Ezetimibe E Atorvastatina Teva

Ezetimibe + Atorvastatina Teva è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS), sia trattati in precedenza con una statina sia non trattati.

Ezetimibe e Atorvastatina Teva è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione.

Ezetimibe e Atorvastatina Teva è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in adulti con IF omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad altri trattamenti (ad es. aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).

Il paziente deve seguire un adeguata dieta a basso contenuto lipidico, da continuare anche nel corso del trattamento con Ezetimibe + Atorvastatina Teva.

L'intervallo posologico di Ezetimibe e Atorvastatina Teva va da 10/10 mg/die a 10/80 mg/die. La dose abituale è 10/10 mg una volta al giorno. All'inizio del trattamento o quando si aggiusta la dose, occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), lo stato di rischio di cardiopatia coronarica e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente.

La dose di Ezetimibe e Atorvastatina Teva deve essere personalizzata in base all'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di Ezetimibe e Atorvastatina Teva (vedere paragrafo 5.1, Tabella 4) e in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di 4 o più settimane.

La dose di Ezetimibe e Atorvastatina Teva nei pazienti con IF omozigote è compresa tra 10/10 e 10/80 mg al giorno. Ezetimibe e Atorvastatina Teva può essere usato in questi pazienti in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

La somministrazione di Ezetimibe e Atorvastatina Teva deve avvenire ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

In pazienti trattati con gli agenti antivirali per l'epatite C elbasvir/grazoprevir in concomitanza con Ezetimibe e Atorvastatina Teva, la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Teva non deve superare 10/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Ezetimibe e Atorvastatina Teva nei bambini non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili.

Ezetimibe e Atorvastatina Teva deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ezetimibe e Atorvastatina Teva è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva (vedere paragrafo 4.3).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Ezetimibe e Atorvastatina Teva è destinato alla somministrazione orale. Ezetimibe e Atorvastatina Teva può essere somministrato come dose singola in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La terapia con Ezetimibe + Atorvastatina Teva è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento con latte materno, e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi adeguati (vedere paragrafo 4.6).

Ezetimibe e Atorvastatina Teva è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva o innalzamenti persistenti inspiegabili dei livelli delle transaminasi sieriche eccedenti di 3 volte il limite superiore della norma (LSN).

Ezetimibe e Atorvastatina Teva è controindicato nei pazienti trattati con gli antivirali per l'epatite C glecaprevir/pibrentasvir.

Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in trattamento con ezetimibe in concomitanza con una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con ezetimibe in monoterapia e in associazione ad altri agenti notoriamente associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi.

Ezetimibe + Atorvastatina Teva contiene atorvastatina. In rari casi, atorvastatina, analogamente ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, può produrre effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia, con possibile evoluzione in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli notevolmente elevati di creatina fosfochinasi (CPK) (> 10 volte il LSN), mioglobinemia e mioglobinuria, condizioni che possono portare a insufficienza renale.

Ezetimibe e Atorvastatina Teva deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. I livelli di CPK devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento nei seguenti casi:

In questi casi, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico.

Se i livelli di CPK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN) al basale, il trattamento non deve essere iniziato.

La creatina fosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della CPK, poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni per confermare i risultati.

A causa della presenza di atorvastatina in Ezetimibe e Atorvastatina Teva, il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, quali potenti inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, tra cui ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di miopatia può inoltre aumentare con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, di antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), di eritromicina o niacina. Ove possibile, deve essere preso in considerazione l'impiego di terapie alternative (prive di interazioni) a questi medicinali (vedere paragrafo 4.8).

Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione di questi medicinali con Ezetimibe e Atorvastatina Teva, si devono valutare accuratamente i rischi e i benefici del trattamento concomitante. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiego di una dose massima di Ezetimibe e Atorvastatina Teva inferiore. Inoltre, se vengono utilizzati potenti inibitori del CYP3A4, occorre valutare l'impiego di una dose iniziale di Ezetimibe e Atorvastatina Teva inferiore e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Atorvastatina non deve essere somministrata in concomitanza con formulazioni di acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, la somministrazione di statina deve essere interrotta per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in associazione (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico se manifesta sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia a base di statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In casi eccezionali, in cui è necessario l'uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad es. per il trattamento di infezioni severe, la necessità della co-somministrazione di Ezetimibe e Atorvastatina Teva e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con la co-somministrazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) e daptomicina. Occorre prestare cautela quando si prescrivono inibitori dell'HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia e/o rabdomiolisi se somministrati singolarmente. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Teva nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Consultare le informazioni prescrittive di daptomicina per ottenere ulteriori informazioni sulla potenziale interazione con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) e per maggiori indicazioni relative al monitoraggio (vedere paragrafo 4.5).

