Zepatier

^A Negli studi clinici negli adulti, la dose di ribavirina era basata sul peso (< 66 kg = 800 mg/die, da 66 a 80 kg = 1.000 mg/die, da 81 a 105 kg = 1.200 mg/die, > 105 kg = 1.400 mg/die) e somministrata con cibo in due dosi distinte.

Per istruzioni sul dosaggio specifiche per ribavirina, compresa la variazione della dose, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina.

Ai pazienti deve essere data istruzione che, in caso di vomito nelle 4 ore successive all'assunzione della dose, è possibile assumere un'ulteriore compressa fino a 8 ore prima della dose successiva. Se l'episodio di vomito si verifica a distanza di più di 4 ore dall'assunzione della dose, non occorre assumere un'altra dose.

Se una dose di ZEPATIER viene dimenticata e sono trascorse non più di 16 ore dall'orario in cui ZEPATIER viene normalmente assunto, al paziente deve essere data istruzione di assumere ZEPATIER non appena possibile e di assumere la dose successiva di ZEPATIER all'orario abituale. Se sono trascorse più di 16 ore dall'orario in cui ZEPATIER viene assunto abitualmente, al paziente deve essere data istruzione di NON assumere la dose dimenticata e di assumere la dose successiva seguendo il normale schema di dosaggio. Ai pazienti deve essere data istruzione di non assumere una dose doppia.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ZEPATIER nei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale e malattia renale allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD)Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ZEPATIER nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (inclusi i pazienti sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale) (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ZEPATIER nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). ZEPATIER è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh B o C) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di ZEPATIER non sono state stabilite nei soggetti sottoposti a trapianto di fegato.

La sicurezza e l'efficacia di ZEPATIER nei bambini sotto i 12 anni di età non sono state stabilite.

Per uso orale.

Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere e possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

L'efficacia di ZEPATIER nei pazienti precedentemente esposti a ZEPATIER o a medicinali appartenenti alle medesime classi di ZEPATIER (inibitori di NS5A o inibitori di NS3/4A diversi da telaprevir, simeprevir e boceprevir), non è stata dimostrata (vedere paragrafo 5.1).

La co-somministrazione di ZEPATIER e di inibitori di OATP1B è controindicata in quanto può determinare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir.

La co-somministrazione di ZEPATIER e di induttori del CYP3A o della P-gp è controindicata in quanto può determinare una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di Elbasvir + Grazoprevir e può determinare una riduzione dell'effetto terapeutico di ZEPATIER (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.2).

L'uso concomitante di ZEPATIER e inibitori potenti del CYP3A aumenta le concentrazioni di elbasvir e di grazoprevir e la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell'HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.

I pazienti diabetici possono presentare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l'inizio del trattamento per il virus dell'epatite C con un antivirale ad azione diretta (direct acting antiviral, DAA). I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia con un antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e il medicinale antidiabetico deve essere sostituito qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia con un DAA.

ZEPATIER non è indicato per l'uso in bambini sotto i 12 anni di età.

ZEPATIER contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

ZEPATIER contiene 69,85 mg di sodio per compressa, equivalente a 3,5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Elbasvir e grazoprevir sono substrati del CYP3A e della P-gp. La co-somministrazione di induttori del CYP3A o della P-gp con ZEPATIER è controindicata in quanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir, determinando una riduzione dell'effetto terapeutico di ZEPATIER (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

La co-somministrazione di ZEPATIER con inibitori potenti del CYP3A aumenta le concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir e la co-somministrazione non è raccomandata (vedere Tabella 2 e paragrafo 4.4). Si prevede che la co-somministrazione di ZEPATIER con inibitori della P-gp abbia un effetto minimo sulle concentrazioni plasmatiche di ZEPATIER.

Non si può escludere che grazoprevir sia un potenziale substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (breast cancer resistance protein, BCRP).

Elbasvir e grazoprevir sono inibitori del trasportatore di farmaco BCRP a livello intestinale nell'uomo e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di BCRP co-somministrati. Elbasvir non è un inibitore del CYP3A in vitro e grazoprevir è un debole inibitore del CYP3A nell'uomo. La co-somministrazione con grazoprevir non ha determinato incrementi clinicamente rilevanti nelle esposizioni dei substrati del CYP3A. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i substrati del CYP3A in caso di co-somministrazione con ZEPATIER.

