Trazer

TRAZER è indicato per le seguenti infezioni micotiche:

Micosi superficiali: candidosi vulvovaginale, pityriasis versicolor, dermatofitosi, candidosi orale e cheratite fungina. Onicomicosi sostenute da dermatofiti e/o lieviti.

Micosi sistemiche: aspergillosi e candidosi, criptococcosi (compresa la meningite criptococcica), istoplasmosi, sporotricosi (compresa la sporotricosi linfocutanea/cutanea), paracoccidioidomicosi, blastomicosi e altre rare micosi sistemiche.

Al fine di assicurare un assorbimento ottimale, è essenziale assumere il farmaco immediatamente dopo uno dei pasti principali.

La capsula non deve essere aperta e deve essere deglutita intera.

Poiché l'eliminazione del farmaco dalla pelle è più lenta di quella plasmatica, gli effetti clinici e micologici ottimali sono raggiunti 2-4 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento.

Nelle onicomicosi la risposta clinica si evidenzia con la ricrescita delle unghie, da 6 a 9 mesi dopo il termine dei trattamenti.

Gli schemi di trattamento raccomandati variano a seconda dell'infezione trattata.

Indicazione	Dose	Durata media	Osservazioni
Aspergillosi	200 mg 1 volta al giorno	2-5 mesi	200 mg b.i.d. nel caso di infezioni invasive o disseminate
Candidosi	100-200 mg 1 volta al giorno	3 settimane - 7 mesi
Criptococcosi non meningea	200 mg 1 volta al giorno	2 mesi – 1 anno	Terapia di mantenimento: 200 mg/giorno
Meningite criptococcica	400 mg 1 volta al giorno
Istoplasmosi	da 100 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno	8 mesi
Sporotricosi	100 mg 1 volta al giorno	3 mesi
Paracoccidioidomicosi	100 mg 1 volta al giorno	6 mesi
Cromomicosi	100-200 mg 1 volta al giorno	6 mesi
Blastomicosi	da 100 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno	6 mesi

L'aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali, causata dalla co-somministrazione con Itraconazolo, può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi al punto che potrebbero verificarsi situazioni potenzialmente gravi. Ad esempio, l'aumento della concentrazione plasmatica di alcuni di questi medicinali può portare ad un prolungamento del QT ed a tachiaritmie ventricolari incluso qualche caso di torsione di punta, una aritmia potenzialmente fatale (esempi specifici sono elencati al paragrafo 4.5).

Tutte le donne in età fertile, pertanto, devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante il trattamento con TRAZER e devono mantenerle fino al ciclo mestruale successivo alla fine della terapia.

Sono disponibili informazioni limitate sulla ipersensibilità crociata tra Itraconazolo ed altri agenti antimicotici azolici. È necessaria cautela nella prescrizione di TRAZER capsule ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Nel trattamento delle infezioni della cute (ad es. pityriasis versicolor, dermatofitosi) di lieve entità e di ridotta estensione è opportuno considerare l'impiego di un prodotto per uso topico prima di iniziare un trattamento orale.

In uno studio su volontario sano con itraconazolo i.v. è stata osservata una transitoria riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra; l'evento si è risolto prima dell'infusione successiva. Il significato clinico di questo evento per quanto riguarda la formulazione orale è sconosciuto.

Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo ed è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia. Casi di insufficienza cardiaca sono stati riportati più frequentemente fra i pazienti che avevano assunto una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto ai pazienti che avevano assunto dosi giornaliere totali inferiori; ciò suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare con l'aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo.

TRAZER non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con storia di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio deve prendere in considerazione fattori come la gravità della condizione, il regime posologico (per esempio la dose giornaliera totale) e i fattori di rischio individuali per insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; patologia polmonare significativa come la malattia polmonare cronica ostruttiva; insufficienza renale e altri disordini edematosi. Questi pazienti devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi della insufficienza cardiaca congestizia, trattati con attenzione e monitorati durante il trattamento per quanto riguarda segni e sintomi della insufficienza cardiaca congestizia. Se questi segni o sintomi dovessero apparire durante il trattamento, TRAZER deve essere sospeso.

