Lamivudina Aurobindo - Compresse Rivestite

Lamivudina Aurobindo è indicata come componente delle terapie di combinazione antiretrovirale nel trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV).

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Lamivudina Aurobindo può essere somministrata con o senza cibo.

Al fine di garantire la somministrazione dell'intera dose, la/e compressa/e deve/ono preferibilmente essere deglutita/e senza essere rotta/e.

È inoltre disponibile una soluzione orale per bambini di età superiore a 3 mesi e per bambini che pesano meno di 14 kg o per pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti che cambiano tra lamivudina soluzione orale e lamivudina compresse devono seguire le raccomandazioni sul dosaggio che sono specifiche per la formulazione (vedere paragrafo 5.2).

In alternativa, per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, le compresse possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido, il tutto deve essere assunto immediatamente (vedere paragrafo 5.2).

La dose raccomandata di Lamivudina Aurobindo è di 300 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 150 mg due volte al giorno sia come 300 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).

La compressa da 300 mg è idonea solo per la somministrazione una volta al giorno.

Per Lamivudina compresse si raccomanda un dosaggio in base al peso corporeo.

Bambini di peso da ≥ 20 kg a <25 kg: La dose raccomandata è di 225 mg al giorno. Questa può essere somministrata o come 75 mg (metà di una compressa da 150 mg) presa alla mattina e 150 mg (una compressa intera da 150 mg) presa alla sera o come 225 mg (una compressa e mezza da 150 mg) presa una volta al giorno.

Bambini di peso da 14 kg a <20 kg: La dose raccomandata è di 150 mg al giorno. Questa può essere somministrata come 75 mg (metà di una compressa da 150 mg) presa due volte al giorno, o 150 mg (una compressa da 150 mg) presa una volta al giorno.

Bambini da tre mesi di età: poiché un dosaggio accurato non può essere ottenuto con la formulazione in compresse non divisibili da 300 mg in questa popolazione, si raccomanda l'impiego della formulazione in compresse divisibili da 150 mg e di seguire le istruzioni del relativo dosaggio raccomandato.

Bambini di età inferiore a tre mesi: i limitati dati disponibili sono insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti che intendono passare dalla somministrazione due volte al giorno alla somministrazione una volta al giorno devono prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa 12 ore dopo l'ultima dose della somministrazione del trattamento da due volte al giorno, e continuare a prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa ogni 24 ore. Se si ritorna alle due somministrazioni giornaliere, si deve consigliare ai pazienti di prendere la dose consigliata per il trattamento due volte al giorno circa 24 ore dopo l'ultima dose del trattamento una volta al giorno.

Anziani: Non sono disponibili dati specifici; in ogni caso è raccomandata particolare attenzione in questo gruppo d'età a causa dei cambiamenti dovuti all'età quali diminuzione della funzionalità renale e alterazione dei parametri ematologici.

Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, le concentrazioni di lamivudina sono aumentate a causa della ridotta clearance. Pertanto la dose deve essere modificata, usando la presentazione in soluzione orale di lamivudina per i pazienti la cui clearance della creatinina è al di sotto dei 30 ml/min (vedere le tabelle).

Non sono disponibili dati sull'uso di lamivudina nei bambini con compromissione renale. Presupponendo che la clearance della creatinina e la clearance della lamivudina siano correlate allo stesso modo nei bambini e negli adulti, si raccomanda la riduzione della dose nei bambini con compromissione renale in base alla clearance della creatinina nella stessa proporzione degli adulti. La soluzione orale di lamivudina da 10 mg/ml può essere la formulazione più appropriata per raggiungere la dose raccomandata nei bambini con compromissione renale di almeno 3 mesi di età e che pesano meno di 25 kg.

Compromissione epatica: i dati ottenuti nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato-grave mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato-grave se non è accompagnata da compromissione renale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sebbene l'efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale sia stata dimostrata ridurre sostanzialmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere delle precauzioni per prevenire il rischio di trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Lamivudina Aurobindo non è raccomandata per l'impiego in monoterapia.

Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, l'emivita plasmatica terminale della lamivudina è aumentata a causa della riduzione della clearance, pertanto la dose deve essere aggiustata (vedere paragrafo 4.2).

Terapia con tre nucleosidi: sono stati osservati casi di un'elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando lamivudina veniva associata sia a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir sia a tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, somministrati una volta al giorno.

Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con lamivudina, o con altri farmaci antiretrovirali, possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell'infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con patologie HIV-correlate.

Pancreatite: sono stati osservati raramente casi di pancreatite. Tuttavia non è chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con antiretrovirali o alla patologia di base da HIV. Il trattamento con lamivudina deve essere sospeso immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o anomalie nei dati di laboratorio che possano essere indicativi di pancreatite.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati segnalati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia di combinazione antiretrovirale (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia di combinazione antiretrovirale (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso indicata come PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto di riattivazione immunitaria è stata riferita l'insorgenza di disturbi autoimmuni (quali la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo necessario all'insorgenza è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Patologia epatica: se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell'HIV e dell'HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di lamivudina 100 mg sono disponibili ulteriori informazioni relative all'impiego di lamivudina nel trattamento dell'infezione da virus dell'epatite B.

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C si faccia riferimento anche alle relative informazioni di tali medicinali.