Elbasvir produce una minima inibizione sulla P-gp intestinale nell'uomo e non determina incrementi clinicamente rilevanti delle concentrazioni di digossina (un substrato della P-gp), con un aumento dell'11% dell'AUC plasmatica. Grazoprevir non è un inibitore della P-gp sulla base dei dati in vitro. Elbasvir e grazoprevir non sono inibitori dell'OATP1B nell'uomo. Sulla base dei dati in vitro, non si attendono interazioni clinicamente significative con ZEPATIER come inibitore di altri enzimi del CYP, UGT1A1, esterasi (CES1, CES2 e CatA), OAT1, OAT3 e OCT2. Sulla base dei dati in vitro, non si può escludere un potenziale effetto inibitorio di grazoprevir su BSEP. È improbabile che la somministrazione di dosi multiple di elbasvir o grazoprevir induca il metabolismo di medicinali metabolizzati da isoforme del CYP sulla base di dati in vitro.

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR), poiché potrebbero verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con ZEPATIER.

La debole inibizione del CYP3A di grazoprevir può aumentare i livelli di substrati del CYP3A. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati del CYP3A possono essere diminuite migliorando la funzione epatica durante la terapia con un DAA, in relazione alla clearance dell'HCV. Pertanto, durante la terapia possono essere richiesti un attento monitoraggio e un possibile aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A con un ristretto indice terapeutico (ad es., inibitori della calcineurina), poiché i livelli plasmatici di tali medicinali possono variare (vedere Tabella 2).

La Tabella 2 fornisce un elenco delle interazioni farmacologiche dimostrate o potenziali. Una freccia verso l'alto “↑“ o verso il basso “↓“ indica una variazione nell'esposizione che richiede monitoraggio o un aggiustamento della dose di quel medicinale o indica che la co-somministrazione non è raccomandata o è controindicata. Una freccia orizzontale “↔“ indica l'assenza di variazioni clinicamente rilevanti nell'esposizione.

Le interazioni farmacologiche descritte si basano sui risultati ottenuti da studi condotti con ZEPATIER o elbasvir (EBR) e grazoprevir (GZR) usati singolarmente oppure rappresentano interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l'uso di elbasvir o grazoprevir. La tabella non è da intendersi esaustiva.

