Posaconazolo Teva

Posaconazolo TEVA è indicato per l'uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):

POSACONAZOLO TEVA indicate per l'uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine nei pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e negli adulti (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):

La refrattarietà è definita come progressione dell'infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con precedenti dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace.

POSACONAZOLO TEVA è indicato anche nella profilassi di infezioni fungine invasive nei seguenti

pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e negli adulti (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):

Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per i medicinali a base di posaconazolo sospensione orale per l'uso nella candidiasi orofaringea.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto di pazienti ad alto rischio, per i quali è indicata la profilassi con Posaconazolo.

La compressa non deve essere usata in modo interscambiabile con la sospensione orale a causa delle differenze tra queste due formulazioni per frequenza di dosaggio, somministrazione con il cibo e concentrazioni plasmatiche raggiunte dal medicinale. Pertanto, è necessario seguire le raccomandazioni dose specifiche per ciascuna formulazione.

Posaconazolo è disponibile anche come sospensione orale da 40 mg/ml, come concentrato per soluzione per infusione da 300 mg e in polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale da 300 mg. Generalmente, posaconazolo in compresse fornisce esposizioni plasmatiche al medicinale più elevate rispetto alla formulazione in sospensione orale, sia a stomaco pieno che a digiuno. Pertanto, le compresse sono la formulazione preferita per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche.

La dose raccomandata nei pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e negli adulti è indicata nella Tabella 1.

Posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è raccomandato per l'uso orale nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni con peso pari o inferiore a 40 kg. Fare riferimento al RCP della polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale per ulteriori informazioni sul dosaggio.

Tabella 1. Dose raccomandata nei pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e negli adulti in base all'indicazione

Non è atteso alcun effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

I dati limitati sull'effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo mostrano un aumento dell'esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa della possibilità di un aumento dell'esposizione plasmatica.

La sicurezza e l'efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati clinici disponibili.

Per uso orale

Le compresse gastroresistenti possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse vanno deglutite intere con un sorso d'acqua e non devono essere frantumate, masticate o rotte.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con alcaloidi dell'ergot (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con substrati del CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina ciò può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell'intervallo QTc e a rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Co-somministrazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante durante l'inizio e la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra Posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.

Reazioni epatiche (ad esempio innalzamenti da lievi a moderati di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L'aumento dei parametri di funzionalità epatica è risultato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere il trattamento. Reazioni epatiche più gravi con esito fatale sono state riportate raramente.

Posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, a causa di una limitata esperienza clinica e per il possibile aumento dei livelli plasmatici di posaconazolo in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I test di funzionalità epatica devono essere valutati all'inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più grave. La gestione del paziente deve comprendere la valutazione dei parametri di laboratorio relativi alla funzionalità epatica (in particolare i test di funzionalità epatica e la bilirubina).

Se i segni e i sintomi clinici sono coerenti con lo sviluppo della malattia epatica deve essere presa in considerazione la sospensione del posaconazolo.

Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell'intervallo QTc. Il Posaconazolo non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati del CYP3A4 e che sono noti per prolungare l'intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Il Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni pro-aritmiche quali:

I disturbi elettrolitici, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo.

Posaconazolo è un inibitore del CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la co-somministrazione di posaconazolo con qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dal CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l'opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, incluso posaconazolo, con il substrato del CYP3A4 venetoclax, può aumentare le tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) e neutropenia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Per una guida dettagliata, fare riferimento al RCP di venetoclax.

Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efavirenz.

Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in combinazione; per questo motivo, l'uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).

Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo seguenti alla somministrazione di compresse di posaconazolo sono in genere più alte rispetto a quelle ottenute con la sospensione orale di posaconazolo. In alcuni pazienti, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo seguenti alla somministrazione di compresse di posaconazolo possono aumentare con il passare del tempo (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con grave disfunzione gastrointestinale (come la diarrea grave) i dati farmacocinetici sono limitati. I pazienti con diarrea o vomito grave devono essere mantenuti sotto stretto controllo medico per l'eventuale insorgenza di infezioni fungine intercorrenti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

Il Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell'UDP (enzimi di fase 2) ed in vitro è un substrato della proteina di efflusso p-glicoproteina (P-gp). Per questo motivo, gli inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o gli induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.

Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max (massima concentrazione plasmatica) e l'AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo rispettivamente al 57% e al 51%.

L'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.

Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max e l'AUC di posaconazolo rispettivamente del 45% e del 50%. L'uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

L'associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, si raccomanda uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione in dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la C_max e l'AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1^o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2^o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21% e del 23%. Non è noto l'effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir.

Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max e l'AUC di posaconazolo rispettivamente del 41% e del 50%. L'uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti quando posaconazolo in compresse viene usato in concomitanza ad antiacidi, antagonisti del recettore H₂ e inibitori della pompa protonica. Non è necessaria alcuna regolazione della dose di posaconazolo in compresse quando viene usato in concomitanza ad antiacidi, antagonisti del recettore H₂ e inibitori della pompa protonica.

Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell'esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo è usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti su volontari sani nei quali si presentava un'esposizione maggiore a posaconazolo rispetto a pazienti cui viene somministrata la stessa dose. L'effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere lievemente inferiore a quanto osservato nei volontari sani, e ci si attende che sia variabile tra pazienti a causa dell'esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. L'effetto della somministrazione concomitante con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 potrebbe essere variabile anche nel paziente stesso.

La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell'intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3).

Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi dell'ergot (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi dell'ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati dal CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l'aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).

La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es., vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini.

Posaconazolo ha aumentato la C_max e l'AUC di rifabutina rispettivamente del 31% e del 72%. L'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all'aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).

La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la C_max e l'AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L'effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell'esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell'inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus in tutto il sangue. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all'inizio, durante la co-somministrazione e alla sospensione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus.Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all'interno dell'abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Pertanto, devono essere raggiunte le concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell'usuale range terapeutico e si deve prestare attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti.

In pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina, rendendo necessarie riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati, casi di innalzamento dei livelli di ciclosporina con conseguenti reazioni avverse gravi, compresa nefrotossicità e un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo in pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad es. a circa tre quarti della dose correntemente assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione, e alla sospensione del trattamento con posaconazolo e se necessario la dose di ciclosporina deve essere aggiustata.

Posaconazolo ha aumentato la C_max e l'AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) rispettivamente del 121% e del 358%. Negli studi di efficacia clinica sono state riferite interazioni clinicamente significative che hanno portato al ricovero e/o alla sospensione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e subito dopo la sospensione di posaconazolo, e se necessario la dose di tacrolimus deve essere aggiustata.

Poiché gli inibitori della proteasi dell'HIV sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la C_max e l'AUC di atazanavir sono aumentate in media rispettivamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte). A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la C_max e l'AUC di atazanavir sono aumentate in media rispettivamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte). L'aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la co-somministrazione con posaconazolo si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati del CYP3A4.

In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l'esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell'83%. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la C_max e l'AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) in media rispettivamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte); la sospensione orale di posaconazolo 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la C_max e l'AUC di midazolam per via endovenosa rispettivamente di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte). Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la C_max e l'AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) rispettivamente di 2,2 e 4,5 volte. Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l'emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione.

A causa del rischio di una prolungata sedazione si raccomanda di prendere in considerazione aggiustamenti della dose nel caso in cui il posaconazolo venga co-somministrato con qualunque benzodiazepina metabolizzata attraverso il CYP3A4 (ad esempio: midazolam, triazolam, alprazolam) (vedere paragrafo 4.4).

Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti.

La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Pertanto, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo.

Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio.

Poiché l'ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un forte inibitore di CYP3A4, può portare ad un aumento dell'esposizione a tretinoina con conseguente aumento della tossicità (specialmente ipercalcemia). I livelli sierici di calcio devono essere monitorati e, se necessario, devono essere presi in considerazione appropriati aggiustamenti della dose di tretinoina durante il trattamento con posaconazolo e durante i giorni successivi al trattamento.

Rispetto alla somministrazione di venetoclax 400 mg da solo, la somministrazione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, ha aumentato la C_max di venetoclax rispettivamente di 1,6 volte e 1,9 volte e l'AUC rispettivamente di 1,9 volte e 2,4 volte (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Fare riferimento al RCP di venetoclax.

Gli studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

Non vi sono sufficienti informazioni sull'uso di Posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L'escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L'allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.

Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (3,4 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario ottenute con una dose da 300 mg per compressa nei pazienti) o nei ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,6 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario ottenute con una dose da 300 mg per compressa nei pazienti). Non c'è esperienza clinica che valuti l'impatto di posaconazolo sulla fertilità nell'uomo.

Poiché con l'uso di Posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es. capogiro, sonnolenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, è necessario prestare cautela.

I dati relativi alla sicurezza derivano principalmente da studi condotti con la sospensione orale.

La sicurezza di Posaconazolo sospensione orale è stata valutata in > 2.400 pazienti e volontari sani arruolati negli studi clinici e dall'esperienza post-marketing. Le reazioni avverse serie segnalate con maggior frequenza includevano nausea, vomito, diarrea, piressia e innalzamento dei livelli di bilirubina.

