Stivarga

Stivarga è indicato in monoterapia per il trattamento dei pazienti adulti affetti da

Stivarga dev'essere prescritto da medici con esperienza nella somministrazione di trattamenti antitumorali.

La dose raccomandata di Regorafenib è di 160 mg (4 compresse da 40 mg) da assumersi una volta al giorno per 3 settimane, seguite da 1 settimana senza terapia. Questo periodo di 4 settimane è considerato un ciclo di trattamento.

Se il paziente dimentica una dose, deve assumerla lo stesso giorno, non appena se ne ricorda. Il paziente non deve assumere una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose. In caso di vomito dopo la somministrazione di regorafenib, il paziente non deve assumere ulteriori compresse.

Il trattamento deve proseguire fino a che si osservi un beneficio o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti con performance status (PS) 2 o maggiore sono stati esclusi dagli studi clinici. I dati relativi ai pazienti con PS ≥2 sono limitati.

Può essere necessario interrompere il trattamento e/o ridurre la dose, a seconda della sicurezza e tollerabilità individuale. La modifica della dose deve avvenire con variazioni di 40 mg (una compressa). La minima dose giornaliera raccomandata è di 80 mg. La massima dose giornaliera è di 160 mg.

Per le modifiche di dose raccomandate e le misure da adottare in caso di reazione cutanea mano-piede/sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (EPP), vedere Tabella 1.

Per le misure e le modifiche di dose raccomandate in caso di peggioramento degli indici di funzionalità epatica considerato correlato al trattamento con Stivarga, vedere Tabella 2 (vedere anche paragrafo 4.4).

Regorafenib è eliminato principalmente per via epatica.

Negli studi clinici non sono state osservate differenze rilevanti di esposizione, sicurezza od efficacia tra i pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh A) e i pazienti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con lieve compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Poiché sono disponibili solo dati limitati per i pazienti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh B), non possono essere formulate raccomandazioni sulla dose. In questi pazienti si raccomanda uno stretto monitoraggio della sicurezza generale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

L'uso di Stivarga non è raccomandato nei pazienti con severa compromissione epatica (Child-Pugh C), perché Stivarga non è stato studiato in questa popolazione.

I dati clinici disponibili indicano che l'esposizione a regorafenib e ai suoi metaboliti M-2 e M-5 è simile nei pazienti con lieve, moderata o grave compromissione renale rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere anche paragrafo 5.2).

Negli studi clinici non sono state osservate differenze rilevanti di esposizione, sicurezza od efficacia tra i pazienti anziani (età pari o superiore ai 65 anni) e quelli più giovani (vedere anche paragrafo 5.2).

Negli studi clinici non sono state osservate differenze rilevanti di esposizione, sicurezza o efficacia tra pazienti di sesso maschile o femminile. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso (vedere anche paragrafo 5.2).

Negli studi clinici non sono state osservate differenze rilevanti di esposizione od efficacia tra pazienti appartenenti a diversi gruppi etnici. Una maggiore incidenza di reazione cutanea mano-piede/sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (EPP), di alterazioni severe degli indici di funzionalità epatica e di disfunzione epatica è stata osservata nei pazienti asiatici (in particolare giapponesi) trattati con Stivarga rispetto a pazienti caucasici. I pazienti asiatici trattati con Stivarga negli studi clinici provenivano prevalentemente dall'Asia orientale (~90%). Sono disponibili limitati dati relativi all'uso di regorafenib nella popolazione dei pazienti di colore.

Non è, comunque, necessario alcun aggiustamento della dose in base all'appartenenza etnica (vedere paragrafo 5.2).

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Stivarga nella popolazione pediatrica per l'indicazione carcinoma metastatico del colon-retto.

La sicurezza e l'efficacia di regorafenib nei pazienti di età inferiore ai 18 anni nell'indicazione tumori stromali gastrointestinali (GIST) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Stivarga nella popolazione pediatrica per l'indicazione epatocarcinoma.

Stivarga è per uso orale.