Medicinali per aree terapeutiche	Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d'interazione)		Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con ZEPATIER
MEDICINALI CHE RIDUCONO L'ACIDITÀ
Antagonisti dei recettori H2
Famotidina (20 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)	↔ Elbasvir AUC 1,05 (0,92; 1,18) Cmax 1,11 (0,98; 1,26) C24 1,03 (0,91; 1,17) ↔ Grazoprevir AUC 1,10 (0,95; 1,28) Cmax 0,89 (0,71; 1,11) C24 1,12 (0,97; 1,30)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Inibitori della pompa protonica
Pantoprazolo (40 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)	↔ Elbasvir AUC 1,05 (0,93; 1,18) Cmax 1,02 (0,92; 1,14) C24 1,03 (0,92; 1,17) ↔ Grazoprevir AUC 1,12 (0,96; 1,30) Cmax 1,10 (0,89; 1,37) C24 1,17 (1,02; 1,34)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Antiacidi
Idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↔ Elbasvir ↔ Grazoprevir		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
ANTIARITMICI
Digossina (0,25 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↔ Digossina AUC 1,11 (1,02; 1,22) Cmax 1,47 (1,25; 1,73) (inibizione della P-gp)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
ANTICOAGULANTI
Dabigatran etexilato	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↑ Dabigatran (inibizione della P-gp)		Le concentrazioni di dabigatran possono aumentare con la co-somministrazione di elbasvir, con possibile aumento del rischio di sanguinamento. Si raccomanda un monitoraggio clinico e dei parametri di laboratorio.
Antagonisti della vitamina K	Interazione non studiata.		Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell'INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con ZEPATIER.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina Fenitoina	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P-gp)		La co-somministrazione è controindicata.
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo
(400 mg per os una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg in dose singola)	↔ Elbasvir AUC 1,80 (1,41; 2,29) Cmax 1,29 (1,00; 1,66) C24 1,89 (1,37; 2,60)		La co-somministrazione non è raccomandata.
(400 mg per os una volta al giorno)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)	↑ Grazoprevir AUC 3,02 (2,42; 3,76) Cmax 1,13 (0,77; 1,67) (inibizione del CYP3A)
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina
(600 mg ev in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)	↔ Elbasvir AUC 1,22 (1,06, 1,40) Cmax 1,41 (1,18, 1,68) C24 1,31 (1,12, 1,53)		La co-somministrazione è controindicata.
(600 mg ev in dose singola)/ grazoprevir (200 mg in dose singola)	↑ Grazoprevir AUC 10,21 (8,68; 12,00) Cmax 10,94 (8,92; 13,43) C24 1,77 (1,40; 2,24) (inibizione dell'OATP1B)
(600 mg per os in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)	↔ Elbasvir AUC 1,17 (0,98; 1,39) Cmax 1,29 (1,06; 1,58) C24 1,21 (1,03; 1,43)
(600 mg per os in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Grazoprevir AUC 8,35 (7,38; 9,45) Cmax 6,52 (5,16; 8,24) C24 1,31 (1,12; 1,53) (inibizione dell'OATP1B)
(600 mg per os una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Grazoprevir AUC 0,93 (0,75; 1,17) Cmax 1,16 (0,82; 1,65) C24 0,10 (0,07; 0,13) (inibizione dell'OATP1B e induzione del CYP3A)
ANTIASMATICI
Montelukast (10 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg in dose singola)	↔ Montelukast AUC 1,11 (1,01; 1,20) Cmax 0,92 (0,81; 1,06) C24 1,39 (1,25; 1,56)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
ANTAGONISTI DELL'ENDOTELINA
Bosentan	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P-gp)		La co-somministrazione è controindicata.
AGENTI ANTIVIRALI PER HCV
Sofosbuvir (400 mg di sofosbuvir in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Sofosbuvir AUC 2,43 (2,12; 2,79) Cmax 2,27 (1,72; 2,99) ↔ GS-331007 AUC 1,13 (1,05; 1,21) Cmax 0,87 (0,78; 0,96) C24 1,53 (1,43; 1,63)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
INTEGRATORI A BASE DI ERBE
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P-gp)		La co-somministrazione è controindicata.
AGENTI ANTIVIRALI PER HBV E HIV: INIBITORI NUCLEOS(T)IDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Tenofovir disoproxil fumarato
(300 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir AUC 0,93 (0,82; 1,05) Cmax 0,88 (0,77; 1,00) C24 0,92 (0,18; 1,05) ↔ Tenofovir AUC 1,34 (1,23; 1,47) Cmax 1,47 (1,32; 1,63) C24 1,29 (1,18; 1,41)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