I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell'itraconazolo. Inoltre itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti. Pertanto, è necessario usare prudenza nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti per un aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.5).

Con l'utilizzo di itraconazolo si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi hanno coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano stati trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per patologie epatiche. Alcuni di questi casi si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con TRAZER deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite quali anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica. Sono disponibili dati limitati sull'uso orale di itraconazolo nei pazienti con insufficienza epatica. Deve essere prestata cautela quando il medicinale viene somministrato in questa popolazione di pazienti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa quando assumono itraconazolo. Si raccomanda di tenere in considerazione l'emivita di eliminazione prolungata osservata in uno studio clinico con itraconazolo capsule a dose orale singola nei pazienti cirrotici, anche quando si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati da CYP3A4.

Nei pazienti con livelli elevati o anormali di enzimi epatici o patologia attiva del fegato o che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali, il trattamento con TRAZER è fortemente sconsigliato a meno che non ci sia una grave situazione o il pericolo di vita dove il beneficio atteso supera i rischi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica nei pazienti con preesistenti anomalie nella funzionalità epatica o in coloro che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali (vedere paragrafo 5.2).

L'assorbimento di TRAZER è ridotto se l'acidità gastrica diminuisce. Nei pazienti con ridotta acidità gastrica dovuta a patologia (es. pazienti con acloridria) o a causa della somministrazione concomitante di medicinali (es. pazienti che assumono medicinali per ridurre l'acidità gastrica) è consigliabile somministrare TRAZER con una bevanda acida (come una cola non dietetica). L'attività antimicotica deve essere monitorata e la dose di itraconazolo aumentata, se ritenuto necessario (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). I farmaci antiacidi (p.e. idrossido di alluminio) devono essere somministrati almeno due ore dopo l'assunzione di TRAZER. Nei pazienti con acloridria, come alcuni pazienti con AIDS o pazienti in trattamento con farmaci antisecretori (p.e. H₂ antagonisti, inibitori della pompa protonica) è consigliabile somministrare TRAZER con una bevanda contenente cola.

I dati clinici sull'uso di TRAZER nei pazienti pediatrici sono limitati. L'uso di TRAZER non è raccomandato nei pazienti pediatrici a meno che il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

I dati clinici sull'uso di TRAZER nei pazienti anziani sono limitati. TRAZER non deve essere utilizzato in questi pazienti a meno che il beneficio atteso non superi il rischio potenziale. In generale si raccomanda che la scelta della dose per un paziente anziano debba tenere in considerazione la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza concomitante di patologie o altre terapie farmacologiche.

Sono disponibili dati limitati sull'uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza epatica. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Sono disponibili dati limitati sull'uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza renale. La biodisponibilità orale dell'itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti. In questi pazienti è quindi opportuno monitorare i livelli plasmatici del farmaco e, ove necessario, correggere il dosaggio.

È stata riportata perdita transitoria o permanente dell'udito in pazienti trattati con itraconazolo. Molte di queste segnalazioni hanno riportato la somministrazione contemporanea di chinidina che è controindicata (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5). Solitamente la perdita dell'udito si risolve con la sospensione del trattamento ma in alcuni pazienti tale perdita può essere permanente.

In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia o AIDS o pazienti sottoposti ad un trapianto d'organo), la biodisponibilità orale di TRAZER può risultare diminuita.

A causa delle sue caratteristiche farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2) TRAZER non è raccomandato come terapia antimicotica iniziale in pazienti ad elevato pericolo di vita.

Per pazienti affetti da AIDS, già trattati per un'infezione sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea e non-meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante dovrebbe valutare l'opportunità di una terapia di mantenimento.

 Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, la variabilità dei livelli terapeutici di itraconazolo è stata osservata con un dosaggio allo steady state di itraconazolo soluzione orale di 2,5 mg/kg due volte al giorno. Le concentrazioni allo steady state > 250 ng/mL sono state raggiunte all'incirca nel 50% dei soggetti con età superiore ai 16 anni, ma in nessuno dei pazienti con età inferiore ai 16 anni. Se un paziente affetto da fibrosi cistica non ha risposto a TRAZER, bisogna prendere in considerazione il passaggio ad una terapia alternativa.

