raccomandata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL'EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir potenziato può aumentare l'esposizione a grazoprevir (inibizione di CYP3A e OATP1B).	L'uso concomitante di darunavir potenziato e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere sezione 4.3).
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	boceprevir AUC ↓ 32% boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%	Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir potenziato e boceprevir.
Glecaprevir/pibrentasvir	Sulla base di considerazioni teoriche, darunavir potenziato può aumentare l'esposizione a glecaprevir e pibrentasvir (inibizione di P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3).	Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir potenziato e glecaprevir/pibrentasvir.
Simeprevir	simeprevir AUC ↑ 159% simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax « In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co-somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.	Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir potenziato e simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata. Ci si aspetta che l'erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o del suo potenziatore farmacocinetico (induzione del CYP450).	Darunavir potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l'erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest'ultima e, se possibile, dosare la carica virale. L'esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l'erba di San Giovanni. L'effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l'erba di San Giovanni.
INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina	Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche, quando co-somministrati con darunavir potenziato (inibizione del CYP3A).	L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. L'uso concomitante di darunavir potenziato con lovastatina e simvastatina è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno	atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina Cmin ↑ ≈5,5-10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte #darunavir/ritonavir atorvastatina AUC ↑ 290%Ω atorvastatina Cmax ↑ 319%Ω atorvastatina Cmin NDΩ Ω con darunavir/cobicistat 800/150 mg.	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
Pravastatina 40 mg dose singola	pravastatina AUC ↑ 81%¶ pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63% ¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti.	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all'effetto terapeutico desiderato, controllando contemporaneamente la sicurezza.
Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC ↑ 48%¦ rosuvastatina Cmax ↑ 144%¦ ¦ basati su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir. rosuvastatina AUC ↑ 93%§ rosuvastatina Cmax ↑ 277%§ rosuvastatina Cmin ND§ § con darunavir/cobicistat 800/150 mg.	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all'effetto terapeutico desiderato, controllando contemporaneamente la sicurezza.
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide	In base a considerazioni teoriche, ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti l'esposizione a lopitamide, quando co-somministrati (inibizione del CYP3A).	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina 150 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Darunavir potenziato può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus	Non studiata. L'esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con darunavir potenziato (inibizione del CYP3A).	È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati. L'uso concomitante di everolimus e darunavir potenziato non è raccomandato.
β-AGONISTI
Salmeterolo	Non studiata. L'uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	L'uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato non è raccomandato. L'associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti prolungamento dell'intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno	R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone Cmin ↓ 15% R(-) metadone Cmax ↓ 24% Darunavir/cobicistat può, invece, aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere l'RCP di cobicistat).	Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co-somministrazione con darunavir potenziato. Può essere comunque necessario l'aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. Pertanto, è raccomandato il monitoraggio clinico, dato che la terapia di mantenimento può necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Buprenorfina/naloxone 8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno	buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxone AUC ↔ naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell'aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-somministrata con darunavir potenziato, ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
Fentanil Ossicodone Tramadolo	In base a considerazioni teoriche, darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).	Quando darunavir potenziato è co-somministrato con questi analgesici, è raccomandato il monitoraggio clinico.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo Noretindrone 35 μg/1 mg una volta al giorno	drospirenone AUC ↑ 58%€ drospirenone Cmin ND€ drospirenone Cmax ↑ 15%€ etinilestradiolo AUC ↓ 30%€ etinilestradiolo Cmin ND€ etinilestradiolo Cmax ↓ 14%€ € con darunavir/cobicistat. etinilestradiolo AUC ↓ 44%β etinilestradiolo Cmin ↓ 62%β etinilestradiolo Cmax ↓ 32%β noretindrone AUC ↓ 14%β noretindrone Cmin ↓ 30%β noretindrone Cmax ↔β β con darunavir/ritonavir.	Quando darunavir viene co-somministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia. Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir potenziato. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
ANTAGONISTI OPPIOIDI
Naloxegol	Non studiata.	La co-somministrazione di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	In un studio di interazione#, è stata osservata un'esposizione sistemica a sildenafil paragonabile a quella raggiunta con l'assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir.	L'associazione di avanafil e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L'uso concomitante di altri inibitori della PDE-5 per il trattamento della disfunzione erettile con darunavir potenziato deve essere gestito con cautela. Se l'uso concomitante di darunavir potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in una singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in una singola dose non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in una singola dose non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil	Non studiata. L'uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil (inibizione del CYP3A).	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa co-somministrato con darunavir potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Pertanto, la co-somministrazione di darunavir potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell'ipertensione pomonare arteriosa con darunavir potenziato non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno	#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Darunavir potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zoldipem Midazolam (orale) Triazolam	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. La co-somministrazione con darunavir potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. Se midazolam parenterale è co-somministrato con darunavir potenziato, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall'uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte.	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se darunavir potenziato è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una unità di terapia intensiva (UTI) o in un ambiente che garantisca uno stretto monitoraggio e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione, specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. La co-somministrazione di triazolam o midazolam orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
TRATTAMENTO PER L'EIACULAZIONE PRECOCE
Dapoxetina	Non studiata.	La co-somministrazione di dapoxetina con darunavir potenziato è controindicata.
FARMACI UROLOGICI
Fesoterodina Solifenacina	Non studiata.	Usare con cautela. Monitorare per fesoterodina o solifenacina le reazioni avverse, potrebbe essere necessaria la riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina.

Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
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Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune(≥1/10)	Comune  (da ≥1/100  a <1/10)	Non comune  (da ≥1/1.000  a <1/100)	Rara  (da ≥1/10.000 a <1/1.000)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni			Herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia	Aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario			Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco) ipersensibilità
Patologie endocrine			Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell'ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia	Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulinoresistenza, riduzione delle lipoproteine ad alta densità, aumento dell'appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici		Insonnia	Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido	Stato confusionale, disturbi dell'umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, neuropatia periferica, capogiri	Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell'attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza	Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell'occhio			Iperemia congiuntivale, secchezza oculare
Patologie dell'orecchio e del labirinto			Vertigini
Patologie cardiache			Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all'elettrocardiogramma, tachicardia	Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari			Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola	Rinorrea
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell'amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza	Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conati di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale	Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari		Aumento dell'alanina amino-transferasi	Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil transferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea (inclusi esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito	Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie	DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma	Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo			Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatin-fosfochinasi plasmatica	Irrigidimento muscolo-scheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie			Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria	Diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia, affaticamento	Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di calore, irritabilità, dolore	Brividi, sensazioni anomale, xerosi

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune (≥1/10)	Comune (da ≥1/100 a <1/10)	Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100)	Rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Disturbi del sistema immunitario		(Farmaco) ipersensibilità	Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici		Sogni anormali
Patologie del sistema nervoso	Cefalea
Patologie gastrointestinali	Diarrea, nausea	Vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici	Pancreatite acuta
Patologie epatobiliari		Aumento degli enzimi pancreatici	Epatite*, epatite citolitica*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea (compresomaculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso, eruzione cutanea prurigino-sa, eruzione cutanea generaliz-zata e dermatite allergica)	Angioedema, prurito, orticaria		DRESS*, sindrome di Stevens-Johnson*	Necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata*
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia	Osteonecrosi*
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Ginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Affaticamento	Astenia
Esami diagnostici		Aumento della creatinina ematica

• 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.
• 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.
• 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).