(300 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Grazoprevir AUC 0,86 (0,55; 1,12) Cmax 0,78 (0,51; 1,18) C24 0,89 (0,78; 1,01) ↔ Tenofovir AUC 1,18 (1,09; 1,28) Cmax 1,14 (1,04; 1,25) C24 1,24 (1,10; 1,39)
(300 mg una volta al giorno)/elbasvir (50 mg una volta al giorno)/grazoprevir (100 mg una volta al giorno)	↔ Tenofovir AUC 1,27 (1,20; 1,35) Cmax 1,14 (0,95; 1,36) C24 1,23 (1,09; 1,40)
Lamivudina Abacavir Entecavir	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↔ Elbasvir ↔ Grazoprevir ↔ Lamivudina ↔ Abacavir ↔ Entecavir		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Emtricitabina (200 mg una volta al giorno)	Interazione studiata con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (combinazione a dose fissa) ↔ Emtricitabina AUC 1,07 (1,03; 1,10) Cmax 0,96 (0,90; 1,02) C24 1,19 (1,13; 1,25)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI
Atazanavir/ritonavir
(300 mg una volta al giorno)/ ritonavir (100 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↑ Elbasvir AUC 4,76 (4,07; 5,56) Cmax 4,15 (3,46; 4,97) C24 6,45 (5,51; 7,54) (combinazione di meccanismi che comprendono l'inibizione del CYP3A) ↔ Atazanavir AUC 1,07 (0,98; 1,17) Cmax 1,02 (0,96; 1,08) C24 1,15 (1,02; 1,29)		La co-somministrazione è controindicata.
(300 mg una volta al giorno)/ ritonavir (100 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Grazoprevir AUC 10,58 (7,78; 14,39) Cmax 6,24 (4,42; 8,81) C24 11,64 (7,96; 17,02) (combinazione dell'inibizione di OATP1B e CYP3A) ↔ Atazanavir AUC 1,43 (1,30; 1,57) Cmax 1,12 (1,01; 1,24) C24 1,23 (1,13; 2,34)
Darunavir/ritonavir
(600 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir AUC 1,66 (1,35; 2,05) Cmax 1,67 (1,36; 2,05) C24 1,82 (1,39; 2,39) ↔ Darunavir AUC 0,95 (0,86; 1,06) Cmax 0,95 (0,85; 1,05) C12 0,94 (0,85; 1,05)		La co-somministrazione è controindicata.
(600 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Grazoprevir AUC 7,50 (5,92; 9,51) Cmax 5,27 (4,04; 6,86) C24 8,05 (6,33; 10,24) (combinazione dell'inibizione di OATP1B e CYP3A) ↔ Darunavir AUC 1,11 (0,99; 1,24) Cmax 1,10 (0,96; 1,25) C12 1,00 (0,85; 1,18)
Lopinavir/ritonavir
(400 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↑ Elbasvir AUC 3,71 (3,05; 4,53) Cmax 2,87 (2,29; 3,58) C24 4,58 (3,72; 5,64) (combinazione di meccanismi che comprendono l'inibizione del CYP3A) ↔ Lopinavir AUC 1,02 (0,93; 1,13) Cmax 1,02 (0,92; 1,13) C12 1,07 (0,97; 1,18)		La co-somministrazione è controindicata.
(400 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Grazoprevir AUC 12,86 (10,25; 16,13) Cmax 7,31 (5,65; 9,45) C24 21,70 (12,99; 36,25) (combinazione dell'inibizione di OATP1B e CYP3A) ↔ Lopinavir AUC 1,03 (0,96; 1,16) Cmax 0,97 (0,88; 1,08) C12 0,97 (0,81; 1,15)
Saquinavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir Atazanavir	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↑ Grazoprevir (combinazione di meccanismi che comprendono l'inibizione del CYP3A)		La co-somministrazione è controindicata.
AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA DELL'HIV
Efavirenz
(600 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↓ Elbasvir AUC 0,46 (0,36, 0,59) Cmax 0,55 (0,41, 0,73) C24 0,41 (0,28, 0,59) (induzione del CYP3A o della P-gp) ↔ Efavirenz AUC 0,82 (0,78, 0,86) Cmax 0,74 (0,67, 0,82) C24 0,91 (0,87, 0,96)		La co-somministrazione è controindicata.
(600 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↓ Grazoprevir AUC 0,17 (0,13, 0,24) Cmax 0,13 (0,09, 0,19) C24 0,31 (0,25, 0,38) (induzione del CYP3A o della P-gp) ↔ Efavirenz AUC 1,00 (0,96, 1,05) Cmax 1,03 (0,99, 1,08) C24 0,93 (0,88, 0,98)
Etravirina	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P-gp)		La co-somministrazione è controindicata.
Rilpivirina (25 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir AUC 1,07 (1,00; 1,15) Cmax 1,07 (0,99; 1,16) C24 1,04 (0,98; 1,11) ↔ Grazoprevir AUC 0,98 (0,89; 1,07) Cmax 0,97 (0,83; 1,14) C24 1,00 (0,93; 1,07) ↔ Rilpivirina AUC 1,13 (1,07; 1,20) Cmax 1,07 (0,97; 1,17) C24 1,16 (1,09; 1,23)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: INIBITORI DELL'ATTIVITÀ DI STRAND TRANSFER DELL'INTEGRASI
Dolutegravir (50 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir AUC 0,98 (0,93; 1,04) Cmax 0,97 (0,89; 1,05) C24 0,98 (0,93; 1,03) ↔ Grazoprevir AUC 0,81 (0,67; 0,97) Cmax 0,64 (0,44; 0,93) C24 0,86 (0,79; 0,93) ↔ Dolutegravir AUC 1,16 (1,00; 1,34) Cmax 1,22 (1,05; 1,40) C24 1,14 (0,95; 1,36)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Raltegravir
