Epivir - Compressa, Compresse Rivestite

Epivir è indicato come componente delle terapie di associazione antiretrovirale nel trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV).

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Epivir può essere somministrato con o senza cibo.

Al fine di garantire la somministrazione dell'intera dose, la compressa dovrebbe, idealmente, essere deglutita senza essere frantumata.

Epivir è anche disponibile come soluzione orale, per i bambini di età superiore a tre mesi e che pesano meno di 14 kg, o per pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti che cambiano tra Lamivudina soluzione orale e lamivudina compresse devono seguire le raccomandazioni sul dosaggio che sono specifiche per la formulazione (vedere paragrafo 5.2).

In alternativa, per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, queste possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido, il tutto deve essere assunto immediatamente (vedere paragrafo 5.2).

La dose raccomandata di Epivir è di 300 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 150 mg, due volte al giorno, che come 300 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).

La compressa da 300 mg è idonea solo per la somministrazione una volta al giorno.

Per Epivir compresse si raccomanda un dosaggio sulla base del peso corporeo.

Bambini che pesano da ≥ 20 kg a < 25 kg: la dose raccomandata è 225 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 75 mg (mezza compressa da 150 mg), assunti al mattino, e 150 mg (una compressa intera da 150 mg) assunti alla sera, sia come 225 mg (una compressa e mezza da 150 mg), assunti una volta al giorno.

Bambini che pesano da 14 kg a < 20 kg: la dose raccomandata è 150 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 75 mg (mezza compressa da 150 mg), assunti due volte al giorno, sia come 150 mg (una compressa intera da 150 mg), assunti una volta al giorno.

Bambini da tre mesi di età: poiché un dosaggio accurato non può essere ottenuto con la formulazione in compresse non divisibili da 300 mg, in questa popolazione si raccomanda l'impiego della formulazione in compresse divisibili da 150 mg e sono seguite le istruzioni del relativo dosaggio raccomandato.

Bambini di età inferiore a tre mesi: i dati limitati disponibili sono insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti, che intendono passare dal regime di dosaggio di due volte al giorno al regime di dosaggio di una volta al giorno, devono prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra), circa 12 ore dopo l'ultima dose da due volte al giorno, e poi continuare a prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra), ogni 24 ore circa. Se si intende ritornare al regime di due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono prendere la dose raccomandata due volte al giorno circa 24 ore dopo l'ultima dose da una volta al giorno.

Anziani: non sono disponibili dati specifici; tuttavia, si consiglia particolare cautela in tale gruppo di età a causa dei cambiamenti associati all'età stessa, come la diminuzione della funzionalità renale e l'alterazione dei parametri ematologici.

Compromissione renale:nei pazienti con compromissione renale, da moderata a grave, le concentrazioni di lamivudina sono aumentate a causa della ridotta clearance. Pertanto, la dose deve essere modificata, usando la formulazione di Epivir in soluzione orale, nei pazienti con clearance della creatinina che abbia valori al di sotto di 30 ml/min (vedere tabelle).

Non vi sono dati sull'uso di lamivudina nei bambini con compromissione renale. Presumendo che la clearance della creatinina e quella di lamivudina siano correlate in maniera simile nei bambini e negli adulti, si raccomanda di ridurre la posologia nei bambini con compromissione renale in base alla loro clearance della creatinina, in maniera proporzionale a come effettuato negli adulti. Epivir 10 mg/ml soluzione orale può risultare la formulazione più appropriata per ottenere la dose raccomandata nei bambini con compromissione renale di almeno 3 mesi di età e che pesano meno di 25 kg.

Compromissione epatica: i dati ottenuti nei pazienti con compromissione epatica, da moderata a grave, mostrano che la farmacocinetica di lamivudina non è significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. Sulla base di tali dati, non è necessario un adattamento della posologia nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, se non è accompagnata da compromissione renale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Epivir non è raccomandato per l'impiego in monoterapia.

Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale, da moderata a grave, l'emivita plasmatica terminale di Lamivudina è aumentata a causa della riduzione della clearance, pertanto, la dose deve essere opportunamente modificata (vedere paragrafo 4.2).

Terapia con tre nucleosidi: sono stati osservati casi di un elevato tasso di fallimento virologico e di comparsa di resistenza, in fase precoce di trattamento, quando lamivudina veniva associata sia a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir, sia a tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, somministrati una volta al giorno.

Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con Epivir, o con altri farmaci antiretrovirali, possono ugualmente sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicazioni dell'infezione da HIV, pertanto, devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con patologie HIV-correlate.

Pancreatite: sono stati osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia, non è chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con antiretrovirali, ovvero alla patologia di base da HIV. Il trattamento con Epivir deve essere interrotto immediatamente in caso di comparsa di segni clinici, sintomi o anomalie nei valori di laboratorio, che possano essere indicativi di pancreatite.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse segnalate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Attualmente, non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste una forte evidenza che lo correli a un qualunque trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio, si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV, con deficienza immunitaria grave, al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso indicata come PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Sono state anche segnalate malattie autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Malattia epatica: se lamivudina viene impiegata contemporaneamente per il trattamento dell'HIV e dell'HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di Zeffix sono disponibili ulteriori informazioni relative all'impiego di lamivudina nel trattamento dell'infezione da virus dell'epatite B.

I pazienti con epatite cronica B o C, trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale, sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

Se Epivir viene interrotto nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica, sia dei marker di replicazione dell'HBV, dal momento che la sospensione di lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell'epatite (vedere RCP di Zeffix).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l'epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora, in tali pazienti, si evidenzi un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la definitiva sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica: in uno studio condotto in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1 studio ARROW), sono stati segnalati tassi più bassi di soppressione virologica e resistenza virale più frequente nei bambini trattati con la soluzione orale di Epivir, rispetto a quelli trattati con la formulazione in compresse. Quando possibile nei bambini, deve essere preferibilmente usato Epivir nella formulazione compresse.

