Efavirenz + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Mylan

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan è un'associazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. È indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni con soppressione virologica a livelli di HIV-1 RNA <50 copie/ml per più di tre mesi con la terapia antiretrovirale di associazione in corso. I pazienti non devono aver manifestato fallimenti virologici con qualsiasi terapia antiretrovirale precedente e prima dell'inizio del primo regime antiretrovirale non devono essere stati portatori di ceppi virali con mutazioni conferenti resistenza significativa ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La dimostrazione dei benefici di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è principalmente basata sui dati a 48 settimane di uno studio clinico nel quale pazienti con soppressione virologica stabile in terapia antiretrovirale di associazione sono passati al trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 5.1). Non sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati.

Non sono disponibili dati che supportino l'uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in associazione con altri antiretrovirali.

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV.

La dose raccomandata di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno.

Se il paziente dimentica una dose di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve assumere Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan al più presto e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan per oltre 12 ore ed è quasi l'ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e deve proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall'assunzione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan, deve assumere un'altra compressa. Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l'assunzione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan, non è necessario che assuma un'ulteriore dose.

Si raccomanda di assumere Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan a stomaco vuoto, dal momento che l'assunzione di cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Per migliorare la tollerabilità a efavirenz riguardo agli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).

Si prevede che l'esposizione a tenofovir (AUC) sia ridotta di circa il 30% dopo la somministrazione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan a stomaco vuoto, rispetto a dopo l'assunzione del componente singolo tenofovir disoproxil con un pasto (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati sul significato clinico della riduzione dell'esposizione farmacocinetica. Nei pazienti con soppressione virologica, ci si attende che la rilevanza clinica di tale riduzione sia limitata (vedere paragrafo 5.1).

Nel caso in cui fosse indicata l'interruzione della terapia per uno dei componenti di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento della dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

In caso di interruzione della terapia con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan, è necessario tenere presente la lunga emivita di efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e la lunga emivita intracellulare di tenofovir ed emtricitabina. A causa della variabilità interpaziente di questi parametri e del rischio che si sviluppi resistenza, devono essere consultate le linee guida terapeutiche per il trattamento dell'HIV, tenendo anche presente il motivo di interruzione del trattamento.

In caso di co-somministrazione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan e rifampicina a pazienti di peso pari o superiore a 50 kg, si può prendere in considerazione una dose supplementare di 200 mg/die (800 mg in totale) di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan non è raccomandata in pazienti con compromissione renale moderata o severa (clearance della creatinina (CrC) <50 ml/min). I pazienti con compromissione renale moderata o severa devono modificare l'intervallo di dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil, dal momento che la riduzione della dose non può essere ottenuta con la compressa dell'associazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La farmacocinetica di efavirenz/emtricitabina/tenofovir non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. I pazienti affetti da malattie epatiche di grado lieve (Child-Pugh-Turcotte (CPT) di classe A) possono essere trattati con la dose di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan normalmente raccomandata (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). I pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per eventuali reazioni avverse, specialmente per i sintomi a carico del sistema nervoso correlati a efavirenz (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Se la terapia con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan viene interrotta in pazienti co-infetti da HIV e HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan devono essere deglutite intere con acqua, una volta al giorno.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Severa compromissione epatica (CPT di classe C) (vedere paragrafo 5.2).

Co-somministrazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o con gli alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina). La competizione per il citocromo P450 (CYP) 3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare potenziali reazioni avverse gravi e/o fatali (ad es. aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con elbasvir/grazoprevir a causa delle attese significative riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir. Questo effetto è dovuto all'induzione di CYP3A4 o P-­gp da parte di efavirenz e può portare alla perdita dell'effetto terapeutico di elbasvir/grazoprevir (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con voriconazolo. Efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo mentre a sua volta il voriconazolo aumenta, in modo altrettanto significativo, le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. Dal momento che Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan è un prodotto di associazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) per non rischiare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e la diminuzione dell'effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione a pazienti con:

Co-somministrazione con medicinali noti per prolungare l'intervallo QTc (proaritmici).