(400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)	↔ Elbasvir AUC 0,81 (0,57; 1,17) Cmax 0,89 (0,61; 1,29) C24 0,80 (0,55; 1,16) ↔ Raltegravir AUC 1,02 (0,81; 1,27) Cmax 1,09 (0,83; 1,44) C12 0,99 (0,80; 1,22)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
(400 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Grazoprevir AUC 0,89 (0,72; 1,09) Cmax 0,85 (0,62; 1,16) C24 0,90 (0,82; 0,99) ↔ Raltegravir AUC 1,43 (0,89; 2,30) Cmax 1,46 (0,78; 2,73) C12 1,47 (1,08; 2,00)
AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: ALTRI
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (combinazione a dose fissa)
Elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)/ emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir disoproxil fumarato (300 mg una volta al giorno)/elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (100 mg una volta al giorno)	↑ Elbasvir AUC 2,18 (2,02; 2,35) Cmax 1,91 (1,77; 2,05) C24 2,38 (2,19; 2,60) (inibizione di CYP3A e OATP1B) ↑ Grazoprevir AUC 5,36 (4,48; 6,43) Cmax 4,59 (3,70; 5,69) C24 2,78 (2,48; 3,11) (inibizione di CYP3A e OATP1B) ↔ Elvitegravir AUC 1,10 (1,00; 1,21) Cmax 1,02 (0,93; 1,11) C24 1,31 (1,11; 1,55) ↔ Cobicistat AUC 1,49 (1,42; 1,57) Cmax 1,39 (1,29; 1,50) ↔ Emtricitabina AUC 1,07 (1,03; 1,10) Cmax 0,96 (0,90; 1,02) C24 1,19 (1,13; 1,25) ↔ Tenofovir AUC 1,18 (1,13; 1,24) Cmax 1,25 (1,14; 1,37) C24 1,20 (1,15; 1,26)		La co-somministrazione con ZEPATIER è controindicata.
INIBITORI DELL'HMG-CoA REDUTTASI
Atorvastatina
(20 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Atorvastatina AUC 3,00 (2,42; 3,72) Cmax 5,66 (3,39; 9,45) (principalmente a causa di inibizione della BCRP intestinale) ↔ Grazoprevir AUC 1,26 (0,97; 1,64) Cmax 1,26 (0,83; 1,90) C24 1,11 (1,00; 1,23)		La dose di atorvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 20 mg quando co-somministrata con ZEPATIER.
(10 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Atorvastatina AUC 1,94 (1,63; 2,33) Cmax 4,34 (3,10; 6,07) C24 0,21 (0,17; 0,26)
Rosuvastatina
(10 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Rosuvastatina AUC 1,59 (1,33; 1,89) Cmax 4,25 (3,25; 5,56) C24 0,80 (0,70; 0,91) (inibizione della BCRP intestinale) ↔ Grazoprevir AUC 1,16 (0,94; 1,44) Cmax 1,13 (0,77; 1,65) C24 0,93 (0,84; 1,03)		La dose di rosuvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 10 mg quando co-somministrata con ZEPATIER.
(10 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↑ Rosuvastatina AUC 2,26 (1,89; 2,69) Cmax 5,49 (4,29; 7,04) C24 0,98 (0,84; 1,13) (inibizione della BCRP intestinale) ↔ Elbasvir AUC 1,09 (0,98; 1,21) Cmax 1,11 (0,99; 1,26) C24 0,96 (0,86; 1,08) ↔ Grazoprevir AUC 1,01 (0,79; 1,28) Cmax 0,97 (0,63; 1,50) C24 0,95 (0,87; 1,04)
Fluvastatina Lovastatina Simvastatina	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↑ Fluvastatina (principalmente a causa di inibizione della BCRP intestinale) ↑ Lovastatina (inibizione del CYP3A) ↑ Simvastatina (principalmente a causa di inibizione della BCRP intestinale e di inibizione del CYP3A)		La dose di fluvastatina, lovastatina o simvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 20 mg quando co-somministrata con ZEPATIER.
Pitavastatina (1 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Pitavastatina AUC 1,11 (0,91; 1,34) Cmax 1,27 (1,07; 1,52) ↔ Grazoprevir AUC 0,81 (0,70; 0,95) Cmax 0,72 (0,57; 0,92) C24 0,91 (0,82; 1,01)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Pravastatina (40 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Pravastatina AUC 1,33 (1,09; 1,64) Cmax 1,28 (1,05; 1,55) ↔ Elbasvir AUC 0,98 (0,93; 1,02) Cmax 0,97 (0,89; 1,05) C24 0,97 (0,92; 1,02) ↔ Grazoprevir AUC 1,24 (1,00; 1,53) Cmax 1,42 (1,00; 2,03) C24 1,07 (0,99; 1,16)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina (400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)		↔ Elbasvir AUC 1,98 (1,84; 2,13) Cmax 1,95 (1,84; 2,07) C24 2,21 (1,98; 2,47) ↑ Grazoprevir AUC 15,21 (12,83; 18,04) Cmax 17,00 (12,94; 22,34) C24 3,39 (2,82; 4,09) (dovuti in parte all'inibizione di OATP1B e di CYP3A) ↔ Ciclosporina AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,90 (0,85; 0,97) C12 1,00 (0,92; 1,08)	La co-somministrazione è controindicata.