Osteonecrosi: sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi, soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Interazioni farmacologiche: Epivir non deve essere preso con nessun altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di lamivudina con cladribina va evitata (vedere paragrafo 4.5).

Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente ‘senza sodio'.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoché completa.

La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo, 160 mg/800 mg, determina un aumento del 40 % dell'esposizione a lamivudina, dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica di lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non abbia una compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di trimetoprim o di sulfametossazolo. Quando è giustificata tale somministrazione concomitante, il paziente deve essere monitorato clinicamente. Deve essere evitata la somministrazione di lamivudina in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo, per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jierovecii (PCP) e della toxoplasmosi.

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente quando la principale via di eliminazione è la secrezione renale attiva, attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici, come ad esempio, con trimetoprim. Altri medicinali (per es. ranitidina, cimetidina), sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con lamivudina. Gli analoghi nucleosidici (per es., didanosina), come zidovudina, non sono eliminati tramite questo sistema ed è improbabile che interagiscano con lamivudina.

È stato osservato un lieve aumento della C_max (28 %) di zidovudina quando somministrata in associazione a lamivudina, tuttavia, l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. Zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica di lamivudina (vedere paragrafo 5.2).

A causa della similarità, Epivir non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come emtricitabina. Inoltre, Epivir non deve essere assunto con nessun altro medicinale contenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4).

In vitro, lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina, portando, in caso di associazione in ambito clinico, ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina. Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, l'uso concomitante di lamivudina con cladribina va evitato (vedere paragrafo 4.4).

Il metabolismo di lamivudina non coinvolge il CYP3A, rendendo improbabili interazioni con altri medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (per es. i PI).

La somministrazione concomitante di una soluzione di sorbitolo (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una singola dose di 300 mg di lamivudina soluzione orale, ha determinato diminuzioni dose-dipendenti del 14%, 32% e 36% nell'esposizione a lamivudina (AUC_∞) e del 28%, 52% e 55% nella C_max di lamivudina negli adulti. Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di Epivir con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio, xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell'HIV 1.

Come regola generale, quando, nelle donne in gravidanza, si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da HIV e, di conseguenza, per la riduzione del rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull'impiego negli animali, così come l'esperienza clinica nelle donne in gravidanza.

Gli studi nell'animale con Lamivudina hanno mostrato un aumento delle morti embrionali precoci nei conigli, ma non nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Nell'uomo è stato dimostrato il verificarsi del passaggio di lamivudina attraverso la placenta.

Risultati ottenuti da più di 1000 casi, dopo esposizione dal primo trimestre e più di 1000 casi dal secondo e terzo trimestre nelle donne in gravidanza, non indicano alcun effetto in termini di malformazione e a livello feto/neonatale. Epivir può essere usato durante la gravidanza, se clinicamente necessario. Il rischio di malformazioni nell'uomo è improbabile sulla base di questi dati.

Per le pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare la possibilità di una ricomparsa dell'epatite a seguito della sospensione di lamivudina.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici, sia in vivo che in vitro, hanno dimostrato di provocare danno mitocondriale di grado variabile. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti, in utero e/o dopo la nascita, agli analoghi nucleosidici (vedere paragrafo 4.4).

Dopo somministrazione orale, lamivudina era escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio, in trattamento per l'HIV, nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di lamivudina somministrata a bambini di età inferiore a tre mesi. Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Studi negli animali hanno dimostrato che lamivudina non ha alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Durante la terapia con Epivir, per la malattia da HIV, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia

Molto raro: aplasia aspecifica della serie rossa

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: acidosi lattica

Patologie del sistema nervoso

Comune:cefalea, insonnia

Molto raro: neuropatia periferica (o parestesia)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, sintomatologia nasale

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea

Raro: pancreatite, aumenti dell'amilasi sierica

Patologie epatobiliari

Non comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT)

Raro: epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune:eruzione cutanea, alopecia

Raro: angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, disturbi muscolari

Raro: rabdomiolisi

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, malessere, febbre.

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con infezione da HIV, con grave deficienza immunitaria al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati segnalati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

1206 pazienti pediatrici con infezione da HIV, di età compresa tra 3 mesi e 17 anni, sono stati arruolati nello studio clinico ARROW (COL105677), 669 dei quali sono stati trattati con abacavir e Lamivudina, una volta o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Nessun problema di sicurezza aggiuntivo, rispetto agli adulti, è stato identificato nei soggetti pediatrici sia che ricevessero il dosaggio di una volta al giorno che quello di due volte al giorno.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

Negli studi di tossicità acuta nell'animale, la somministrazione di Lamivudina, a dosaggi particolarmente elevati, non ha dato origine ad alcuna tossicità d'organo. Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di sovradosaggio acuto con lamivudinase se si escludono quelli riportati come effetti indesiderati.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato e sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto. Poiché lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.

Confezioni in flacone HDPE 5 anni

Confezioni in blister PVC/Alluminio 2 anni

Confezioni in flacone HDPE 3 anni

Confezioni in blister PVC/Alluminio 2 anni

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Cellulosa microcristallina (E460)

Sodio amido glicolato

Magnesio stearato

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol

Polisorbato 80

Cellulosa microcristallina (E460)

Sodio amido glicolato

Magnesio stearato

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido nero (E172)

Macrogol

Polisorbato 80