Tali medicinali includono:

In quanto medicinale ad associazione fissa, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi, emtricitabina o tenofovir disoproxil. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l'adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2). A causa delle analogie con emtricitabina, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil o con medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

La co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata poiché le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir e voxilaprevir potrebbero diminuire in seguito a co-somministrazione di efavirenz con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5).

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in associazione ad altri antiretrovirali.

L'uso concomitante di estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

I dati attualmente disponibili indicano che nei pazienti con regime antiretrovirale contenente PI, il passaggio a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può comportare una riduzione della risposta alla terapia (vedere paragrafo 5.1). Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rialzi della carica virale e, dal momento che il profilo di sicurezza di efavirenz differisce da quello degli inibitori della proteasi, per le reazioni avverse.

I pazienti che ricevono efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell'infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

La somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con il cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e portare ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di assumere efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a stomaco vuoto, preferibilmente al momento di coricarsi.

La farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non sono state stabilite in pazienti con significative patologie epatiche di base (vedere paragrafo 5.2). Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata. Poiché efavirenz è metabolizzato principalmente dal sistema del CYP, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a pazienti con compromissione epatica lieve. Questi pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per le reazioni avverse legate a efavirenz, specialmente per quanto riguarda i sintomi a carico del sistema nervoso. A intervalli regolari vanno eseguiti gli esami di laboratorio per la valutazione di malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con una disfunzione epatica preesistente, epatite cronica attiva compresa, mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) e devono essere controllati in base alla pratica clinica corrente. Nel caso di evidenze di peggioramento della malattia epatica o di persistente aumento delle transaminasi sieriche che superi di 5 volte i limiti superiori della norma, il beneficio del proseguimento della terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere valutato alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa. In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Inoltre, si raccomanda il controllo degli enzimi epatici nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica.

I casi post-marketing segnalati di insufficienza epatica hanno anche riguardato pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti (vedere paragrafo 4.8). In tutti i pazienti, indipendentemente dalla preesistenza di disfunzione epatica o di altri fattori di rischio, deve essere preso in considerazione il controllo degli enzimi epatici.

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con CART presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali.

I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti co-infetti da HBV.

In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si rimanda anche al relativo Riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.

La sicurezza e l'efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non sono state studiate per il trattamento dell'infezione cronica da HBV. Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in associazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1). La limitata esperienza clinica suggerisce che emtricitabina e tenofovir disoproxil abbiano un'attività anti-HBV quando usati in associazione nella terapia antiretrovirale (di combinazione) per controllare l'infezione da HIV. Nei pazienti co-infetti da HIV e HBV, l'interruzione della terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti co-infetti da HIV e HBV che hanno interrotto la somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, devono essere tenuti sotto stretto controllo, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno quattro mesi dopo l'interruzione del trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l'epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l'esacerbazione dell'epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

È stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc con l'uso di efavirenz (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Prendere in considerazione delle alternative ad Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan nei pazienti a maggiore rischio di torsioni di punta o nei pazienti che ricevono medicinali con un noto rischio di torsioni di punta.

Nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse a livello psichiatrico. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di tipo psichiatrico. In particolare, la depressione severa è stata più comune nei pazienti con una storia di depressione. Sono stati anche segnalati casi post-marketing di severa depressione, morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento psicotico e catatonia. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione severa, psicosi o ideazione suicidaria, devono contattare immediatamente il medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all'uso di efavirenz e, in questo caso, stabilire se il rischio di continuare la terapia sia maggiore rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8).