Stivarga dev'essere assunto ogni giorno alla stessa ora. Le compresse devono essere deglutite intere, con un po' d'acqua, dopo un pasto leggero contenente meno del 30% di lipidi. Un esempio di pasto leggero (a basso contenuto di lipidi) comprende 1 porzione di cereali (circa 30 g), 1 bicchiere di latte scremato, 1 fetta di pane tostato con marmellata, 1 bicchiere di succo di mela e 1 tazza di caffè o tè (520 calorie, 2 g di lipidi).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Nei pazienti trattati con Stivarga sono state frequentemente osservate alterazioni degli indici di funzionalità epatica (alanina-aminotransferasi [ALT], aspartato-aminotransferasi [AST] e bilirubina). In una piccola percentuale di pazienti sono state osservate alterazioni severe (grado 3-4) e compromissione epatica con manifestazioni cliniche (inclusi insufficienza epatica e casi con esito fatale) (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici è stata osservata una maggiore incidenza di alterazioni severe degli indici di funzionalità epatica e di disfunzione epatica nei pazienti asiatici (in particolare giapponesi) trattati con Stivarga rispetto ai pazienti caucasici (vedere paragrafo 4.2).

Si consiglia di effettuare le analisi di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) prima d'iniziare il trattamento con Stivarga e di monitorare strettamente il paziente (almeno ogni due settimane) nei primi 2 mesi di trattamento. In seguito, il monitoraggio deve proseguire con cadenza almeno mensile ed in base alle esigenze cliniche.

Regorafenib è un inibitore della uridindifosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con sindrome di Gilbert può manifestarsi una lieve iperbilirubinemia indiretta (non coniugata).

Per i pazienti che presentano un peggioramento degli indici di funzionalità epatica considerato correlato al trattamento con Stivarga (cioè senza altra causa evidente, come colestasi postepatica o progressione della malattia), devono essere seguite le indicazioni sulle modifiche di dose e sul monitoraggio riportate nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2).

Regorafenib è eliminato principalmente per via epatica.

Si raccomanda uno stretto monitoraggio generale dei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). L'uso di Stivarga non è raccomandato nei pazienti con severa compromissione epatica (Child-Pugh C), perché Stivarga non è stato studiato in questa popolazione e l'esposizione potrebbe essere aumentata in questi pazienti.

Stivarga è stato associato ad un'aumentata incidenza di eventi infettivi, alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8).

Nei casi di peggioramenti degli eventi infettivi, deve essere considerata l'interruzione del trattamento con Stivarga.

Stivarga è stato associato a un aumento dell'incidenza di eventi emorragici, alcuni dei quali hanno avuto esito fatale (vedere paragrafo 4.8). L'emocromo ed i parametri di coagulazione devono essere monitorati nei pazienti con condizioni predisponenti alle emorragie e nei pazienti trattati congiuntamente con anticoagulanti (ad es. warfarin e fenprocumone) o con altri medicinali che aumentano il rischio emorragico. Nei pazienti con cirrosi epatica, uno standard di cura da eseguire prima di iniziare il trattamento con Stivarga è lo screening per valutare la presenza di varici esofagee e il loro eventuale trattamento. In caso di emorragie severe che richiedono un intervento medico urgente dev‘essere presa in considerazione l'interruzione definitiva del trattamento con Stivarga.

Nei pazienti trattati con Stivarga sono state osservate perforazioni (anche con esito fatale) e fistole gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8). È noto che tali eventi possono essere comuni complicanze correlate alla patologia nei pazienti con neoplasie maligne intraddominali. Nei pazienti che sviluppano perforazione o fistola gastrointestinale si raccomanda l'interruzione del trattamento con Stivarga.

Stivarga è stato associato a un aumento dell'incidenza di ischemia e infarto del miocardio (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con angina instabile o angina di nuova insorgenza (entro 3 mesi dall'inizio della terapia con Stivarga), infarto miocardico recente (entro 6 mesi dall'inizio della terapia con Stivarga) e quelli con scompenso cardiaco di grado 2 o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) sono stati esclusi dagli studi clinici.

I pazienti con anamnesi di cardiopatia ischemica devono essere monitorati in relazione ai segni ed ai sintomi clinici d‘ischemia miocardica. Nei pazienti che sviluppano ischemia e/o infarto cardiaco si raccomanda di interrompere il trattamento con Stivarga fino alla risoluzione della patologia. La decisione di riprendere la terapia con Stivarga dev‘essere basata su un'attenta valutazione dei potenziali benefici e dei rischi nel singolo paziente. In assenza di risoluzione, il trattamento con Stivarga dev'essere definitivamente interrotto.