L'eventuale insorgenza di una neuropatia, correlata all'assunzione del farmaco, deve indurre la sospensione del trattamento.

Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano resistenze crociate alle specie di candida sensibili al fluconazolo, non è detto che queste resistenze si verifichino anche con itraconazolo, in ogni caso la loro sensibilità deve essere testata prima dell'inizio della terapia con itraconazolo.

La co-somministrazione di itraconazolo con specifici medicinali può comportare modifiche nell'efficacia di itraconazolo e/o del medicinale somministrato contemporaneamente, pericolo di vita e/o morte improvvisa. Sono elencati al paragrafo 4.3 e al 4.5 i medicinali controindicati, non raccomandati o raccomandati per l'uso con cautela in associazione ad itraconazolo.

L'itraconazolo non deve essere utilizzato nelle due settimane successive all'interruzione del trattamento con induttori dell'enzima CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)). L'uso di itraconazolo con questi farmaci può portare a livelli plasmatici sub terapeutici di itraconazolo e quindi al fallimento della terapia.

TRAZER contiene saccarosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. Altre sostanze che condividono la stessa via metabolica o che modificano l'attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica di itraconazolo. L'itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4, un inibitore della glicoproteina-P e un inibitore della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP). L'itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica o queste vie di trasporto delle proteine.

Esempi di medicinali che possono avere un impatto sulla concentrazione plasmatica dell'itraconazolo sono presentati per classe di farmaco nella Tabella 1 riportata di seguito. Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere influenzata dall'itraconazolo, sono presentati nella Tabella 2 riportata di seguito. A causa del numero di interazioni, non sono incluse le modifiche potenziali nella sicurezza o nell'efficacia dei farmaci che interagiscono. Fare riferimento alle informazioni di prescrizione del farmaco che interagisce per maggiori informazioni.

Le interazioni descritte in queste tabelle sono classificate come controindicate, non raccomandate o da usare con cautela con itraconazolo tenendo conto dell'entità dell'aumento della concentrazione e del profilo di sicurezza del medicinale interagente (vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4 per ulteriori informazioni). La potenziale interazione dei medicinali elencati è stata valutata sulla base di studi di farmacocinetica sull'uomo con itraconazolo, e/o studi di farmacocinetica sull'uomo con altri potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo) e/o dati in vitro:

Le interazioni elencate in queste tabelle sono state caratterizzate in studi condotti con le dosi raccomandate di itraconazolo.

Tuttavia, l'entità dell'interazione può dipendere dalla dose di itraconazolo somministrata. Può manifestarsi un'interazione più forte a una dose superiore o con un intervallo di somministrazione più breve. L'estrapolazione di questi risultati con altri scenari di somministrazione o altri farmaci deve essere effettuata con cautela.

Al termine del trattamento, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo diminuiscono a una concentrazione quasi non rilevabile entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o nei soggetti che ricevono inibitori di CYP3A4, la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche può essere ancora più graduale. Ciò è particolarmente importante quando si inizia la terapia con farmaci il cui metabolismo è interessato da itraconazolo (vedere paragrafo 5.2).

Tabella 1: esempi di medicinali che possono influire sulla concentrazione plasmatica dell'itraconazolo, presentati per classe farmacologica

Tabella 2 Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può subire l'impatto dell'itraconazolo, presentati per classi di farmaci

