Ezevast

Ezevast in aggiunta alla dieta è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote e omozigote familiare e non familiare) o con iperlipidemia mista già controllata con atorvastatina ed ezetimibe, somministrati simultaneamente allo stesso livello di dose.

La dose raccomandata di Ezevast è di 1 compressa al giorno.

La dose massima raccomandata di Ezevast è di 10 mg/80 mg al giorno.

Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezevast.

Ezevast non è adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, devono essere attuati unicamente con i monocomponenti e, solo dopo aver stabilito la giusta dose, è possibile il passaggio all'associazione con dose fissa del dosaggio appropriato.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere il paragrafo 5.2)

Non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza di Ezevast nei bambini e negli adolescenti (vedere il paragrafo 5.2). Nessun dato disponibile.

Ezevast non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child Pugh ≥ 7, vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Ezevast è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva (vedere il paragrafo 4.3).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere il paragrafo 5.2)

La somministrazione di Ezevast deve avvenire ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari.

Nei pazienti trattati con agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir simultaneamente all'atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).

Ezevast è destinato alla somministrazione orale. La compressa deve essere deglutita con un quantitativo sufficiente di liquido (ad es. un bicchiere d'acqua).

Ezevast può essere somministrato come dose singola in qualsiasi momento della giornata (preferibilmente sempre alla stessa ora), con o senza cibo.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Il trattamento con Ezevast è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in età fertile, che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere il paragrafo 4.6).

Ezevast è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva o con innalzamenti persistenti inspiegati dei livelli delle transaminasi sieriche eccedenti di 3 volte il limite superiore della norma (LSN) e nei pazienti trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. Tuttavia, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati molto raramente in pazienti in monoterapia con ezetimibe e molto raramente nei pazienti in cui ezetimibe veniva usato in associazione con altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi.

L'atorvastatina, analogamente ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, può in rare circostanze produrre effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia, con possibile evoluzione in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli notevolmente elevati di creatina fosfochinasi (CPK) (> 10 volte il LSN), mioglobinemia e mioglobinuria, condizioni che possono portare a insufficienza renale. Casi di miopatia necrotizzante immunomediata (MNIM) sono stati segnalati molto raramente durante o dopo il trattamento con statine, inclusa l'atorvastatina. La MNIM è caratterizzata clinicamente da debolezza dei muscoli prossimali e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Ezevast deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Ezevast deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima dell'inizio del trattamento nei casi seguenti:

Nei casi suddetti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e, in tal caso, si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.

Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

I livelli di creatina fosfochinasi (CPK) non devono essere misurati dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CPK, poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.

A causa della presenza di atorvastatina in Ezevast, il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta quando l'atorvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali, che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come i potenti inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV come ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di sviluppare miopatia può inoltre aumentare con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, di antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), di eritromicina o ezetimibe. Ove possibile, deve essere preso in considerazione l'impiego di terapie alternative (prive di interazioni) a questi medicinali.

Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Ezevast sia necessaria, si devono valutare accuratamente i rischi e i benefici del trattamento di associazione. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiego di una dose massima di Ezevast più bassa. Inoltre, nel caso in cui vengano utilizzati potenti inibitori di CYP3A4, occorre valutare l'impiego di una dose iniziale di Ezevast più bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere il paragrafo 4.5).

Ezevast non deve essere co-somministrato con formulazioni di acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere il paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l'uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di Ezevast e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico.

In studi controllati di co-somministrazione in pazienti trattati con ezetimibe e una statina sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma [LSN]) (vedere il paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere sottoposti a prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente a seguire. I pazienti che sviluppano segni o sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico devono essere sottoposti ad esami di funzionalità epatica. I pazienti in cui si verificano aumenti dei livelli delle transaminasi devono essere sottoposti a monitoraggio fino alla risoluzione dell'anomalia (delle anomalie). Qualora dovesse persistere un innalzamento delle transaminasi superiore di 3 volte il LSN, si raccomanda di ridurre la dose o di sospendere la somministrazione di Ezevast.

Ezevast deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol e/o con anamnesi di epatopatia.

A causa degli effetti non noti dell'aumento dell'esposizione a ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, la somministrazione di Ezevast non è raccomandata (vedere il paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite. Pertanto, il trattamento concomitante con Ezevast non è raccomandato (vedere il paragrafo 4.5).

L'inizio del trattamento con Ezevast nel contesto di una terapia con ciclosporina impone cautela. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezevast e ciclosporina (vedere il paragrafo 4.5).

Se Ezevast viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, il valore dell'International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere il paragrafo 4.5).