In associazione al trattamento con Stivarga sono stati riportati casi di SEPR (vedere paragrafo 4.8). I segni e sintomi di SEPR comprendono convulsioni, cefalea, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. La diagnosi di SEPR richiede la conferma tramite acquisizione di immagini cerebrali. Nei pazienti che sviluppano SEPR si consigliano l'interruzione del trattamento con Stivarga, il controllo dell'ipertensione ed un trattamento di supporto per gli altri sintomi.

Stivarga è stato associato a un aumento dell'incidenza di ipertensione arteriosa (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa dev‘essere controllata prima di iniziare il trattamento con Stivarga. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa e di trattare l'ipertensione in accordo con la normale pratica clinica. In caso di ipertensione severa o persistente nonostante un adeguato trattamento medico, la terapia dev‘essere interrotta temporaneamente e/o la dose dev‘essere ridotta a discrezione del medico (vedere paragrafo 4.2). In caso di crisi ipertensiva, il trattamento con Stivarga dev‘essere interrotto.

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Stivarga, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.

Microangiopatia trombotica (TMA)
La microangiopatia trombotica (TMA), che include la porpora trombotica trombocitopenica (PTT), è stata associata all'uso di regorafenib (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di TMA deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano anemia emolitica, trombocitopenia, stanchezza, manifestazioni neurologiche fluttuanti, compromissione renale e febbre. Nei pazienti che sviluppano TMA, la terapia con regorafenib deve essere interrotta ed è necessario un trattamento immediato. Dopo l'interruzione del trattamento è stata osservata la regressione degli effetti della TMA.

Complicanze nel processo di cicatrizzazione
Poiché i medicinali con proprietà antiangiogeniche possono sopprimere od interferire con la cicatrizzazione delle ferite, per precauzione si raccomanda l'interruzione temporanea del trattamento con Stivarga nei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore. La decisione di riprendere la terapia con Stivarga dopo un intervento di chirurgia maggiore deve basarsi sul riscontro clinico di un'adeguata cicatrizzazione della ferita.

La reazione cutanea mano-piede o Sindrome da Eritrodisestesia Palmo-Plantare (EPP) e l'eruzione cutanea rappresentano le reazioni avverse dermatologiche osservate più frequentemente con Stivarga (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici è stata osservata una maggiore incidenza di EPP nei pazienti asiatici (in particolare giapponesi) trattati con Stivarga rispetto ai pazienti caucasici (vedere paragrafo 4.2). Le misure preventive per l'EPP comprendono il controllo delle callosità e l'uso di calzature imbottite e guanti per evitare una pressione eccessiva a livello palmare e plantare. La gestione dell'EPP può comprendere l'utilizzo di creme cheratolitiche (ad es. creme a base di urea, acido salicilico od alfa-idrossiacido applicate in piccola quantità solo sulle aree affette) e creme idratanti (da applicare liberamente) per il sollievo della sintomatologia. Nei casi severi o persistenti devono essere prese in considerazione la riduzione della dose e/o l'interruzione temporanea del trattamento con Stivarga, oppure l'interruzione definitiva del trattamento con Stivarga (vedere paragrafo 4.2).

Stivarga è stato associato ad un aumento dell'incidenza di anomalie elettrolitiche (comprendenti ipofosfatemia, ipocalcemia, iponatriemia ed ipopotassiemia) e di anomalie metaboliche (comprendenti aumenti dell'ormone stimolante la tiroide, della lipasi e dell'amilasi). Tali anomalie sono generalmente di entità da lieve a moderata, non associate a manifestazioni cliniche e non richiedono abitualmente interruzioni o riduzioni della dose. Durante il trattamento con Stivarga si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici e metabolici e, se necessario, un'adeguata terapia sostitutiva conforme alla comune pratica clinica. Una riduzione della dose o l'interruzione temporanea o definitiva del trattamento con Stivarga devono essere prese in considerazione in caso di anomalie significative persistenti o ricorrenti (vedere paragrafo 4.2).

Questo medicinale contiene 56,06 mg di sodio per dose giornaliera da 160 mg, equivalente al 3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ogni dose giornaliera da 160 mg contiene 1,68 mg di lecitina (derivata dalla soia).

I dati in vitro indicano che regorafenib è metabolizzato dal citocromo CYP3A4 e dall'uridina difosfato glucuronosil transferasi UGT1A9.