In studi clinici su pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati frequentemente riportati effetti indesiderati comprendenti tra l'altro: capogiro, insonnia, sonnolenza, concentrazione compromessa e sogni anormali. La comparsa di capogiro è stata osservata anche in studi clinici condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil. La comparsa di cefalea è stata osservata in studi clinici con emtricitabina (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso associati a efavirenz in genere iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente terminano dopo le prime 2-4 settimane. I pazienti devono essere informati che se questi sintomi comunemente riscontrati dovessero presentarsi è probabile che migliorino con il proseguimento della terapia e che non sono predittivi di una successiva comparsa di altri sintomi psichiatrici meno frequenti.

Nei pazienti trattati con efavirenz sono state osservate convulsioni, in genere in soggetti che già presentavano una storia pregressa di crisi convulsive. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivanti metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio d'interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata co-somministrata con efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna usare cautela con tutti i pazienti con storia di crisi convulsive.

La somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandata in pazienti con compromissione renale moderata o severa (clearance della creatinina <50 ml/min). Un adattamento della dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil è richiesto in pazienti con compromissione renale moderata o severa, adattamento che non può essere ottenuto con le compresse dell'associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). L'uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Se l'uso concomitante di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e di agenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleuchina-2) è inevitabile, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).

Dopo l'inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio per la disfunzione renale. Se efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil viene co-somministrato con un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzionalità renale.

Con l'impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di misurare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. In pazienti a rischio di disfunzione renale o con una storia di disfunzione renale è necessario un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

Se il fosfato sierico è <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o se la clearance della creatinina risulta <50 ml/min in un paziente che assume efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio nel sangue, di potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Poiché efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è un medicinale di associazione e poiché l'intervallo di somministrazione dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere interrotto nei pazienti con valori confermati di clearance della creatinina <50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruzione del trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Nel caso in cui fosse indicata l'interruzione della terapia per uno dei componenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento della dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil.

Le anomalie delle ossa, come l'osteomalacia che può manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8).

Tenofovir disoproxil può causare anche una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD). In uno studio controllato (GS-99-903) condotto per 144 settimane, in pazienti infetti da HIV in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in associazione a lamivudina ed efavirenz in pazienti adulti non pretrattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della BMD nell'anca e nella colonna vertebrale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella colonna vertebrale e le variazioni dal basale nei biomarcatori ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144^a settimana. Le diminuzioni della BMD nell'anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96^a settimana. Tuttavia, in questo studio non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l'evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi boosterato. In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei dati a lungo termine sull'impatto di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e il rischio di fratture, per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.

Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.

In associazione ai singoli componenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, sono state segnalate eruzioni cutanee da lievi a moderate. Le eruzioni cutanee associate ai componenti di efavirenz scompaiono solitamente con il proseguimento della terapia. Per renderle più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. In meno dell'1% dei pazienti trattati con efavirenz sono state segnalate eruzioni cutanee severe associate a vescicole, desquamazione umida o ulcerazione (vedere paragrafo 4.8). L'incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa. La terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere sospesa in pazienti con eruzioni cutanee severe associate a vescicole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre. La casistica di pazienti trattati con efavirenz che abbiano in precedenza interrotto altri antiretrovirali della classe degli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) è limitata. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti che hanno manifestato una reazione cutanea potenzialmente fatale (ad es. sindrome di Stevens-Johnson) durante l'assunzione di un NNRTI.

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili e sono più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici, che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R, M184V/I o K103N (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stato studiato nei pazienti di età superiore ai 65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere usato con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Questo medicinale contiene 7,5 mg di metabisolfito di sodio per dose, che raramente può causare severe reazioni da ipersensibilità e broncospasmo.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Questo medicinale contiene 105,5 mg di lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Poiché Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan. Sono stati effettuati studi d'interazione con questi principi attivi solo negli adulti.

