Imbruvica - Compresse Rivestite

IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (mantle cell lymphoma, MCL) recidivato o refrattario.

IMBRUVICA in monoterapia o in associazione con rituximab oppure obinutuzumab o venetoclax è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (chronic lymphocytic leukaemia, CLL) precedentemente non trattata (vedere paragrafo 5.1).

IMBRUVICA in monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab (BR) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia.

IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea per i pazienti per i quali una chemio-immunoterapia non è appropriata. IMBRUVICA in associazione con rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con WM.

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicinali antitumorali.

La dose raccomandata per il trattamento del MCL è di 560 mg una volta al giorno.

La dose raccomandata per il trattamento di CLL e WM, sia in monoterapia che in associazione, è di 420 mg una volta al giorno (per i dettagli sui regimi di associazione vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con IMBRUVICA deve continuare fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente. In associazione con venetoclax per il trattamento della CLL, IMBRUVICA deve essere somministrato come monoterapia per 3 cicli (1 ciclo è pari a 28 giorni), seguiti da 12 cicli di IMBRUVICA più venetoclax. Per informazioni complete sulla posologia di venetoclax vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di venetoclax.

Nel somministrare IMBRUVICA in associazione con la terapia anti-CD20, si raccomanda di somministrare IMBRUVICA prima della terapia anti-CD20 se somministrati lo stesso giorno.

Inibitori moderati e potenti di CYP3A4 aumentano l'esposizione di Ibrutinib (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno quando usato in associazione a inibitori moderati di CYP3A4.

La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg una volta al giorno o sospesa fino a 7 giorni quando usato in associazione a forti inibitori di CYP3A4.

La terapia con IMBRUVICA deve essere sospesa in caso di qualsiasi nuova manifestazione o peggioramento di insufficienza cardiaca di grado 2, di aritmie cardiache di grado 3, di tossicità non ematologica di grado ≥ 3, di neutropenia di grado 3 o superiore con infezione o febbre, o di tossicità ematologiche di grado 4. Una volta che i sintomi della tossicità sono regrediti a grado 1 o al basale (risoluzione), riprendere la terapia con IMBRUVICA alla dose raccomandata indicata nelle tabelle sottostanti.

Le modifiche della dose raccomandata per gli eventi non cardiaci sono descritte di seguito:

Eventi	Comparsa della tossicità	MCL: modifiche della dose dopo risoluzione	CLL/WM: modifiche della dose dopo risoluzione
Tossicità non ematologiche di grado 3 o 4 Neutropenia di grado 3 o 4 con infezione o febbre Tossicità ematologiche di grado 4	Prima*	riprendere con 560 mg al giorno	riprendere con 420 mg al giorno
	Seconda	riprendere con 420 mg al giorno	riprendere con 280 mg al giorno
	Terza	riprendere con 280 mg al giorno	riprendere con 140 mg al giorno
	Quarta	interrompere IMBRUVICA	interrompere IMBRUVICA

Le modifiche della dose raccomandata per gli eventi di insufficienza cardiaca e gli eventi di aritmie cardiache sono descritte di seguito:

Dose saltata

Se una dose non viene assunta all'orario programmato, può essere assunta appena possibile il giorno stesso, ritornando al normale schema posologico il giorno seguente. Il paziente non deve assumere compresse supplementari per compensare la dose saltata.

Non è necessario uno specifico aggiustamento della dose per i pazienti anziani (età ≥ 65 anni).

Non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti con compromissione renale. Pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono stati trattati negli studi clinici con IMBRUVICA. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina superiore a 30 mL/min). Deve essere mantenuta l'idratazione e i livelli sierici di creatinina devono essere monitorati periodicamente. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) deve avvenire solo se il beneficio potenziale supera il rischio ed è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di tossicità. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. In uno studio sulla compromissione epatica, i dati hanno mostrato un aumento dell'esposizione di ibrutinib (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), la dose raccomandata è di 280 mg al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child Pugh), la dose raccomandata è di140 mg al giorno. Monitorare i pazienti per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA e seguire le raccomandazioni per la modifica della dose secondo necessità. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child Pugh) non è raccomandata.

I pazienti con una malattia cardiovascolare severa sono stati esclusi dagli studi clinici con IMBRUVICA.