Da un'analisi post-hoc condotta su sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD), che avevano avuto un episodio recente di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), è emersa un'incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti in cui era stata iniziata la somministrazione di atorvastatina 80 mg rispetto a quelli trattati con placebo. Il rischio maggiore è stato osservato in particolare nei pazienti con anamnesi positiva per ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell'accesso allo studio. Nei pazienti con episodi pregressi di ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio associato ad atorvastatina 80 mg non è chiaro e il rischio potenziale di ictus emorragico va attentamente considerato prima di iniziare il trattamento (vedere il paragrafo 5.1).

Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia a base di statina deve essere interrotta.

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale da rendere opportuno il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuta con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia sul piano clinico sia su quello biochimico in ottemperanza alle linee guida nazionali.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere il medicinale.

Ezevast contiene meno di una 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Medicinali o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina.

Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto effetto sulla sua biodisponibilità. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Colestiramina la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l'area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere il paragrafo 4.2).

Ciclosporina: in uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha prodotto un incremento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) della AUC media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, proveniente da un altro studio e trattata solo con ezetimibe (n = 17). In un differente studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con insufficienza renale grave, in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati solo con ezetimibe. In uno studio crossover a due periodi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha prodotto un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati condotti studi controllati sull'effetto della co-somministrazione di ezetimibe sull'esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Deve essere usata cautela quando si inizia il trattamento con Ezevast nel contesto di una terapia con ciclosporina impone cautela. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezevast e ciclosporina (vedere il paragrafo 4.4).

Fibrati: la co-somministrazione di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato in modo modesto le concentrazioni totali di ezetimibe, rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene tali aumenti non siano considerati clinicamente significativi, la co-somministrazione di Ezevast con fibrati non è raccomandata.

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedere il paragrafo 5.2). La co-somministrazione di medicinali che agiscono come inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di sviluppare miopatia. Questo rischio può aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali potenzialmente in grado di indurre miopatia, come i derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Inibitori di CYP3A4: è stato dimostrato che potenti inibitori di CYP3A4 determinano un aumento marcato delle concentrazioni di atorvastatina (vedere la Tabella 1 e le informazioni specifiche indicate di seguito). La co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali usati nel trattamento dell'HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV (inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata laddove possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata occorre valutare l'impiego di dosi iniziali e massime di atorvastatina inferiori e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere la Tabella 1).

La somministrazione di moderati inibitori di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere la Tabella 1). È stato osservato un maggiore rischio di miopatia durante l'uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione atti a valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone sia verapamil sono noti per il loro effetto inibitorio sull'attività di CYP3A4 e la co-somministrazione con Ezevast può determinare una maggiore esposizione ad atorvastatina. È pertanto necessario considerare l'impiego di una dose massima di Ezevast più bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente in caso di uso concomitante con moderati inibitori di CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dopo l'inizio del trattamento o successivamente all'aggiustamento della dose dell'inibitore.

Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e un aumento del rischio di sviluppare miopatia; pertanto, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina in base alla dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere la Tabella 1); pertanto, la dose di Ezevast non deve essere superiore a 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Induttori del citocromo P450 3A4: la somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. In considerazione del duplice meccanismo di interazione di rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore per l'uptake epatocitario OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto la somministrazione di atorvastatina successivamente a quella di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L'effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è tuttavia noto e, se non si può evitare la somministrazione concomitante, occorre monitorare attentamente l'efficacia sui pazienti.

Inibitori del trasporto: gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es., ciclosporina) possono aumentare l'esposizione sistemica ad atorvastatina (vedere la Tabella 1). L'effetto dell'inibizione dei trasportatori per l'uptake epatico sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si raccomanda la riduzione della dose di Ezevast e il monitoraggio clinico dell'efficacia (vedere la Tabella 1).

Gemfibrozil/derivati dell'acido fibrico: l'uso dei soli fibrati è occasionalmente associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrico e atorvastatina.

Ezetimibe: l'uso di ezetimibe da solo è associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l'uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato di questi pazienti.

Colestipolo: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi si sono dimostrate inferiori durante la co-somministrazione di colestipolo con atorvastatina (concentrazione relativa di atorvastatina: 0,74). Tuttavia, gli effetti sulla riduzione dei lipidi sono stati maggiori con la co-somministrazione di atorvastatina e colestipolo rispetto a quando i due medicinali sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa farmacodinamica o farmacocinetica o entrambe) non è ancora noto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere il paragrafo 4.4).

Colchicina: sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia correlati alla co-somministrazione di atorvastatina e colchicina, pertanto occorre cautela nella prescrizione di atorvastatina con colchicina.

Daptomicina: il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante degli inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Ezevast in pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio (vedere paragrafo 4.4).