In studi controllati di co-somministrazione su pazienti trattati con ezetimibe e una statina sono stati osservati aumenti consecutivi dei livelli delle transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma [LSN]) (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere sottoposti a prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e successivamente a cadenza periodica. I pazienti che sviluppano segni o sintomi potenzialmente indicativi di lesione epatica devono essere sottoposti a prove di funzionalità epatica. I pazienti in cui si verificano aumenti dei livelli delle transaminasi devono essere sottoposti a monitoraggio fino alla risoluzione della o delle anomalie. Qualora dovesse persistere un innalzamento dei livelli delle transaminasi superiore di 3 volte il LSN, si raccomanda di ridurre la dose o di sospendere la somministrazione di Ezetimibe e Atorvastatina Teva.

Ezetimibe e Atorvastatina Teva deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e/o con anamnesi di epatopatia.

A causa degli effetti non noti dell'aumento dell'esposizione a ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o severa, Ezetimibe e Atorvastatina Teva non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrata con fibrati non sono state stabilite; la co-somministrazione di Ezetimibe e Atorvastatina Teva e fibrati non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Occorre prestare cautela quando si inizia il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Teva nel contesto di una terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetimibe e Atorvastatina Teva e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Se Ezetimibe e Atorvastatina Teva viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, il valore dell'International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Da un'analisi post-hoc condotta su sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD) che avevano avuto un episodio recente di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) è emersa un'incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti in cui era stata iniziata la somministrazione di atorvastatina 80 mg rispetto a quelli trattati con il placebo. Il rischio maggiore è stato osservato in particolare nei pazienti con anamnesi di ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell'accesso allo studio. Nei pazienti con episodi pregressi di ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio di atorvastatina 80 mg non è chiaro e il rischio potenziale di ictus emorragico deve essere considerato attentamente prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia a base di statina deve essere interrotta.

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come classe, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale da rendere opportuno il ricorso a una terapia antidiabetica. Questo rischio è tuttavia superato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuta con le statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento a base di statina. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, indice di massa corporea [BMI] > 30 kg/m², aumento di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia sul piano clinico sia su quello biochimico in ottemperanza alle linee guida nazionali.

È stato segnalato che, in alcuni casi, le statine inducono la comparsa o aggravano la miastenia gravis o miastenia oculare preesistente (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Teva deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive con la somministrazione o la risomministrazione della stessa statina o di una statina diversa.

Ezetimibe e Atorvastatina Teva 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit assoluto di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Ezetimibe e Atorvastatina Teva contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa ed è considerato essenzialmente senza sodio.

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Medicinali o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i medicinali usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici.

Atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti di atorvastatina sono substrati di OATP1B1. Atorvastatina è indentificata anche come un substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare di atorvastatina (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e del rischio di miopatia. Questo rischio potrebbe aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di Ezetimibe e Atorvastatina Teva con altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, come i derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina.

Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha ridotto la velocità di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale riduzione della velocità di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l'area sotto la curva (AUC) media di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale dei livelli di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe a colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina: in uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha prodotto un aumento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) dell'AUC media di ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da sola (n = 17). In uno studio differente, un paziente sottoposto a trapianto di rene con insufficienza renale severa in terapia con ciclosporina e diversi altri medicinali ha mostrato un'esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da sola. In uno studio crossover a due periodi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di ciclosporina da 100 mg al giorno 7 ha prodotto un aumento medio dell'AUC della ciclosporina pari al 15% (intervallo compreso fra una riduzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di ciclosporina da 100 mg da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati riguardanti l'effetto della co-somministrazione di ezetimibe sull'esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto di rene. Occorre prestare cautela quando si inizia il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Teva nel contesto di una terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetimibe e Atorvastatina Teva e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha determinato un modesto aumento delle concentrazioni totali di ezetimibe rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti clinicamente significativi, la co-somministrazione di Ezetimibe e Atorvastatina Teva e fibrati non è raccomandata.