Prodotto medicinale (dose singola per via orale [PO] salvo se diversamente indicato) nella classe		Effetto atteso/potenziale sui livelli dei medicinali (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione)		Commento clinico (vedere sopra per ulteriori informazioni e vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4)
Analgesici, anestetici
Alcaloidi dell'ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina)		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Controindicati
Eletriptan, fentanil		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Non raccomandato
Alfentanil, buprenorfina (ev e sublinguale), cannabinoidi, metadone, sufentanil		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Usare con cautela
Oxicodone PO 10 mg		Oxicodone PO: Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4 volte		Usare con cautela
Oxicodone ev 0,1 mg/kg		Oxicodone ev: AUC ↑ 51%		Usare con cautela
Antibatterici per uso sistemico, antimicobatterici, antimicotici per uso sistemico
Isavuconazolo		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di isavuconazolo		Controindicato
Bedaquilina		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di bedaquilina		Non raccomandato
Rifabutina PO 300 mg OD		Concentrazione di rifabutina ↑ (portata non nota)		Non raccomandato
Claritromicina PO 500 mg BID		Concentrazione di claritromicina ↑		Usare con cautela
Delamanid		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di delamanid		Usare con cautela
Antiepilettici
Carbamazepina		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di carbamazepina		Non raccomandato
Agenti antinfiammatori ed antireumatici
Meloxicam 15 mg		Meloxicam, Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37%		Usare con cautela
Antielmintici; antiprotozoari
Alofantrina		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di alofantrina		Controindicato
Artemeter-Lumefantrina, praziquantel		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Usare con cautela
Chinina 300 mg		Chinina, Cmax ↔, AUC ↑ 96%		Usare con cautela
Antistaminici per uso sistemico
Astemizolo, mizolastina, terfenadina		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Controindicato
Ebastina 20 mg		Ebastina, Cmax ↑ 2,5 volte, AUC ↑ 6,2 volte Carabastina, Cmax ↔, AUC ↑ 3,1 volte		Non raccomandato
Bilastina, rupatidina		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Usare con cautela
Agenti antineoplastici
Irinotecan		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di irinotecan e del suo metabolita attivo		Controindicato
Axitinib, bosutinib, cabazitaxel, cabozantinib, ceritinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, docetaxel, everolimus, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, sunitinib, temsirolimus, trabectedina, trastuzumab emtansina, alcaloidi della vinca (ad es. vinflunina, vinorelbina)		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali, ad eccezione di cabazitaxel e regorafenib. Non è stata osservata alcuna modifica statisticamente significativa nell'esposizione a cabazitaxel, ma un'elevata variabilità nei risultati. Si prevede che l'AUC di regorafenib diminuisca (secondo la stima della parte attiva)		Non raccomandato
Cobimetinib 10 mg		Cobimetinib, Cmax ↑ 3,2 volte, AUC ↑ 6,7 volte		Non raccomandato
Olaparib 100 mg		Olaparib, Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7 volte		Non raccomandato
Alitretinoina (orale), bortezomib, brentuximab vedotin, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib, panobinostat, ponatinib, ruxolitinib, sonidegib		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Usare con cautela
Busulfan 1 mg/kg Q6h		Busulfan, Cmax ↑, AUC ↑		Usare con cautela
Gefitinib 250 mg		Gefitinib, 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78%		Usare con cautela
Agenti antitrombotici
Dabigatran, ticagrelor		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Controindicato
Apixaban, rivaroxaban, vorapaxar		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Non raccomandato
Cilostazol, cumarinici (ad es. warfarin)		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Usare con cautela
Antivirali per uso sistemico