La somministrazione di ketoconazolo (400 mg per 18 giorni), un inibitore potente di CYP3A4, con una singola dose di regorafenib (160 mg il giorno 5) ha aumentato l'esposizione media a regorafenib (AUC) del 33% circa e ridotto l'esposizione media ai metaboliti attivi, M-2 (N-ossido) e M-5 (N-ossido e N-desmetil), del 90% circa. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di inibitori potenti dell'attività di CYP3A4 (ad es. claritromicina, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina e voriconazolo), perché il loro effetto sull'esposizione a regorafenib e ai suoi metaboliti allo steady-state non è stato studiato.

Durante il trattamento con regorafenib dev'essere evitata la somministrazione concomitante di un inibitore potente di UGT1A9 (ad es. acido mefenamico, diflunisal e acido niflumico), perché il loro effetto sull'esposizione a regorafenib e ai suoi metaboliti allo steady state non è stato studiato.

La somministrazione di rifampicina (600 mg per 9 giorni), un induttore potente di CYP3A4, con una singola dose di regorafenib (160 mg il giorno 7) ha ridotto l'AUC di regorafenib del 50% circa e aumentato di 3-4 volte l'esposizione media al metabolita attivo M-5, mentre non ha modificato l'esposizione al metabolita attivo M-2. Anche altri induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) possono aumentare il metabolismo di regorafenib. L'uso di induttori potenti di CYP3A4 dev‘essere evitato, oppure dev‘essere preso in considerazione l'utilizzo concomitante di un medicinale alternativo che non induca, o induca in misura minima, il CYP3A4.

I dati in vitro indicano che regorafenib e il suo metabolita attivo M-2 inibiscono la glucuronidazione mediata da UGT1A1 e UGT1A9, mentre M-5 inibisce solo UGT1A1 a concentrazioni raggiunte in vivo allo steady state. La somministrazione di regorafenib con un'interruzione di 5 giorni prima della somministrazione di irinotecan ha aumentato del 44% circa l'AUC di SN-38, un substrato di UGT1A1 e metabolita attivo di irinotecan. È stato inoltre osservato un aumento dell'AUC di irinotecan, pari al 28% circa. Ciò indica che la somministrazione congiunta di regorafenib può aumentare l'esposizione sistemica ai substrati di UGT1A1 e UGT1A9.

La somministrazione di regorafenib (160 mg per 14 giorni) prima della somministrazione di una singola dose di rosuvastatina (5 mg), un substrato della BCRP, ha portato ad un aumento di 3,8 volte dell'esposizione media (AUC) di rosuvastatina e all'aumento di 4,6 volte della C_max.

Questo indica che la co-somministrazione di regorafenib potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di altri substrati della BCRP concomitanti (es. metotrexato, fluvastatina, atorvastatina). Pertanto è raccomandato uno stretto monitoraggio del paziente riguardo a segni e sintomi di un'aumentata esposizione ai substrati della BCRP.

Dati clinici indicano che regorafenib non ha effetti sulla farmacocinetica della digossina e pertanto può essere utilizzato in concomitanza con i substrati della P-glicoproteina, come la digossina, senza un'interazione farmaceutica clinicamente significativa.

Gli studi in vitro indicano che i metaboliti attivi M-2 e M-5 sono substrati della P-glicoproteina e di BCRP. Gli inibitori e gli induttori di BCRP e della P-glicoproteina possono interferire con l'esposizione di M-2 e M-5. La rilevanza clinica di questi dati non è nota (vedere sezione 5.2).

I dati in vitro indicano che regorafenib è un inibitore competitivo del citocromo CYP2C8 (valore K_i di 0,6 micromolare), CYP2C9 (valore K_i di 4,7 micromolare), CYP2B6 (valore K_i di 5,2 micromolare) a concentrazioni raggiunte in vivo allo steady state (picco di concentrazione plasmatica di 8,1 micromolare). La potenza inibitoria in vitro nei confronti di CYP3A4 (valore K_i di 11,1 micromolare) e CYP2C19 (valore K_i di 16,4 micromolare) si è dimostrata meno pronunciata.

È stato condotto uno studio clinico basato su substrati sonda, volto a valutare l'effetto della somministrazione di 160 mg di regorafenib per 14 giorni sulla farmacocinetica dei substrati sonda di CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C9 (S-warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (midazolam).