L'uso di IMBRUVICA nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra0 e 18 anni non è raccomandato, in quanto l'efficacia non è stata stabilita.

I dati al momento disponibili per i pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B mature sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

IMBRUVICA deve essere somministrato per via orale una volta al giorno con un bicchiere di acqua, ogni giorno all'incirca alla stessa ora. Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua e non devono essere spezzate o masticate. IMBRUVICA non deve essere assunto con succo di pompelmo o arance amare (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

L'uso delle preparazioni contenenti Erba di San Giovanni è controindicato nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA.

Sono stati riportati eventi di sanguinamento in pazienti trattati con IMBRUVICA, con o senza trombocitopenia. Questi includono eventi di sanguinamento minori come contusione, epistassi, petecchie; ed eventi di sanguinamento maggiori, alcuni fatali, che comprendono sanguinamento gastrointestinale, emorragia intracranica ed ematuria.

Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in associazione a IMBRUVICA.

L'uso di anticoagulanti o medicinali che inibiscono la funzione piastrinica (agenti antipiastrinici) in concomitanza con IMBRUVICA aumenta il rischio di sanguinamento maggiore. Un rischio più elevato di sanguinamento maggiore è stato osservato con gli agenti anticoagulanti rispetto agli agenti antipiastrinici. Considerare i rischi e i benefici della terapia anticoagulante o antiaggregante quando co-somministrata con IMBRUVICA. Monitorare per segni e sintomi di sanguinamento.

Gli integratori alimentari come olii di pesce e preparati a base di vitamina E devono essere evitati.

IMBRUVICA deve essere sospeso almeno 3-7 giorni pre e post-chirurgia, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento.

Il meccanismo alla base degli eventi emorragici non è stato pienamente compreso. I pazienti con diatesi emorragica congenita non sono stati studiati.

Sono stati riportati casi di leucostasi in pazienti trattati con IMBRUVICA. Un elevato numero di linfociti circolanti (> 400 000/mcl) può conferire un aumento del rischio. Considerare una sospensione temporanea di IMBRUVICA. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Somministrare misure di supporto come idratazione e/o citoriduzione ove indicato.

Sono stati segnalati casi di rottura splenica in seguito a interruzione del trattamento con IMBRUVICA. È necessario monitorare attentamente lo stato della malattia e le dimensioni della milza (ad es. esame obiettivo, ecografia) quando il trattamento con IMBRUVICA viene interrotto temporaneamente o definitivamente. I pazienti che accusano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all'apice della spalla omolaterale devono essere valutati ed una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione.

Sono state osservate infezioni (che includono sepsi, sepsi neutropenica, infezioni batteriche, virali o fungine) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Alcune di queste infezioni sono state associate ad ospedalizzazione e decesso. Molti pazienti con infezioni fatali avevano anche neutropenia. I pazienti devono essere monitorati in caso si presenti febbre, test di funzionalità epatica anomala, neutropenia e infezioni, e ove indicato deve essere istituita un'appropriata terapia antinfettiva. Considerare una profilassi in base allo standard di cura nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche.

Casi di infezioni fungine invasive, compresi casi di aspergillosi, criptococcosi e infezioni da Pneumocystis jiroveci sono stati riportati in seguito all'uso di Ibrutinib. I casi riportati di infezioni fungine invasive sono stati associati a esiti fatali.

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), inclusi casi mortali, in seguito all'uso di ibrutinib nel contesto di una terapia immunosoppressiva precedente o concomitante. I medici devono prendere in considerazione la PML, come diagnosi differenziale, nei pazienti con nuovi segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali, o con un peggioramento degli stessi. Se si sospetta la PML devono essere effettuate le appropriate valutazioni diagnostiche e deve essere sospeso il trattamento fino a quando la diagnosi di PML non sia esclusa. In caso di dubbi, si deve fare riferimento ad un neurologo ed è necessario prendere in considerazione le misure diagnostiche appropriate per la PML, che includono la risonanza magnetica (MRI), preferibilmente con contrasto, il test del fluido cerebrospinale (cerebrospinal fluid, CSF) per la presenza di DNA del virus JC e valutazioni neurologiche ripetute.

Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si sono manifestati casi di epatotossicità, riattivazione dell'epatite B e casi di epatite E, che potrebbe essere cronica. Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si è manifestata insufficienza epatica, inclusi eventi fatali. È necessario valutare la funzionalità epatica e lo stato di epatite virale prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA. I pazienti devono essere periodicamente monitorati per la presenza di cambiamenti nei parametri della funzionalità epatica durante il trattamento. In base alle indicazioni cliniche, devono essere eseguiti test sierologici e di carica virale per l'epatite infettiva, secondo le linee guida cliniche locali. Per i pazienti con diagnosi di eventi epatici, considerare il consulto con un esperto epatologo per la gestione.

Sono state riportate citopenie di grado 3 o 4 comparse con il trattamento (neutropenia, trombocitopenia e anemia) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Controllare l'emocromo completo mensilmente.

Sono stati riportati casi di ILD nei pazienti trattati con IMBRUVICA. Bisogna monitorare i pazienti nel caso di sintomi polmonari indicativi di ILD. Se si manifestano i sintomi, interrompere IMBRUVICA e gestire in maniera appropriata la ILD. Se i sintomi persistono, considerare i rischi e i benefici del trattamento con IMBRUVICA e seguire le linee guida sull'aggiustamento della dose.

Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si sono verificate aritmie cardiache ed insufficienza cardiaca gravi e fatali. I pazienti di età avanzata, con ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status ≥ 2 o con comorbidità cardiache possono presentare un rischio maggiore di eventi, inclusi eventi cardiaci fatali improvvisi. Sono stati riportati fibrillazione atriale, flutter atriale tachiaritmia ventricolare e insufficienza cardiaca, soprattutto in pazienti con infezioni acute o fattori di rischio cardiaci tra cui ipertensione, diabete mellito e anamnesi di aritmia cardiaca.

Prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA, deve essere effettuata un'appropriata valutazione clinica dell'anamnesi e della funzione cardiaca. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per valutare i segni di deterioramento clinico della funzione cardiaca e gestirli clinicamente. Considerare ulteriori valutazioni (es. ECG, ecocardiogramma) come indicato per i pazienti con problemi cardiovascolari.

Per i pazienti che presentano importanti fattori di rischio per eventi cardiaci, valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di avviare il trattamento con IMBRUVICA; si può valutare un trattamento alternativo.

Nei pazienti che sviluppano segni e/o sintomi di tachiaritmia ventricolare, IMBRUVICA deve essere temporaneamente interrotto e deve essere effettuata un'accurata valutazione clinica del rischio / beneficio prima di riprendere la terapia.

Nei pazienti con fibrillazione atriale pre-esistente che richiedono una terapia anticoagulante, devono essere considerate delle opzioni di trattamento alternative ad IMBRUVICA. Nei pazienti che sviluppano fibrillazione atriale durante il trattamento con IMBRUVICA deve essere effettuata una attenta valutazione del rischio di patologia tromboembolica. Nei pazienti ad alto rischio e dove non sono disponibili alternative ad IMBRUVICA, deve essere considerato un trattamento strettamente controllato con gli anticoagulanti.

I pazienti devono essere monitorati per la presenza di segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con IMBRUVICA. In alcuni di questi casi, l'insufficienza cardiaca si è risolta o è migliorata dopo la sospensione o una riduzione della dose di IMBRUVICA.

Nei pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati segnalati casi di accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e ictus ischemico, inclusi decessi, con e senza concomitante fibrillazione atriale e/o ipertensione. Tra i casi per cui è stato riportato il periodo di latenza, dall'inizio del trattamento con IMBRUVICA all'insorgenza di patologie vascolari di tipo ischemico a carico del sistema nervoso centrale sono trascorsi nella maggior parte dei casi diversi mesi (più di 1 mese nel 78% dei casi e più di 6 mesi nel 44% dei casi), il che evidenzia la necessità di un monitoraggio regolare dei pazienti (vedere paragrafo 4.4 Aritmia cardiaca e ipertensione e paragrafo 4.8).

Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) durante la terapia con IMBRUVICA. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell'inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.

I tumori della pelle non-melanoma sono stati riportati più di frequente nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA rispetto ai pazienti trattati con i medicinali di confronto in analisi aggregate di studi comparativi e randomizzati di fase 3. Monitorare i pazienti per la comparsa di tumore della pelle non-melanoma.