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (con o senza dasabuvir)		Itraconazolo può aumentare le concentrazioni di paritaprevir		Controindicato
Elbasvir/grazoprevir, simeprevir, tenofovir alefenamide fumarato (TAF), tenofovir disoproxil fumarato (TDF)		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare la concentrazione di questi medicinali		Non raccomandato
Cobicistat, elvitegravir (potenziato con ritonavir), glecaprevir/pibrentasvir, maraviroc, ritonavir, saquinavir		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Usare con cautela
lndinavir PO 800 mg TID		lndinavir, Cmax ↔, AUC ↑		Usare con cautela
Sistema cardiovascolare (agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, antipertensivi, agenti betabloccanti, calcio-antagonisti, terapia cardiaca, diuretici)
Bepridil, disopiramide, dofetilide, dronedarone, eplerenone, ivabradina, lercanidipina, nisoldipina, ranolazina, sildenafil (ipertensione polmonare)		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Controindicato
Aliskiren 150 mg		aliskiren, Cmax ↑ 5,8 volte, AUC ↑ 6,5 volte		Controindicato
Chinidina 100 mg		Chinidina, Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4 volte		Controindicato
Felodipina 5 mg		Felodipina, Cmax ↑7,8 volte, AUC ↑ 6,3 volte		Non raccomandato
Riociguat, tadalafil (ipertensione polmonare)		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Non raccomandato
Bosentan, diltiazem, guanafacina, altre diidropiridine (ad es. amlodipina, isradipina, nefidipina, nimodipina), verapamil		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di bosentan		Usare con cautela
Digossina 0,5 mg		Digossina, Cmax ↑ 34%, AUC ↑ 68%		Usare con cautela
Nadololo 30 mg		Nadololo, Cmax ↑ 4,7 volte, AUC ↑ 2,2 volte		Usare con cautela
Corticosteroidi per uso sistemico, farmaci per malattie ostruttive delle vie aeree
Ciclesonide, salmeterolo		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di salmeterolo e del metabolita attivo di ciclesonide		Non raccomandato
Budesonide per via inalatoria 1 mg SD		Budesonide per via inalatoria, Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2 volte; concentrazione di budesonide (altre formulazioni) ↑		Usare con cautela
Desametasone iv 5 mg Desametasone PO 4,5 mg		Desametasone ev: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3 volte Desametasone PO: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7 volte		Usare con cautela
Fluticasone per via inalatoria 1 mg BID		Concentrazione di fluticasone per via inalatoria ↑		Usare con cautela
Metilprednisolone 16 mg		Metilprednisolone PO, Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9 volte Metilprednisolone ev, AUC ↑ 2,6 volte		Usare con cautela
Fluticasone nasale		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di fluticasone somministrato per via nasale		Usare con cautela
Medicinali usati per il diabete
Repaglinide 0,25 mg		Repaglinide, Cmax ↑ 47%, AUC↑ 41%		Usare con cautela
Saxagliptin		anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di saxagliptin		Usare con cautela
Farmaci gastrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori/anti-infettivi intestinali, antiemetici e antinausea, farmaci per la costipazione, farmaci per i disturbi funzionali gastrointestinali
Cisapride, naloxegol	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Controindicato
Domperidone 20 mg	Domperidone, Cmax ↑ 2,7 volte, AUC ↑ 3,2 volte		Controindicato
Aprepitant, loperamide, netupitant	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di aprepitant		Usare con cautela
Immunosoppressori
Sirolimus (rapamicina)	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di sirolimus		Non raccomandato
Ciclosporina, tacrolimus	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni della ciclosporina		Usare con cautela
Tacrolimus iv 0,03 mg/kg OD	Concentrazioni di tacrolimus iv ↑		Usare con cautela
Farmaci regolanti i lipidi
Lomitapide	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di lomitapide		Controindicato
Lovastatina 40 mg	Lovastatina, Cmax ↑14,5 - >20 volte, AUC ↑ >14,8 - >20 volte		Controindicato
	Lovastatina acida, Cmax ↑ 11,5-13 volte, AUC ↑ 15,4-20 volte
Simvastatina 40 mg	Simvastatina acida, Cmax ↑17 volte, AUC ↑ 19 volte		Controindicato