I dati farmacocinetici indicano che regorafenib può essere somministrato concomitantemente a substrati di CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 senza che si verifichi un'interazione farmacologica clinicamente rilevante (vedere anche paragrafo 4.4).

Il profilo concentrazione-tempo indica che regorafenib ed i suoi metaboliti possono essere soggetti al circolo enteroepatico (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di neomicina, un agente antimicrobico a basso assorbimento usato per eradicare la microflora gastrointestinale (che può interferire con il circolo enteroepatico di regorafenib), non ha effetto sull'esposizione a regorafenib, ma è' stata osservata una diminuzione di circa l'80% nell'esposizione ai metaboliti attivi M-2 e M-5 che hanno dimostrato in vitro e in vivo un'attività farmacologica comparabile a quella di regorafenib. La rilevanza clinica di questa interazione con la neomicina non è nota ma è possibile che l'efficacia di regorafenib risulti ridotta.

Interazioni farmacocinetiche con altri antibiotici non sono state studiate.

Regorafenib, M-2 e M-5 possono essere soggetti a circolazione enteroepatica (vedere paragrafo 5.2). Le sostanze sequestranti i sali biliari, come la colestiramina e cholestagel, possono interagire con regorafenib formando un complesso insolubile che può influenzare l'assorbimento (o il riassorbimento), causando così potenzialmente una diminuzione dell'esposizione. Il significato clinico di questa potenziale interazione non è noto, ma può comportare una diminuzione dell'efficacia di regorafenib.

Le donne in età fertile devono essere informate che Regorafenib può causare danni al feto..

Le donne in età fertile e gli uomini devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 8 settimane dopo il termine della terapia.

Non esistono dati relativi all'uso di regorafenib in donne in gravidanza.

Sulla base del suo meccanismo d'azione, si ritiene che regorafenib possa indurre danni al feto se somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Stivarga non dev‘essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario e dopo un'attenta valutazione del beneficio per la donna e del rischio per il feto.

Non è noto se regorafenib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Nel ratto, regorafenib e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Regorafenib può compromettere la crescita e lo sviluppo del lattante (vedere paragrafo 5.3).

L'allattamento con latte materno dev‘essere interrotto durante il trattamento con Stivarga.

Non vi sono dati sull'effetto di Stivarga sulla fertilità umana. I risultati degli studi sugli animali indicano che regorafenib può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Stivarga sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Se i pazienti manifestano sintomi che riducono la loro capacità di concentrazione e di reazione durante il trattamento con Stivarga, è opportuno che non guidino veicoli e non usino macchinari fino alla scomparsa di tale effetto.

Il profilo di sicurezza complessivo di Stivarga si basa sui dati ottenuti da oltre 4.800 pazienti trattati in studi clinici, comprensivi dei dati di fase III, controllati verso placebo, relativi a 636 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto (Metastatic Colorectal Cancer, CRC), a 132 pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) e a 374 pazienti con epatocarcinoma (HCC).

Il profilo di sicurezza di Regorafenib in questi studi è coerente con i risultati di sicurezza di uno studio di fase III B condotto su 2.872 pazienti con tumore metastatico del colon-retto in progressione dopo trattamento con terapie standard.

Le reazioni avverse al farmaco più gravi nei pazienti trattati con Stivarga sono danno epatico severo, emorragia, perforazione gastrointestinale e infezione.

Le reazioni avverse al farmaco osservate con maggiore frequenza (≥ 30%) nei pazienti trattati con Stivarga sono dolore, reazione cutanea mano-piede, astenia/affaticamento, diarrea, riduzione dell'appetito e dell'assunzione di cibo, ipertensione e infezione.

Le reazioni avverse da farmaco segnalate negli studi clinici in pazienti trattati con Stivarga sono riportate nella Tabella 3. Esse sono classificate in base alla classificazione per sistemi ed organi e viene utilizzato il termine MedDRA più adatto per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le patologie correlate.