In quanto medicinale ad associazione fissa, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti i principi attivi emtricitabina o tenofovir disoproxil. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l'adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2). A causa delle analogie con emtricitabina, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil o con medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

Efavirenz è un induttore in vivo di CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. I composti substrati di questi enzimi possono avere concentrazioni plasmatiche ridotte quando co-somministrati con efavirenz. Efavirenz può esercitare un'induzione del CYP2C19 e del CYP2C9; è stata tuttavia osservata in vitro anche un'inibizione e l'effetto netto della co-somministrazione con substrati di questi enzimi non è chiaro (vedere paragrafo 5.2).

La co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con metamizolo, un induttore degli enzimi metabolizzanti che includono CYP2B6 e CYP3A4, può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con una potenziale diminuzione dell'efficacia clinica. Pertanto, si consiglia cautela quando il metamizolo viene somministrato contemporaneamente a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil; la risposta clinica e/o i livelli del medicinale devono essere monitorati in modo appropriato.

L'esposizione a efavirenz può essere aumentata quando viene assunto con medicinali (ad esempio ritonavir) o alimenti (come ad es. succo di pompelmo) che inibiscono l'attività del CYP3A4 o del CYP2B6. I composti o le preparazioni erboristiche (come gli estratti di Ginkgo biloba e l'erba di S. Giovanni) che inducono questi enzimi possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efavirenz. L'uso concomitante dell'erba di S. Giovanni è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L'uso concomitante di estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Studi in vitro e studi di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale d'interazioni mediate dal CYP fra emtricitabina e tenofovir disoproxil ed altri medicinali è basso.

Efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. Con alcuni metodi di screening sono stati segnalati risultati falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi in soggetti non infetti e con infezione da HIV che ricevevano efavirenz. In questi casi si raccomandano test di conferma con un metodo più specifico, come la gascromatografia/spettrometria di massa.

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o agli alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) in quanto l'inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).

Elbasvir/grazoprevir: la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con elbasvir/grazoprevir è controindicata poiché può portare a perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).

Voriconazolo: la co-somministrazione di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata. Dal momento che efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è un prodotto di associazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).

Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum): la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e l'erba di S. Giovanni o preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti con l'uso concomitante di erba di S. Giovanni, per via dell'induzione degli enzimi che metabolizzano i medicinali e/o delle proteine di trasporto da parte dell'erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo l'erba di S. Giovanni, ne deve interrompere l'assunzione; il medico deve controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l'assunzione dell'erba di S. Giovanni. L'effetto induttore dell'erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Medicinali che prolungano il QTc: efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è controindicato con l'utilizzo concomitante di medicinali che sono noti per prolungare l'intervallo QTc e che potrebbero causare torsioni di punta, tra cui: antiaritmici di classe IA e III, neurolettici e agenti antidepressivi, alcuni antibiotici inclusi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, antifungini imidazolici e triazolici, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride, flecainide, alcuni antimalarici e metadone (vedere paragrafo 4.3).

Atazanavir/ritonavir: non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio per atazanavir/ritonavir in associazione a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil. Pertanto, la co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandata (vedere Tabella 1).

Didanosina: la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere Tabella 1).

Sofosbuvir/velpatasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).

Praziquantel: l'uso concomitante di efavirenz con praziquantel è sconsigliato a causa di una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di praziquantel, associata al rischio di fallimento terapeutico dovuto a un aumento del metabolismo epatico indotto da efavirenz. Laddove l'uso in associazione sia necessario, è opportuno considerare un aumento della dose di praziquantel.

Medicinali eliminati per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente attraverso i reni, la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e medicinali che riducono la funzione renale o che competono per secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può innalzare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali co-somministrati.

L'uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Questi comprendono, tra l'altro: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2 (vedere paragrafo 4.4).

Le interazioni tra efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil o un suo singolo componente/i suoi singoli componenti e altri medicinali sono riportate nella seguente Tabella 1 (l'aumento è indicato come '↑', la diminuzione come '↓', nessuna variazione come '↔', due volte al giorno come 'b.i.d.', una volta al giorno come 'q.d.', una volta ogni 8 ore come 'q8h'). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono riportati tra parentesi.