Atorvastatina	Atorvastatina acida, Cmax ↔ a↑ 2,5 volte, AUC↑ 40% a 3 volte		Non raccomandato
Psicoanalettici, psicolettici (ad es. antipsicotici, ansiolitici e ipnotici)
Lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Controindicato
Midazolam (orale) 7,5 mg	Midazolam(orale), Cmax ↑ 2,5 a 3,4 volte, AUC ↑ 6,6 a 10,8 volte		Controindicato
Triazolam 0,25 mg	Triazolam, Cmax ↑,AUC ↑		Controindicato
Alprazolam 0,8 mg	Alprazolam,Cmax ↔, AUC ↑ 2,8 volte		Usare con cautela
Aripiprazolo 3 mg	Aripiprazolo, Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48%		Usare con cautela
Brotizolam 0,5 mg	Brotizolam, Cmax ↔ , AUC ↑ 2,6 volte		Usare con cautela
Buspirone 10 mg	Buspirone, Cmax ↑ 13,4 volte, AUC ↑ 19,2 volte		Usare con cautela
Midazolam (iv) 7,5 mg	Midazolam (ev) 7,5 mg: concentrazione ↑; anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di midazolam dopo la somministrazione oromucosale		Usare con cautela
Risperidone 2-8 mg/giorno	Concentrazione di risperidone e del metabolita attivo ↑		Usare con cautela
Zopiclone 7,5 mg	Zopiclone, Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70%		Usare con cautela
Cariprazina, galantamina, aloperidolo, reboxetina, venlafaxina	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Usare con cautela
Sistema respiratorio: altri prodotti per il sistema respiratorio
Lumacaftor/ivacaftor PO 200/250 mg BID	Ivacaftor, Cmax ↑ 3,6 volte, AUC ↑ 4,3 volte Lumacaftor, Cmax ↔, AUC ↔		Non raccomandato
Ivacaftor	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di ivacaftor		Usare con cautela
Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, altri farmaci ginecologici
Cabergolina, dienogest, ulipristal	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Usare con cautela
Farmaci urologici
Avanafil, dapoxetina, darifenacina	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Controindicato
Fesoterodina	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni dei metaboliti attivi, 5- idrossimetil-tolterodina		Insufficienza renale o epatica da moderata a grave: controindicato Insufficienza renale o epatica moderata: si deve evitare l'uso concomitante Insufficienza renale o epatica normale: usare con cautela con una dose massima di fesoterodina di 4 mg
Solifenacina	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di solifenacina		Insufficienza renale grave: controindicato Insufficienza epatica moderata o grave: controindicato. Usare con cautela in tutti gli altri pazienti, con una dose massima di solifenacina di 5 mg
Vardenafil	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di vardenafil		Controindicato in pazienti di età superiore a 75 anni; altrimenti non raccomandato
Alfuzosina, silodosina, tadalafil (disfunzione erettile e iperplasia prostatica benigna), tamsulosina, tolterodina	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Non raccomandato
Dutasteride, imidafenacina, sildenafil (disfunzione erettile)	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali		Usare con cautela
Ossibutinina 5 mg	Ossibutinina, Cmax ↑ 2 volte, AUC ↑ 2 volte N-desetil-ossibutinina, Cmax ↔ , AUC ↔ a seguito di somministrazione transdermica: anche se non direttamente studiato itraconazolo può aumentare le concentrazioni di ossibutinina dopo somministrazione transdermica		Usare con cautela
Farmaci vari e altre sostanze
Colchicina	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di colchicina		Controindicato in pazienti con insufficienza renale o epatica. Non raccomandato in altri pazienti.
Eliglustat	anche se non direttamente studiato, si prevede che itraconazolo aumenti le concentrazioni di eliglustat		Controindicato in caso di metabolizzatori lenti (PM) di CYP2D6. Controindicato in caso di metabolizzatori intermedi (IM) o metabolizzatori estensivi (EM) di CYP2D6 che assumono un inibitore forte o moderato di CYP2D6. Usare con cautela in presenza di IM ed EM di CYP2D6. In presenza di EM di CYP2D6 con insufficienza epatica lieve, si deve prendere in considerazione una dose di eliglustat di 84 mg/giorno.
Cinacalcet	anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di cinacalcet		Usare con cautela