Le reazioni avverse al farmaco sono raggruppate in base alla frequenza. Le frequenze sono definite secondo le convenzioni seguenti: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

* sono stati segnalati casi fatali

** sindrome da eritrodisestesia palmoplantare nella terminologia MedDRA

*** i tipi di dolore più frequentemente segnalati (≥10%) sono dolore addominale e dolore dorsale

^# in base ai criteri di danno epatico indotto da farmaci (drug-induced liver injury, DILI) del gruppo di lavoro internazionale DILI

Nella maggior parte dei casi di danno epatico severo, la disfunzione epatica è insorta entro i primi due mesi di terapia ed è stata caratterizzata da danno epatocellulare con aumento delle transaminasi >20 volte il LSN, seguito dall'aumento della bilirubina. Negli studi clinici, una maggior incidenza di danno epatico severo con esito fatale è stata osservata nei pazienti giapponesi trattati con Stivarga (~1.5%) rispetto ai pazienti non giapponesi (<0.1%).

Negli studi di fase III controllati verso placebo, l'incidenza complessiva di emorragia è stata pari al 18,2% nei pazienti trattati con Stivarga e al 9,5% nei pazienti che hanno ricevuto placebo. La maggior parte degli eventi emorragici nei pazienti trattati con Stivarga è stata di entità da lieve a moderata (grado 1 e 2: 15,2%), soprattutto epistassi (6,1%). L'esito fatale nei pazienti trattati con Stivarga è stato non comune (0,7%) ed ha incluso eventi cerebrali, respiratori, gastrointestinali e genitourinari.

Negli studi di fase III controllati verso placebo, le infezioni sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Stivarga rispetto ai pazienti a cui è stato somministrato il placebo (qualsiasi grado: 31,6% vs. 17,2%). La maggior parte delle infezioni osservate nei pazienti trattati con Stivarga è stata di entità da lieve a moderata (grado 1 e 2: 23,0%) e includevano infezioni delle vie urinarie (5,7%), rinofaringite (4,0%), micosi mucocutanee e sistemiche (3,3%) e polmoniti (2,6%). Esiti fatali associati ad infezioni sono stati osservati più frequentemente nei pazienti trattati con Stivarga (1,0%) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0,3%) e si è trattato principalmente di eventi respiratori.

Negli studi di fase III controllati verso placebo, l'incidenza complessiva della reazione cutanea mano-piede è stata più alta nei pazienti trattati con Stivarga in confronto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (tutti i gradi: 51,4% vs 6,5% per CRC, 66,7% vs 15,2% per GIST e 51,6% vs 7,3% per HCC). La maggior parte dei casi di reazione cutanea mano-piede nei pazienti trattati con Stivarga si è manifestata nel primo ciclo di trattamento ed è stata di entità da lieve a moderata (grado 1 e 2: 34,3% per CRC, 44,7% per GIST e 39,3% per HCC). L'incidenza della reazione cutanea mano-piede di grado 3 è stata del 17,1% (CRC), del 22,0% (GIST) e del 12,3% (HCC). L'incidenza complessiva della reazione cutanea mano-piede (74,8% per CRC, 88,2% per GIST e 67,1% per HCC) è stata più alta nei pazienti asiatici trattati con Stivarga rispetto ai pazienti delle altre etnie. Nei pazienti asiatici l'incidenza della reazione cutanea mano-piede di grado 3 è stata del 20,5% (per CRC), del 23,5% (per GIST) e del 13,5 (per HCC) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Negli studi di fase III controllati verso placebo, l'incidenza complessiva dell'ipertensione è stata più alta nei pazienti trattati con Stivarga rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo (29,6% vs 7,5% per CRC, 60,6% vs 25,8% per GIST e 31,0% vs 6,2% per HCC). La maggior parte dei casi d‘ipertensione nei pazienti trattati con Stivarga si è manifestata nel primo ciclo di trattamento ed è stata di entità da lieve a moderata (grado 1 e 2: 20,9% per CRC, 31,8% per GIST e 15,8% per HCC). L'incidenza di ipertensione di grado 3 è stata del 8,7% (CRC), del 28,0 % (GIST) e del 15,2% (HCC). Un caso di ipertensione di grado 4 è stato segnalato nello studio GIST.

Negli studi di fase III controllati verso placebo, l'incidenza complessiva di proteinuria correlata al trattamento è stata del 9,1% nei pazienti trattati con Stivarga, rispetto al 1,9% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Di questi eventi, il 35,6% nel braccio con Stivarga ed il 54,5% nel braccio con placebo sono stati riportati come “non guariti/non risolti“.