Pazienti trattati con IMBRUVICA hanno manifestato ipertensione (vedere paragrafo 4.8). Monitorare regolarmente la pressione arteriosa nei pazienti trattati con IMBRUVICA e iniziare o regolare la terapia antipertensiva per tutta la durata del trattamento con IMBRUVICA, ove necessario.

Fra i pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati riportati casi di HLH (inclusi casi fatali). L'HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente fatale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica estrema. L'HLH è caratterizzata da febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, elevati valori di ferritina sierica e citopenie. I pazienti devono essere informati sui sintomi di HLH. I pazienti che presentano manifestazioni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere valutati immediatamente ed una diagnosi di HLH deve essere presa in considerazione.

La co-somministrazione di inibitori potenti o moderati di CYP3A4 con IMBRUVICA può portare ad un aumento dell'esposizione ad ibrutinib e di conseguenza ad un maggiore rischio di tossicità. Al contrario, la co-somministrazione di induttori di CYP3A4 può portare ad una ridotta esposizione ad IMBRUVICA e di conseguenza ad un rischio di perdita di efficacia. Pertanto, l'uso concomitante di IMBRUVICA con inibitori potenti di CYP3A4 e induttori potenti o moderati di CYP3A4 deve essere evitato quando possibile e la co-somministrazione deve essere presa in considerazione solo quando i benefici potenziali sono chiaramente maggiori dei rischi potenziali. Se deve essere utilizzato un inibitore di CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Se deve essere utilizzato un induttore di CYP3A4, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare i segni di perdita di efficacia di IMBRUVICA.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA (vedere paragrafo 4.6).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo prodotto medicinale.

Ogni compressa rivestita con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Ibrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 enzima 3A4 (CYP3A4).

L'uso di IMBRUVICA in concomitanza a medicinali che inibiscono il CYP3A4 in modo forte o moderato può aumentare l'esposizione di ibrutinib e gli inibitori potenti di CYP3A4 devono essere evitati.

La co-somministrazione di ketoconazolo, un inibitore molto potente di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno ha aumentato l'esposizione (C_max e AUC) di ibrutinib di 29 e 24 volte, rispettivamente. Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che la claritromicina, un inibitore potente di CYP3A4, può aumentare l'AUC di ibrutinib di 14 volte. Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la co-somministrazione di voriconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 ha aumentato la C_max di 6,7 volte e l'AUC di 5,7 volte. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone, cobicistat, voriconazolo e posaconazolo) devono essere evitati. Se il beneficio supera il rischio e un potente inibitore di CYP3A4 deve essere somministrato, la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg per la durata di utilizzo dell'inibitore o IMBRUVICA sospeso temporaneamente (per 7 giorni o meno). Monitorare attentamente i pazienti per la tossicità e, se necessario, seguire le linee guida di modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la co-somministrazione di eritromicina, un inibitore di CYP3A4, ha aumentato la C_max di 3,4 volte e l'AUC di 3,0 volte. Se è indicato un inibitore moderato di CYP3A4 (ad es. fluconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone e dronedarone), ridurre la dose di IMBRUVICA a 280 mg per la durata di utilizzo dell'inibitore. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull'aggiustamento della dose come necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che gli inibitori deboli di CYP3A4, azitromicina e fluvoxamina, possono aumentare l'AUC di ibrutinib non più di 2 volte. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in associazione a inibitori deboli. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull'aggiustamento della dose come necessario.

L'assunzione di succo di pompelmo, contenente inibitori di CYP3A4, in otto soggetti sani ha aumentato l'esposizione (C_max e AUC) di ibrutinib di circa 4- e 2-volte, rispettivamente. Devono essere evitati pompelmi e arance amare durante il trattamento con IMBRUVICA, poiché contengono inibitori moderati di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2).

La somministrazione di IMBRUVICA con induttori di CYP3A4 può diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib.