¹ Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando efavirenz è stato somministrato con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudina, antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio, famotidina o fluconazolo. L'interazione potenziale tra efavirenz e altri antimicotici derivati dell'azolo, come ad es. chetoconazolo, non è stata studiata.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando emtricitabina è stata somministrata con stavudina, zidovudina o famciclovir. Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato somministrato con emtricitabina o ribavirina.

Le donne in trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil devono evitare la gravidanza. Le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.

Durante il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil devono essere sempre utilizzati contraccettivi di barriera in associazione ad altri metodi anticoncezionali (ad es. contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali, vedere paragrafo 4.5). A causa della lunga emivita di efavirenz, si raccomanda l'uso di misure contraccettive adeguate ancora per 12 settimane dopo il termine del trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.

Efavirenz: Ci sono stati sette report retrospettivi di casi riferibili a difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele, tutti in madri esposte a regimi contenenti efavirenz (escluse compresse contenenti qualsiasi associazione a dose fissa di efavirenz) durante il primo trimestre. Sono stati riportati due casi aggiuntivi (1 prospettico e 1 retrospettivo) che includono eventi compatibili con difetti al tubo neurale con l'uso di compresse di associazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Una relazione causale di tali eventi con l'uso di efavirenz non è stata stabilita e il denominatore è sconosciuto. Poiché i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (il momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarderebbe donne esposte a efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.

A partire da luglio 2013, il Registro delle gravidanze in corso di trattamento con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ha ricevuto report prospettici di 904 gravidanze con esposizione nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, che si sono concluse con 766 nati vivi. In un bambino è stato riportato un difetto del tubo neurale e la frequenza e l'andamento degli altri difetti alla nascita sono stati simili a quelli osservati in bambini esposti a regimi non contenenti efavirenz, così come in controlli HIV negativi. L'incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è compresa tra 0,5 e 1 caso per 1.000 nati vivi.

Sono state osservate malformazioni nei feti di scimmie trattate con efavirenz (vedere paragrafo 5.3).

Emtricitabina e tenofovir disoproxil: un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil non mostrano tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.

È stato dimostrato che efavirenz, emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di efavirenz, emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Il rischio per i lattanti non può essere escluso, pertanto efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere utilizzato durante l'allattamento al seno.

Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Non sono disponibili dati sull'effetto di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil sulla fertilità.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, sono stati riportati episodi di capogiro durante il trattamento con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Efavirenz può anche causare ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza. Se avvertono questi sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose come la guida di veicoli e l'uso di macchinari.

L'associazione di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil è stata studiata in 460 pazienti con la compressa di associazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (studio AI266073) oppure con i singoli componenti (studio GS-01-934). Le reazioni avverse sono state generalmente analoghe alle reazioni osservate in studi precedenti sui componenti singoli. Le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei pazienti trattati per un massimo di 48 settimane nello studio AI266073 sono state disturbi psichiatrici (16%), patologie del sistema nervoso (13%) e patologie gastrointestinali (7%).

Sono state riportate: reazioni cutanee severe come la sindrome di Stevens-Johnson e l'eritema multiforme; reazioni avverse neuropsichiatriche (come depressione severa, decesso per suicidio, comportamento simil-psicotico, crisi convulsive); eventi epatici severi; casi di pancreatite e acidosi lattica (talvolta fatali).

Sono anche stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta hanno indotto alterazioni delle ossa (e raramente fratture).

Nei pazienti che assumono efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è raccomandato il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti co-infetti da HIV e HBV, l'interruzione della terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil contemporaneamente all'assunzione di cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Le reazioni avverse osservate nello studio clinico e nell'esperienza post-marketing con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e con i singoli componenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nella terapia di associazione antiretrovirale sono di seguito riportate nella Tabella 2, in base alla classificazione per sistemi e organi, alla frequenza e al(i) componente(i) di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse. All'interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) o raro (≥1/10.000, <1/1.000).