TRAZER non deve essere utilizzato in gravidanza tranne che in caso di micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita dove il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3).

In studi su animali l'Itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).

Sono disponibili poche informazioni sull'uso di TRAZER durante la gravidanza. Nella fase di farmacovigilanza post-marketing, si sono riscontrati casi di anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito-urinario, all'apparato cardiovascolare, agli occhi e anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata, però, definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l'utilizzo di itraconazolo.

Studi epidemiologici sull'esposizione a itraconazolo durante il primo trimestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti è stata sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti.

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con TRAZER e continuare ad usare misure contraccettive efficaci fino alla mestruazione successiva al periodo di fine del trattamento con TRAZER.

Solo una piccola quantità di itraconazolo viene escreto nel latte materno. Nel somministrare TRAZER ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso. In caso di dubbio la donna non deve allattare.

Per informazioni sui dati di fertilità nell'animale, vedere paragrafo 5.3.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Durante la guida di veicoli e l'uso di macchinari deve essere tenuta in considerazione la possibilità che si verifichino reazioni avverse in alcune circostanze come ad esempio capogiri, disturbi della vista, e perdita dell'udito (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate durante il trattamento con Itraconazolo identificate negli studi clinici e/o derivanti da segnalazioni spontanee sono mal di testa, dolore addominale e nausea. Le ADR più gravi sono reazione allergiche gravi, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi. Fare riferimento alla sottosezione Tabella riassuntiva delle reazioni avverse per le frequenze e per le altre ADR osservate. Fare riferimento al paragrafo 4.4 per informazioni aggiuntive sugli altri effetti gravi.

Le reazioni avverse elencate nella tabella seguente derivano da studi clinici in aperto e in doppio cieco con itraconazolo che hanno coinvolto 8499 pazienti nella terapia delle dermatomicosi e onicomicosi e da segnalazioni spontanee.

 La seguente tabella riporta le reazioni avverse classificate per sistemi e organi. Nell'ambito di ogni classificazione per sistemi e organi, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1000, <1/100); Raro (≥1/10.000, < 1/1000); Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili)

* vedere paragrafo 4.4

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

La seguente lista di ADR associate ad itraconazolo che sono state riportate negli studi clinici con itraconazolo soluzione orale e/o endovenosa, con esclusione del termine “Infiammazione al sito di iniezione”, che è specifico per la via di somministrazione iniettiva.

Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia

Disturbi psichiatrici: stato confusionale

Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza

Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia

Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia, tosse, dolore toracico

Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali

Patologie epatobiliari: insufficienza epatica*, epatiti, ittero

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia

Patologie renali e urinarie: insufficienza renale, incontinenza urinaria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, piressia, dolore, fatica, brividi

Esami diagnostici: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumenti dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, analisi delle urine anormali.

La sicurezza di itraconazolo è stata valutata in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni che hanno partecipato a 14 studi clinici (4 in doppio cieco controllati con placebo; 9 in aperto; 1 studio con una fase in aperto seguita da una fase in doppio cieco). Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di itraconazolo per il trattamento di infezioni micotiche e hanno fornito dati di sicurezza.

Sulla base di dati aggregati sulla sicurezza provenienti da questi studi clinici, le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente riportate nei pazienti pediatrici erano mal di testa (3,0%), vomito (3,0%), dolore addominale (2,4%), diarrea (2,4%), anormale funzionalità epatica (1,2%), ipotensione (1,2%), nausea (1,2%) e orticaria (1,2%). In generale, la natura delle ADR nei pazienti pediatrici è simile a quanto osservato nei soggetti adulti, ma l'incidenza è maggiore nei pazienti pediatrici.

Sono stati segnalati alcuni casi di arresto cardiaco.

Di seguito sono riportate reazioni avverse identificate nel post-marketing con itraconazolo (tutte le formulazioni)

Disturbi del sistema immunitario: malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipertrigliceridemia

Patologie dell'occhio: disturbi visivi (compresi diplopia e visione offuscata)

Patologie dell'orecchio e del labirinto: perdita dell'udito transitoria o permanente

Patologie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea

Patologie gastrointestinali: pancreatite

Patologie epatobiliari: epatotossicità grave (compresi alcuni casi di insufficienza epatica acuta)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità

Esami diagnostici: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi ematica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In generale, le reazioni avverse riportate in caso di sovradosaggio sono in linea con quelle riportate per l'uso di Itraconazolo (vedere paragrafo 4.8).

In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto.

Itraconazolo non viene rimosso dall'emodialisi.

Si consiglia di contattare un centro antiveleni per valutare le ultime raccomandazioni per la gestione di un sovradosaggio.

Non si dispone di un antidoto specifico.

2 anni.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

Granuli zuccherini di supporto (Saccarosio, amido di mais, acqua), ipromellosa, poloxamer 188.

Costituenti della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), giallo chinolina (E104), indigotina (E132).