Inibitori del CYP3A4: è stato dimostrato che potenti inibitori del CYP3A4 determinano un notevole aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche fornite di seguito). Laddove possibile, la co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali usati nel trattamento dell'HCV [ad es. elbasvir/grazoprevir] e inibitori della proteasi dell'HIV, tra cui ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir ecc.) deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Ezetimibe e Atorvastatina Teva non può essere evitata, occorre valutare l'impiego di dosi iniziali e massime di Ezetimibe e Atorvastatina Teva inferiori e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1).

La somministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Quando l'eritromicina viene utilizzata in associazione con statine è stato osservato un maggior rischio di miopatia. Non sono stati condotti studi di interazione atti a valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Amiodarone e verapamil sono entrambi noti per il loro effetto inibitorio sull'attività del CYP3A4 e la co-somministrazione con Ezetimibe e Atorvastatina Teva può comportare una maggiore esposizione ad atorvastatina. In caso di uso concomitante con moderati inibitori del CYP3A4, occorre pertanto prendere in considerazione l'impiego di una dose massima di Ezetimibe e Atorvastatina Teva inferiore e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente. Dopo l'inizio del trattamento con l'inibitore o in seguito ad aggiustamenti della dose dell'inibitore, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico.

Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di medicinali inibitori della BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e del rischio di miopatia; pertanto, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina a seconda della dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere Tabella 1); pertanto, la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Teva non deve essere superiore a 10/20 mg al giorno in pazienti in trattamento concomitante con medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Induttori del citocromo P450 3A4: la somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. In considerazione del duplice meccanismo di interazione di rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore per l'uptake epatocitario OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di Ezetimibe e Atorvastatina Teva e rifampicina, in quanto la somministrazione di atorvastatina in un momento successivo a quella di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia, l'effetto di rifampicina sulle concentrazioni epatocitarie di atorvastatina non è noto e, se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio dell'efficacia.

Inibitori del trasporto: gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina) possono aumentare l'esposizione sistemica ad atorvastatina (vedere Tabella 1). L'effetto dell'inibizione dei trasportatori per l'uptake epatico sulle concentrazioni epatocitarie di atorvastatina non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si raccomanda la riduzione della dose di Ezetimibe e Atorvastatina Teva e il monitoraggio clinico dell'efficacia (vedere Tabella 1).

Gemfibrozil/derivati dell'acido fibrico: l'uso di fibrati da soli è talvolta associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di incorrere in questi eventi può aumentare con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrico e atorvastatina.

Ezetimibe: l'uso di ezetimibe da sola è associato a eventi di tipo muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di incorrere in questi eventi può pertanto aumentare con l'uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Colestipolo: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (di circa il 25%) quando colestipolo è stato somministrato in concomitanza con atorvastatina. Gli effetti sul profilo lipidico sono risultati tuttavia maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati in concomitanza rispetto a quando i due medicinali sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, oppure di entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti trattati con questa associazione.

Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Colchicina: sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia correlati alla co-somministrazione di atorvastatina e colchicina, e si deve prestare cautela quando si prescrive atorvastatina in associazione a colchicina.

Daptomicina: il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi e daptomicina. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Teva in pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio (vedere paragrafo 4.4).

Boceprevir: la somministrazione concomitante di atorvastatina e boceprevir ha aumentato l'esposizione ad atorvastatina. Quando la co-somministrazione con Ezetimibe e Atorvastatina Teva si rende necessaria, si deve prendere in considerazione l'inizio del trattamento con la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Teva più bassa possibile, con incremento graduale della dose fino all'ottenimento dell'effetto clinico desiderato monitorando la sicurezza, senza superare la dose giornaliera di 10/20 mg. Per i pazienti già in trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Teva, la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Teva non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la co-somministrazione con boceprevir.

In studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra ezetimibe e i medicinali notoriamente metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o da N-acetiltransferasi.