Boceprevir: l'esposizione ad atorvastatina aumenta in caso di co-somministrazione con boceprevir. Quando è necessaria la co-somministrazione con Ezevast, si deve considerare di iniziare il trattamento con la dose di Ezevast più bassa possibile, con aumento della dose fino a ottenere l'effetto clinico desiderato, monitorando allo stesso tempo la sicurezza, senza superare la dose giornaliera di 10/20 mg. Per i pazienti già in trattamento con Ezevast, la dose di Ezevast non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la co-somministrazione con boceprevir.

In studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi farmaco-metabolizzanti del citocromo P450. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra ezetimibe e i farmaci notoriamente metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o da N-acetiltransferasi.

In studi clinici sulle interazioni, ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam durante la co-somministrazione. La cimetidina, co-somministrata con ezetimibe, non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.

Anticoagulanti: in uno studio condotto su dodici uomini adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Tuttavia, vi sono state segnalazioni post-marketing di un incremento dell'International Normalised Ratio (INR) in pazienti trattati con ezetimibe in aggiunta a warfarin o a fluindione. Se Ezevast viene aggiunto a warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, il valore INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere il paragrafo 4.4).

Digossina: con la co-somministrazione di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono aumentate lievemente. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati in modo appropriato.

Contraccettivi orali: la co-somministrazione di atorvastatina con un contraccettivo orale ha determinato aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone e etinilestradiolo.

Warfarin: in uno studio clinico condotto su pazienti sottoposti a trattamento cronico con warfarin, la co-somministrazione di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha determinato una leggera riduzione del tempo di protrombina di circa 1,7 secondi nei primi 4 giorni di somministrazione, con un ritorno a valori di normalità entro 15 giorni dall'inizio del trattamento con atorvastatina.

Sebbene siano stati riferiti solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con gli anticoagulanti, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina e con una frequenza sufficiente durante le fasi iniziali della terapia, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, è possibile monitorare i tempi di protrombina agli intervalli normalmente raccomandati per i pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o la somministrazione viene interrotta, si deve ripetere la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere il paragrafo 4.3).

Ezevast è controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Ezevast durante la gravidanza.

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina sulle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità sulla riproduzione (vedere il paragrafo 5.3).

Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre nel feto i livelli di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e, di norma, l'interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto ridotto sul rischio a lungo termine, associato a ipercolesterolemia primaria.

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza.

La co-somministrazione di Ezetimibe + Atorvastatina in femmine di ratto gravide ha evidenziato un aumento, correlato al farmaco testato, nella variazione scheletrica di “ossificazione ridotta delle sternebre” nel gruppo trattato con dosi elevate di ezetimibe/atorvastatina. Questo effetto può essere correlato alla riduzione osservata del peso corporeo fetale. Nelle femmine di coniglio gravide è stata osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (sternebre fuse, vertebre caudali fuse e variazioni asimmetriche delle sternebre).

Ezevast è controindicato durante l'allattamento.

Non è noto se l'atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle rilevate nel latte (vedere il paragrafo 5.3). Considerando la possibilità di reazioni avverse gravi, le donne che assumono Ezevast non devono allattare (vedere il paragrafo 4.3). L'atorvastatina è controindicata durante l'allattamento (vedere il paragrafo 4.3).

Ezetimibe non deve essere utilizzato durante la lattazione. Studi sui ratti hanno evidenziato che ezetimibe è escreto nel latte materno. Non è noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno umano.

Non sono stati condotti studi di fertilità con Ezevast.

In studi condotti su animali l'atorvastatina ha dimostrato di non avere alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.

Ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi o femmine.

Ezevast ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, prima di mettersi alla guida o di utilizzare macchinari, occorre considerare che sono stati segnalati casi di capogiro.

Le frequenze sono classificate come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) e molto raro (< 1/10 000) e non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato al sito https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Nell'eventualità di un sovradosaggio devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto.

Si raccomanda l'esecuzione di test di funzionalità epatica e il monitoraggio dei livelli sierici di CPK.

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe 50 mg/die a 15 soggetti sani, per un periodo fino a 14 giorni, o 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio, la maggior parte dei quali non associata a esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. Negli animali non è stata osservata tossicità dopo dosi singole per via orale di 5 000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3 000 mg/kg in cani.

A causa dell'elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche, non si prevede che l'emodialisi incrementi in misura significativa la clearance di atorvastatina.

2 anni.

Conservare nella confezione originale per proteggere il prodotto dalla luce.

Lattosio monoidrato

Carbonato di calcio

Cellulosa microcristallina

Sodio laurilsolfato [E 487]

Croscarmellosa sodica

Povidone K30

Idrossipropilcellulosa

Magnesio stearato

Polisorbato 80