Se lamivudina viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell'HBV, dal momento che la sospensione della lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell'epatite (vedere RCP di lamivudina 100 mg).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l'epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la definitiva sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica: in uno studio condotto in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1 studio ARROW), sono stati segnalati tassi più bassi di soppressione virologica e resistenza virale più frequente nei bambini trattati con la soluzione orale di lamivudina rispetto a quelli trattati con la formulazione in compresse. Quando possibile nei bambini, deve essere preferibilmente usato lamivudina in formulazione compresse.

Osteonecrosi: sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia di combinazione antiretrovirale (CART). I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Interazioni farmacologiche: La lamivudina non deve essere assunta con altri medicinali contenenti lamivudina o emtricitabina (vedere paragrafo 4.5).

L'associazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio'.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoché completa.

La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non abbia compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Quando è giustificata tale somministrazione concomitante, il paziente deve essere clinicamente monitorato. Deve essere evitata la somministrazione di lamivudina in concomitanza con alte dosi di cotrimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) e della toxoplasmosi.

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, come ad esempio con trimetoprim. Altri medicinali (per es. ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo meccanismo e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina. Gli analoghi dei nucleosidi (per es. didanosina), come la zidovudina, non sono eliminati tramite questo meccanismo ed è improbabile che interagiscano con la lamivudina.

È stato osservato un modesto aumento della C_max (28%) della zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina, tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere paragrafo 5.2).

A causa di somiglianze, la lamivudina non deve essere somministrata in concomitanza con altri analoghi della citidina come emtricitabina. Inoltre, la lamivudina non deve essere presa con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4).

In vitro lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina che porta a un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Anche alcuni risultati clinici supportano una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto l'uso concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4)

Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il CYP3A, rendendo improbabili interazioni con altri medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (per es. i PI).

La somministrazione concomitante di una soluzione di sorbitolo (3.2 g, 10.2 g, 13.4 g) con una singola dose di 300 mg di lamivudina soluzione orale, ha determinato diminuzioni dose-dipendenti del 14%, 32% e 36% nell'esposizione a lamivudina (AUC_∞) e del 28%, 52% e 55% nella Cmax di lamivudina negli adulti. Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di lamivudina con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio, xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell'HIV-1.

Come regola generale, bisogna tenere conto dei dati sugli animali così come dell'esperienza clinica, quando si decide di utilizzare degli agenti retrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza e conseguentemente per ridurre il rischio di trasmissione verticale al neonato.

Gli studi sugli animali con Lamivudina hanno mostrato un aumento della morte precoce dell'embrione nei conigli ma non nei ratti (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato il passaggio attraverso la placenta di lamivudina nell'uomo.

Più di 1000 risultati relativi all'esposizione nel primo trimestre e più di 1000 risultati relativi all'esposizione nel secondo e terzo trimestre in donne in gravidanza non indicano alcuna malformazione o effetti sul feto/neonato. Se clinicamente necessario la lamivudina può essere usata durante la gravidanza. Sulla base di tali dati è improbabile il rischio di malformazione nell'uomo.

Per pazienti con infezione concomitante da epatite trattati con lamivudina e che successivamente entrano in gravidanza, si deve tenere in considerazione la possibilità di una recidiva di epatite alla sospensione di lamivudina.

Disfunzione mitocondriale:

È stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vitro che in vivo causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Dopo somministrazione orale la lamivudina era escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. Non ci sono dati disponibili sulla sicurezza della lamivudina quando somministrata a bambini di età inferiore a tre mesi.

Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro neonati, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Studi negli animali hanno mostrato che la lamivudina non ha alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Durante la terapia con Lamivudina per la malattia da HIV sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati considerati almeno possibilmente correlati al trattamento sono elencati di seguito per sistema, classe d'organo e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe occasionalmente gravi), trombocitopenia.

Molto raro: aplasia eritrocitaria pura.

Molto raro: acidosi lattica.

Comune: cefalea, insonnia.

Molto raro: neuropatia periferica (o parestesia).

Comune: tosse, sintomatologia nasale.

Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea.

Raro: pancreatite. Aumenti dell'amilasi sierica.

Non comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT).

Raro: epatite.

Comune: eruzione cutanea, alopecia.

Raro: angioedema.

Comune: artralgia, disturbi muscolari.

Raro: rabdomiolisi.

Comune: affaticamento, malessere, febbre.

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia di combinazione antiretrovirale (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Nel contesto di riattivazione immunitaria è stata riferita l'insorgenza di disturbi autoimmuni (quali la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo necessario all'insorgenza è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia di combinazione antiretrovirale (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

1206 pazienti pediatrici con infezione da HIV, di età compresa tra 3 mesi e 17 anni, sono stati arruolati nello studio clinico ARROW (COL105677), 669 dei quali sono stati trattati con abacavir e lamivudina una volta o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Nessun problema di sicurezza aggiuntivo rispetto agli adulti è stato identificato nei soggetti pediatrici sia che ricevessero il dosaggio di una volta al giorno che di due volte al giorno.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Negli studi di tossicità acuta nell'animale, la somministrazione di Lamivudina, a dosaggi particolarmente elevati, non ha dato origine ad alcuna tossicità d'organo. Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di sovradosaggio acuto con lamivudina se si escludono quelli riportati come effetti indesiderati.

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto. Poiché la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio può essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.

4 anni.

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.

Cellulosa microcristallina (E460)

Sodio amido glicolato (Tipo A)

Magnesio stearato (E572)

Ipromellosa (E464)

Macrogol (400)

Titanio diossido (E171)

Polisorbato 80 (E433)