Anticoagulanti: in uno studio condotto su dodici adulti sani di sesso maschile, la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto alcun effetto significativo sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Nell'esperienza post-marketing sono stati tuttavia segnalati casi di aumento dell'International Normalised Ratio (INR) in pazienti trattati con ezetimibe in aggiunta a warfarin o fluindione. Se Ezetimibe e Atorvastatina Teva viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, il valore dell'INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Digossina: in caso di co-somministrazione di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono risultate leggermente più elevate. I pazienti in trattamento con digossina devono essere sottoposti a adeguato monitoraggio.

Contraccettivi orali: la co-somministrazione di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo.

Warfarin: in uno studio clinico condotto su pazienti sottoposti a terapia cronica con warfarin, la co-somministrazione di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha prodotto una lieve riduzione del tempo di protrombina pari a circa 1,7 secondi nei primi 4 giorni di trattamento, con un ritorno alla normalità entro 15 giorni dall'inizio del trattamento con atorvastatina. Benché siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con gli anticoagulanti, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Teva e abbastanza frequentemente nel corso delle prime fasi della terapia, in modo da garantire che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, è possibile passare al monitoraggio dei tempi di protrombina secondo gli intervalli normalmente raccomandati per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Teva viene modificata o la somministrazione viene interrotta, occorre ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina nei pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Tabella 1 Effetti dei medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica di atorvastatina

Medicinale co-somministrato e regime posologico	Atorvastatina		Ezetimibe e Atorvastatina Teva
	Dose (mg)	Variazione dell'AUC&	Raccomandazione clinica
Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (dal giorno 14 al giorno 21)	40 mg il giorno 1, 10 mg il giorno 20	↑ 9,4 volte	Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con Ezetimibe e Atorvastatina Teva, non superare i 10/10 mg di Ezetimibe e Atorvastatina Teva al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile	10 mg OD per 28 giorni	↑ 8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	20 mg OD per 4 giorni	↑ 5,9 volte	Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con Ezetimibe e Atorvastatina Teva, si raccomanda l'impiego di dosi di mantenimento di Ezetimibe e Atorvastatina Teva inferiori. In caso di dosi di Ezetimibe e Atorvastatina Teva superiori a 10/20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	↑ 4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID/Ritonavir 300 mg BID nei giorni 5-7, aumentati a 400 mg BID il giorno 8, giorni 5-18, 30 min dopo la somministrazione di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	↑ 3,9 volte	Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con Ezetimibe e Atorvastatina Teva, si raccomanda l'impiego di dosi di mantenimento di Ezetimibe e Atorvastatina Teva inferiori. In caso di dosi di Ezetimibe e Atorvastatina Teva superiori a 10/40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 28 giorni	↑ 1,7 volte^	Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 mL OD*	40 mg SD	↑ 37%	L'assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo ed Ezetimibe e Atorvastatina Teva non è raccomandata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	40 mg SD	↑ 51%	Dopo l'inizio del trattamento con diltiazem o dopo aggiustamenti della dose di diltiazem, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	10 mg SD	↑ 33%^	In questi pazienti si raccomanda l'impiego di una dose massima inferiore e il monitoraggio clinico.
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg SD	↑ 18%	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ inferiore all'1%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Antiacidi in sospensione a base di idrossido di magnesio e idrossido di alluminio, 30 mL QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ 35%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	↓ 41%	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (in co-somministrazione)	40 mg SD	↑ 30%	Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la co-somministrazione simultanea di Ezetimibe e Atorvastatina Teva e rifampicina, con monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40 mg SD	↑ 35%	Non raccomandato.
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni	40 mg SD	↑ 3%	Non raccomandato.
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni	40 mg SD	↑ 2,3 volte	In questi pazienti si raccomanda l'impiego di una dose iniziale inferiore e il monitoraggio clinico. La dose di Ezetimibe e Atorvastatina Teva non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg.
Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni	10 mg SD	↑ 1,94 volte	La dose di Ezetimibe e Atorvastatina Teva non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la co-somministrazione con medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir.
Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	10 mg OD per 7 giorni	↑ 8,3 volte	La co-somministrazione con medicinali contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

_^& I dati espressi come variazione di x-volte rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e atorvastatina da sola (cioè, 1 volta = nessuna variazione). I dati espressi come variazione % rappresentano la differenza % rispetto ad atorvastatina da sola (cioè, 0 % = nessuna variazione).