Micofenolato mofetile (1.000 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir AUC 1,07 (1,00; 1,14) Cmax 1,07 (0,98; 1,16) C24 1,05 (0,97; 1,14) ↔ Grazoprevir AUC 0,74 (0,60; 0,92) Cmax 0,58 (0,42; 0,82) C24 0,97 (0,89; 1,06) ↔ Acido micofenolico AUC 0,95 (0,87; 1,03) Cmax 0,85 (0,67; 1,07)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Prednisone (40 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir AUC 1,17 (1,11; 1,24) Cmax 1,25 (1,16; 1,35) C24 1,04 (0,97; 1,12) ↔ Grazoprevir AUC 1,09 (0,95; 1,25) Cmax 1,34 (1,10; 1,62) C24 0,93 (0,87; 1,00) ↔ Prednisone AUC 1,08 (1,00; 1,17) Cmax 1,05 (1,00; 1,10) ↔ Prednisolone AUC 1,08 (1,01; 1,16) Cmax 1,04 (0,99; 1,09)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Tacrolimus (2 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Elbasvir AUC 0,97 (0,90; 1,06) Cmax 0,99 (0,88; 1,10) C24 0,92 (0,83; 1,02) ↔ Grazoprevir AUC 1,12 (0,97; 1,30) Cmax 1,07 (0,83; 1,37) C24 0,94 (0,87; 1,02) ↑ Tacrolimus AUC 1,43 (1,24; 1,64) Cmax 0,60 (0,52; 0,69) C12 1,70 (1,49; 1,94) (inibizione del CYP3A)		Si raccomanda il monitoraggio frequente delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero, delle alterazioni della funzione renale e degli eventi avversi associati a tacrolimus all'inizio della co-somministrazione. Durante la terapia possono essere richiesti un attento monitoraggio e un possibile aggiustamento della dose di tacrolimus, poiché i livelli di tacrolimus possono diminuire in relazione alla clearance dell'HCV.
INIBITORE DELLA CHINASI
Sunitinib	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↑ sunitinib (probabilmente a causa di inibizione della BCRP intestinale)		La co-somministrazione di ZEPATIER con sunitinib può aumentare le concentrazioni di sunitinib determinando un aumento del rischio di eventi avversi associati a sunitinib. Usare con cautela; può essere richiesto un aggiustamento della dose di sunitinib.
TERAPIA SOSTITUTIVA CON OPPIOIDI
Buprenorfina/naloxone
(8 mg/2 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)	↔ Elbasvir AUC 1,22 (0,98; 1,52) Cmax 1,13 (0,87; 1,46) C24 1,22 (0,99; 1,51) ↔ Buprenorfina AUC 0,98 (0,89; 1,08) Cmax 0,94 (0,82; 1,08) C24 0,98 (0,88; 1,09) ↔ Naloxone AUC 0,88 (0,76; 1,02) Cmax 0,85 (0,66; 1,09)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
(8-24 mg/2-6 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Grazoprevir AUC 0,80 (0,53; 1,22) Cmax 0,76 (0,40; 1,44) C24 0,69 (0,54; 0,88) ↔ Buprenorfina AUC 0,98 (0,81; 1,19) Cmax 0,90 (0,76; 1,07)
Metadone
(20-120 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↔ R-metadone AUC 1,03 (0,92; 1,15) Cmax 1,07 (0,95; 1,20) C24 1,10 (0,96; 1,26) ↔ S-metadone AUC 1,09 (0,94; 1,26) Cmax 1,09 (0,95; 1,25) C24 1,20 (0,98; 1,47)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
(20-150 mg una volta al giorno)/grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ R-metadone AUC 1,09 (1,02; 1,17) Cmax 1,03 (0,96; 1,11) ↔ S-metadone AUC 1,23 (1,12; 1,35) Cmax 1,15 (1,07; 1,25)
CONTRACCETTIVI ORALI
Etinil estradiolo (EE) / Levonorgestrel (LNG)
(0,03 mg EE/0,15 mg LNG in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)	↔ EE AUC 1,01 (0,97; 1,05) Cmax 1,10 (1,05; 1,16) ↔ LNG AUC 1,14 (1,04; 1,24) Cmax 1,02 (0,95; 1,08)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
(0,03 mg EE/ 0,15 mg LNG in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ EE AUC 1,10 (1,05; 1,14) Cmax 1,05 (0,98; 1,12) ↔ LNG AUC 1,23 (1,15; 1,32) Cmax 0,93 (0,84; 1,03)
LEGANTI DEI FOSFATI
Acetato di calcio (2.668 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)	↔ Elbasvir AUC 0,92 (0,75; 1,14) Cmax 0,86 (0,71; 1,04) C24 0,87 (0,70; 1,09) ↔ Grazoprevir AUC 0,79 (0,68; 0,91) Cmax 0,57 (0,40; 0,83) C24 0,77 (0,61; 0,99)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Sevelamer carbonato (2.400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)	↔ Elbasvir AUC 1,13 (0,94; 1,37) Cmax 1,07 (0,88; 1,29) C24 1,22 (1,02; 1,45) ↔ Grazoprevir AUC 0,82 (0,68; 0,99) Cmax 0,53 (0,37; 0,76) C24 0,84 (0,71; 0,99)
SEDATIVI
Midazolam (2 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)	↔ Midazolam AUC 1,34 (1,29; 1,39) Cmax 1,15 (1,01; 1,31)		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
STIMOLANTI
Modafinil	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P-gp)		La co-somministrazione è controindicata.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati relativi all'effetto di elbasvir e grazoprevir sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di elbasvir o grazoprevir sulla fertilità con esposizioni a elbasvir e grazoprevir superiori alle esposizioni nell'uomo alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3).