Complessivamente in tutti gli studi clinici, gli eventi costituiti da disturbi cardiaci (di qualsiasi grado) sono stati segnalati più frequentemente (13,7% vs. 6,5%) nei pazienti trattati con Stivarga di età pari o superiore a 75 anni (N=410) in confronto ai pazienti trattati con Stivarga di età inferiore a 75 anni (N=4108).

Le alterazioni dei test di laboratorio correlate al trattamento, osservate negli studi di fase III controllati con placebo, sono riportate nella Tabella 4 e nella Tabella 4a (vedere anche paragrafo 4.4).

	mCRC (CORRECT)				GIST (GRID)				HCC (RESORCE)
Parametro di laboratorio (in % di campioni analizzati)	Stivarga più BSC (n= 500)	Placebo più BSC (n=253)	Stivarga più BSC (n= 500)	Placebo più BSC (n=253)	Stivarga più BSC (n= 132)	Placebo più BSC (n= 66)	Stivarga più BSC (n=132)	Placebo più BSC (n= 66)	Stivarga più BSC (n= 374)	Placebo più BSC (n=193)	Stivarga più BSC (n= 374)	Placebo più BSC (n=193)
	Grade a				Grade b				Grade b
	All Grades %		Grade 3/4 %		All Grades %		Grade 3/4 %		All Grades %		Grade 3/4 %
Patologie del Sistema emolinfopoietico
Riduzione dell'emoglobina	78,5	66,3	5,3	2,8	75,0	72,7	3,0	1,5	72,5	71,3	6,0	4,8
Trombocitopenia	40,5	16,8	2,8	0,4	12,9	1,5	0,8	1,5	63,1	50,0	5,4	0
Neutropenia	2,8	0	0,6	0	15,9	12,1	3,1	3,0	13,6	14,9	3,0	1,0
Linfopenia	54,1	34,8	9,3	4,0	29,9	24,2	7,6	3,0	67,8	58,5	17,4	11,7
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipocalcemia	59,3	18,3	1,2	1,2	16,7	4,5	1,5	0	23,4	10,1	0,3	0
Ipopotassiemia	25,7	8,3	4,3	0,4	20,5	3,0	3,0	0	30,7	9,0	4,3	2,1
Ipofosfatemia	57,4	11,1	31,1	3,6	54,5	3,1	21,2	1,5	70,4	31,4	33,9	6,9
Patologie epatobiliari
Iperbilirubinemia	44,6	17,1	12,2	8,4	33,3	12,1	3,8	1,5	78,2	54,5	15,9	15,7
Aumento AST	65,0	45,6	5,9	5,2	58,3	47,0	3,8	3,0	92,7	84,3	17,8	19,9
Aumento ALT	45,2	29,8	5,5	3,2	39,4	39,4	4,6	1,5	70,4	58,6	6,2	4,7
Patologie renali e urinarie
Proteinuria	83,6	61,0	1,8	0,8	59,2	52,5	3,1	3,4	51,0	36,5	16,7	3,1
Esami diagnostici
Aumento dell'INR*	23,7	16,6	4,2	1,6	9,3	12,5	1,6	4,7	44,4	35,4	0,7	2,1
Aumento della Lipasi	46,0	18,7	11,4	4,4	14,4	4,6	0,8	0	40,5	27,0	14,2	8,7
Aumento dell'Amilasi	25,5	16,7	2,6	2,4	-	-	-	-	23,0	19,0	2,8	2,7

§ Migliore terapia di supporto (Best Supportive Care)

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 4.0

La dose più alta di Stivarga analizzata in ambito clinico è stata di 220 mg al giorno. Le reazioni avverse al farmaco osservate con maggiore frequenza a questa dose sono stati eventi dermatologici, disfonia, diarrea, infiammazione delle mucose, bocca secca, riduzione dell'appetito, ipertensione e affaticamento.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Stivarga. In caso di sospetto sovradosaggio, il medico deve interrompere immediatamente il trattamento con Stivarga, avviare la miglior terapia di supporto ed osservare il paziente fino alla stabilizzazione clinica.

3 anni.

Dopo l'apertura del flacone, il medicinale è stabile per 7 settimane. Successivamente, il medicinale dev‘essere eliminato.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Tenere il flacone ben chiuso.

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Povidone (K-25)

Silice colloidale anidra

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Lecitina (derivata dalla soia)

Macrogol 3350

Polivinil alcol, parzialmente idrolizzato

Talco

Biossido di titanio (E171)