^# Per informazioni sulla significatività clinica vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

^* Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L'assunzione di un bicchiere da 240 mL di succo di pompelmo ha inoltre prodotto una riduzione dell'AUC del metabolita attivo orto-idrossilato pari al 20,4%. L'assunzione di grandi quantità di succo di pompelmo (più di 1,2 L al giorno per 5 giorni) ha determinato un aumento dell'AUC di atorvastatina pari a 2,5 volte e dell'AUC della sostanza attiva (atorvastatina e metaboliti).

^ Attività equivalente di atorvastatina totale.

L'aumento è indicato dal simbolo “↑”, mentre la riduzione è indicata dal simbolo “↓”.

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.

Tabella 2 Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali co-somministrati

Atorvastatina e regime posologico	Medicinale co-somministrato		Ezetimibe e Atorvastatina Teva
	Medicinale/dose (mg)	Variazione dell'AUC&	Raccomandazione clinica
80 mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni	↑ 15%	I pazienti in trattamento con digossina devono essere sottoposti a adeguato monitoraggio.
40 mg OD per 22 giorni	Contraccettivo orale OD, 2 mesi -noretisterone 1 mg -etinilestradiolo 35 microgrammi	↑ 28% ↑ 19%	Nessuna raccomandazione specifica.
80 mg OD per 15 giorni	* Fenazone, 600 mg SD	↑ 3%	Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg OD per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	↓ 27%	Nessuna raccomandazione specifica.

^& I dati espressi come variazione % rappresentano la differenza % rispetto ad atorvastatina da sola (cioè, 0 % = nessuna variazione).

* La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto lieve o non rilevabile sulla clearance di fenazone.

L'aumento è indicato dal simbolo “↑”, mentre la riduzione è indicata dal simbolo “↓”.

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

L'aterosclerosi è un processo cronico e, normalmente, l'interruzione della terapia ipolipemizzante durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria.

Ezetimibe e Atorvastatina Teva è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Ezetimibe e Atorvastatina Teva durante la gravidanza. Ezetimibe e Atorvastatina Teva non deve essere usato nelle donne in gravidanza, che stanno pianificando una gravidanza o che sospettano di essere in gravidanza. Il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Teva deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fino a quando non è stato stabilito che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in femmine di ratto gravide ha indicato un aumento della variazione scheletrica di “ossificazione ridotta delle sternebre” correlato al medicinale in studio nel gruppo trattato con ezetimibe/atorvastatina ad alte dosi. Ciò può essere associato alla diminuzione del peso corporeo fetale osservata. In femmine di coniglio gravide è stata riscontrata una bassa incidenza di deformità scheletriche (fusione delle sternebre, fusione delle vertebre caudali e variazione asimmetrica delle sternebre).

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina sulle donne in gravidanza. A seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo.

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Studi sugli animali riguardanti l'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato evidenze di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Ezetimibe e Atorvastatina Teva è controindicato durante l'allattamento con latte materno. Data la possibilità di reazioni avverse gravi, le donne in trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Teva non devono allattare con latte materno. Studi sui ratti hanno dimostrato che ezetimibe viene escreta nel latte materno. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte. Non è noto se i componenti attivi di Ezetimibe e Atorvastatina Teva siano escreti nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).

Non sono stati condotti studi di fertilità con Ezetimibe e Atorvastatina Teva.

Negli studi sugli animali, atorvastatina non ha prodotto alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile.

Ezetimibe non ha prodotto alcun effetto sulla fertilità di maschi e femmine di ratto.

Ezetimibe + Atorvastatina Teva altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, prima di mettersi alla guida o di utilizzare macchinari, è necessario tenere presente che sono stati segnalati casi di capogiro.

La sicurezza di Ezetimibe + Atorvastatina Teva (o della co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina equivalente a Ezetimibe e Atorvastatina Teva) è stata valutata in più di 2 400 pazienti in 7 studi clinici.