La sicurezza di posaconazolo compresse è stata valutata in 104 volontari sani e 230 pazienti arruolati in uno studio clinico sulla profilassi antimicotica.

La sicurezza di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo compresse è stata valutata in 288 pazienti arruolati in uno studio clinico sul trattamento dell'aspergillosi, dei quali 161 pazienti hanno ricevuto il concentrato per soluzione per infusione e 127 pazienti hanno ricevuto la formulazione in compresse.

La formulazione in compressa è stata studiata solo in soggetti affetti da LMA e SMD e in soggetti post-HSCT con o a rischio di malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD). La durata massima dell'esposizione alla compressa è stata inferiore a quella con la sospensione orale. L'esposizione plasmatica ottenuta con la compressa è stata più elevata rispetto a quella osservata con la sospensione orale.

La sicurezza delle compresse di posaconazolo è stata valutata in 230 pazienti arruolati nello studio clinico cardine. I pazienti sono stati arruolati in uno studio non comparativo di farmacocinetica e di sicurezza su posaconazolo compresse somministrato come profilassi antifungina. I pazienti erano immunocompromessi con presenza di una patologia preesistente, tra cui forme tumorali ematologiche, neutropenia post-chemioterapia, GVHD e post-HSCT. La durata media della terapia con posaconazolo è stata di 28 giorni. Venti pazienti hanno ricevuto la dose giornaliera da 200 mg e 210 pazienti hanno ricevuto la dose giornaliera da 300 mg (a seguito di due dosaggi giornalieri al Giorno 1 in ciascuna coorte).

La sicurezza di posaconazolo compresse e concentrato per soluzione per infusione è stata studiata anche in uno studio controllato sul trattamento dell'aspergillosi invasiva. La durata massima del trattamento dell'aspergillosi invasiva è stata simile a quella studiata con la sospensione orale per il trattamento di salvataggio ed è stata più lunga di quella studiata con le compresse o con il concentrato per soluzione per infusione per la profilassi.

All'interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Reazioni avverse suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza riportati negli studi clinici e / o nell'uso post-marketing *

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	neutropenia
Non comune:	trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza
Raro:	sindrome emolitico-uremica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune:	reazione allergica
Raro:	reazione da ipersensibilità
Patologie endocrine
Raro:	insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina ematica pseudoaldosteronismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune:	squilibrio elettrolitico, anoressia, calo dell'appetito, ipokaliemia, ipomagnesiemia
Non comune:	iperglicemia, ipoglicemia
Disturbi psichiatrici
Non comune:	sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno
Raro:	disturbo psicotico, depressione
Patologie del sistema nervoso
Comune:	parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia
Non comune:	convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremori, afasia, insonnia
Raro:	ictus, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope
Patologie dell'occhio
Non comune:	visione offuscata, fotofobia, riduzione dell'acuità visiva
Raro:	diplopia, scotoma
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Raro:	deficit dell'udito
Patologie cardiache
Non comune:	sindrome del QT lungo§, elettrocardiogramma anormale§, palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia
Raro:	torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio
Patologie vascolari
Comune:	ipertensione
Non comune:	ipotensione, vasculite
Raro:	embolia polmonare, trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:	tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea
Raro:	ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	nausea
Comune:	vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, secchezza delle fauci, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale
Non comune:	pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema orale
Raro:	emorragia gastrointestinale, ileo
Patologie epatobiliari
Comune:	innalzamento dei valori di funzionalità epatica (innalzamento di ALT e AST, innalzamento di bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT)
Non comune:	danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, anomalie nei valori di funzionalità epatica
Raro:	insufficienza epatica, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	eruzione cutanea, prurito
Non comune:	ulcera orale, alopecia, dermatite, eritema, petecchie
Raro:	sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune:	dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie
Non comune:	insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento della creatinina ematica
Raro:	acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	disturbi mestruali
Raro:	dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	piressia (febbre), astenia, spossatezza
Non comune:	edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al medicinale, senso di nervosismo, infiammazione delle mucose
Raro:	edema alla lingua, edema del viso
Esami diagnostici
Non comune:	alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale

* Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti, con il concentrato per soluzione per infusione e con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale.

§ Vedere paragrafo 4.4.

Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale è stato riportato grave danno epatico con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Non vi è esperienza di sovradosaggio con Posaconazolo compresse.

Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate nei pazienti trattati a dosi più basse.

Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1200 mg di posaconazolo sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore.

Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. È possibile prendere in considerazione l'uso di terapie di supporto.

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.