Le reazioni avverse emerse dal trattamento e considerate possibilmente o probabilmente correlate a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil riportate nello studio AI266073 (per 48 settimane; n = 203), che non sono state associate a uno dei componenti singoli di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, comprendono:

¹ Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazione del colore della cute (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.

² Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata causalmente associata a tenofovir disoproxil.

³ Per maggiori dettagli vedere paragrafo 4.8 Descrizione di alcune reazioni avverse.

⁴ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti trattati con efavirenz in studi clinici (n = 3.969) oppure esposti a emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o esposti a tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).

Eruzione cutanea: negli studi clinici condotti con efavirenz, le eruzioni cutanee sono state, in genere, eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate insorte nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, l'eruzione cutanea si è risolta entro un mese senza interrompere la terapia. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può essere somministrato nuovamente ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa dell'eruzione cutanea. Si consiglia l'uso di appropriati antistaminici e/o corticosteroidi quando si riprende la terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.

Sintomi psichiatrici: i pazienti con una storia di malattie psichiatriche sembrano essere a rischio maggiore di gravi reazioni avverse a livello psichiatrico, riportate nella colonna di efavirenz della Tabella 2.

Sintomi a carico del sistema nervoso: i sintomi a carico del sistema nervoso sono comuni con efavirenz, uno dei componenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil. In studi clinici controllati su efavirenz, il 19% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a severa (severi 2%) e il 2% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi. I sintomi insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia con efavirenz e in genere terminano dopo le prime 2-4 settimane. Si possono manifestare più di frequente quando efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil viene assunto durante i pasti, possibilmente a causa degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5.2). L'assunzione della dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica con efavirenz: i casi di insufficienza epatica, comprendenti quelli in pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti segnalati nell'esperienza post-marketing, talvolta sono stati caratterizzati da un decorso fulminante, in alcuni casi con progressione al trapianto o al decesso.

Compromissione renale: poiché efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può causare danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Sintesi del profilo di sicurezza). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzionalità renale sia incompleto malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).

Acidosi lattica: Sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in associazione a altri antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con malattia epatica severa (CPT, Classe C) (vedere paragrafo 4.3), o pazienti che stanno assumendo medicinali concomitanti noti per indurre l'acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica severa durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali.

Parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale, il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della CART può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Non sono disponibili dati di sicurezza sufficienti per i bambini di età inferiore ai 18 anni.

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Anziani: efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stato studiato nei pazienti di età superiore ai 65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere usato con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con compromissione renale: dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzionalità renale nei pazienti con compromissione renale lieve trattati con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Pazienti co-infetti da HIV/HBV o HCV: nello studio GS-01-934 solo un numero limitato di pazienti era co-infetto da HBV (n = 13) o HCV (n = 26). Il profilo delle reazioni avverse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, gli aumenti di AST e ALT si sono verificati più di frequente che nella popolazione generale infetta da HIV.

Esacerbazioni dell'epatite dopo interruzione del trattamento: nei pazienti affetti da HIV co-infetti da HBV, possono comparire evidenze cliniche e di laboratorio di epatite dopo interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso. Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie.

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all'occorrenza, applicare l'usuale terapia standard di supporto.

La somministrazione di carbone attivo può essere adottata per promuovere l'eliminazione dell'efavirenz non assorbito. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio con efavirenz.

Poiché efavirenz è altamente legato alle proteine, è assai improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di medicinale dal sangue.

Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir possono essere eliminati per emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.

2 anni.

Flacone da 30 compresse: Usare entro 60 giorni dalla prima apertura.

Non conservare a temperatura superiore a 25^°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Croscarmellosa sodica

Idrossipropilcellulosa

Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Metabisolfito di sodio (E223)

Lattosio monoidrato

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Macrogol

Poli(vinil alcool)

Talco

Biossido di titanio (E171)