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici su Ezetimibe e Atorvastatina Teva (o sulla co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina equivalente a Ezetimibe e Atorvastatina Teva) o su ezetimibe o atorvastatina, oppure segnalate nell'uso post-marketing con Ezetimibe e Atorvastatina Teva o con ezetimibe o atorvastatina sono elencate nella Tabella 3. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Non comune	influenza
Non nota	nasofaringite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota	trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota	ipersensibilità, incluse anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota	appetito ridotto; anoressia; iperglicemia; ipoglicemia
Disturbi psichiatrici
Non comune	depressione; insonnia; disturbo del sonno
Non nota	incubi
Patologie del sistema nervoso
Non comune	capogiro; disgeusia; cefalea; parestesia
Non nota	ipoestesia; amnesia; neuropatia periferica; miastenia gravis
Patologie dell'occhio
Non nota	visione offuscata; disturbo visivo; miastenia oculare
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non nota	tinnito; perdita dell'udito
Patologie cardiache
Non comune	bradicardia sinusale
Patologie vascolari
Non comune	vampata di calore
Non nota	ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	dispnea
Non nota	tosse; dolore faringolaringeo; epistassi
Patologie gastrointestinali
Comune	diarrea
Non comune	fastidio addominale; distensione addominale; dolore addominale; dolore addominale inferiore; dolore addominale superiore; stipsi; dispepsia; flatulenza; defecazioni frequenti; gastrite; nausea; fastidio allo stomaco
Non nota	pancreatite; malattia da reflusso gastroesofageo; eruttazione; vomito; bocca secca
Patologie epatobiliari
Non nota	epatite; colelitiasi; colecistite; colestasi; insufficienza epatica fatale e non fatale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune	acne; orticaria
Non nota	alopecia; eruzione cutanea; prurito; eritema multiforme; edema angioneurotico; dermatite bollosa, inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	mialgia
Non comune	artralgia; dolore dorsale; affaticamento muscolare; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore a un arto
Non nota	miopatia/rabdomiolisi; lacerazione muscolare; tendinopatia, talvolta complicata da lacerazione; dolore al collo; tumefazione articolare; miosite; sindrome simil-lupoide; miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4)
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non nota	ginecomastia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune	astenia; stanchezza; malessere; edema
Non nota	dolore toracico; dolore; edema periferico; piressia
Esami diagnostici
Non comune	ALT e/o AST aumentate; fosfatasi alcalina aumentata; creatina fosfochinasi (CPK) ematica aumentata; gamma-glutamiltransferasi aumentata; enzima epatico aumentato; prova di funzionalità epatica anormale; peso aumentato
Non nota	globuli bianchi nelle urine positivi

In studi clinici controllati, l'incidenza di aumenti clinicamente importanti dei livelli delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 volte il LSN, valori consecutivi) è stata dello 0,6% nei pazienti trattati con Ezetimibe e Atorvastatina Teva. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi e sono ritornati ai valori basali spontaneamente o dopo l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In caso di sovradosaggio, devono essere messe in atto misure sintomatiche e di supporto. È necessario eseguire prove di funzionalità epatica e monitorare i livelli di CPK sierica.

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe 50 mg/die a 15 soggetti sani per un massimo di 14 giorni, o di ezetimibe 40 mg/die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria per un massimo di 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio, per la maggior parte non associati a esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale da 5000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e da 3000 mg/kg nei cani.

Dato l'elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche, l'emodialisi non dovrebbe accrescere in misura significativa la clearance di atorvastatina.

2 anni.

Questo medicinale non necessita di condizioni particolari di conservazione.

Cellulosa microcristallina 101 (E460)

Mannitolo (E421)

Carbonato di calcio (E170)

Croscarmellosa sodica (E468)

Idrossipropilcellulosa (E463)

Polisorbato 80 (E433)

Ossido di ferro giallo (E172)

Magnesio stearato

Povidone K29/32 (E1201)

Sodio laurilsolfato (E487)

Lattosio monoidrato

Ipromellosa 2910 (E464)

Biossido di titanio (E171)

Macrogol 4000 (E1521)

Ipromellosa 2910 (E464)

Biossido di titanio (E171)

Talco (E553b)

Macrogol 400 (E1521)

Ossido di ferro giallo (E172)