Tabella 3: Reazioni avverse identificate con ZEPATIER*

* In base a dati aggregati di pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane senza ribavirina

Le variazioni nei parametri di laboratorio selezionati sono descritte nella Tabella 4.

^* In base a dati aggregati di pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane senza ribavirina

^† ULN: limite superiore del valore normale in base al test di laboratorio.

Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, indipendentemente dalla durata del trattamento, meno dell'1% (13/1.690) dei soggetti ha manifestato aumenti dell'ALT rispetto ai livelli normali superiori a 5 volte l'ULN, generalmente all'8^a settimana di trattamento o successivamente (tempo medio di esordio 10 settimane, range 6-12 settimane). Questi aumenti tardivi dell'ALT sono stati tipicamente asintomatici. La maggior parte degli aumenti tardivi dell'ALT si è risolta nel corso della terapia con ZEPATIER o dopo il completamento della terapia (vedere paragrafo 4.4). La frequenza degli aumenti tardivi dell'ALT è stata maggiore nei soggetti con una più alta concentrazione plasmatica di grazoprevir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). L'incidenza degli aumenti tardivi dell'ALT non è stata influenzata dalla durata del trattamento. La cirrosi non è stata un fattore di rischio per l'aumento tardivo dei livelli di ALT. Meno dell'1% di soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha manifestato aumenti dell'ALT > 2,5 – 5 volte l'ULN durante il trattamento; non ci sono state interruzioni del trattamento a causa di questi aumenti dell'ALT.

La valutazione della sicurezza di ZEPATIER nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni è basata sui dati provenienti da uno studio clinico di Fase 2b, in aperto, nel quale sono stati arruolati 22 pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane. Le reazioni avverse osservate sono state compatibili con quelle osservate negli studi clinici di ZEPATIER negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.