La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno, ha diminuito l'esposizione (C_max e AUC) di ibrutinib del 92 e 90%, rispettivamente. Evitare l'uso concomitante di induttori potenti o moderati di CYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenitoina). Preparazioni contenenti l'erba di San Giovanni sono controindicate durante il trattamento con IMBRUVICA poiché l'efficacia può essere ridotta. Considerare medicinali alternativi con una minore induzione di CYP3A4. Se il beneficio supera il rischio e un induttore potente o moderato di CYP3A4 deve essere usato, monitorare attentamente il paziente per la perdita di efficacia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Deboli induttori possono essere usati in concomitanza con IMBRUVICA, tuttavia i pazienti devono essere monitorati per perdita potenziale di efficacia.

La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. Una C_max inferiore è stata osservata in soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una singola dose di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni (vedere paragrafo 5.2). Non vi è alcuna evidenza che la C_max inferiore abbia significato clinico e i medicinali che aumentano il pH dello stomaco (ad es. inibitori della pompa protonica) sono stati utilizzati senza restrizioni negli studi clinici pivotal.

Ibrutinib è un inibitore della P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro. Siccome non sono disponibili dati clinici su questa interazione, non si può escludere che ibrutinib possa inibire la P-gp intestinale e BCRP dopo una dose terapeutica. Per minimizzare una potenziale interazione nel tratto GI, i substrati di P-gp e di BCRP che sono somministrati per via orale e che hanno un indice terapeutico ristretto, come la digossina o il metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo IMBRUVICA. Ibrutinib può inibire BCRP anche nel fegato e aumentare l'esposizione di prodotti medicinali che subiscono l'efflusso epatico mediato da BCRP come ad esempio la rosuvastatina.

In uno studio di interazione tra medicinali, nei pazienti con tumori delle cellule-B, una singola dose di 560 mg di ibrutinib non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sull'esposizione del midazolam substrato del CYP3A4. Nello stesso studio, 2 settimane di trattamento con ibrutinib a 560 mg al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente rilevante sulle farmacocinetiche dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), del midazolam substrato del CYP3A4 e del bupropione substrato del CYP2B6.

Sulla base dei dati ottenuti negli animali, IMBRUVICA può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono evitare gravidanze mentre assumono IMBRUVICA e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA e per tre mesi dopo la sospensione del trattamento.

IMBRUVICA non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Non ci sono dati sull'uso di IMBRUVICA in donne in gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se Ibrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con IMBRUVICA.

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle capacità riproduttive nei ratti maschi o femmine fino alla dose massima testata, 100 mg/kg/giorno (Human Equivalent Dose [HED], dose equivalente nell'uomo 16 mg/kg/giorno) (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati degli effetti di ibrutinib sulla fertilità dell'uomo.

IMBRUVICA altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Stanchezza, capogiro e astenia sono stati segnalati in alcuni pazienti che assumevano IMBRUVICA e questi devono essere presi in considerazione quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con Ibrutinib con patologie linfoproliferative delle cellule B e quelle emerse nella esperienza post-marketing sono elencate di seguito suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per gruppo di frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Dei 1 981 pazienti trattati con IMBRUVICA per patologie linfoproliferative delle cellule B il 6% ha sospeso il trattamento principalmente per gli eventi avversi. Questi comprendevano infezione polmonare, fibrillazione atriale, neutropenia, eruzione cutanea, trombocitopenia ed emorragia. Eventi avversi che hanno portato ad una riduzione della dose si sono verificati in circa l'8% dei pazienti.

Dei 1 981 pazienti trattati con IMBRUVICA, il 50% aveva età uguale o superiore ai 65 anni.

L'infezione polmonare di grado 3 o maggiore (11% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 4% dei pazienti di età < 65 anni) e la trombocitopenia (11% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 5% dei pazienti di età < 65 anni) si sono verificate con maggior frequenza nei pazienti anziani trattati con IMBRUVICA,

Sono stati analizzati i dati di sicurezza del trattamento a lungo termine con IMBRUVICA raccolti nell'arco di 5 anni su 1 284 pazienti (CLL/SLL naïve al trattamento n = 162, CLL / SLL recidivata / refrattaria n = 646, MCL recidivato / refrattario n = 370 e WM n = 106). La durata mediana del trattamento per CLL/SLL è stata di 51 mesi (intervallo da 0,2 a 98 mesi) con il 70% e il 52% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 anni e 4 anni, rispettivamente. La durata mediana del trattamento per MCL è stata di 11 mesi (intervallo, da 0 a 87 mesi) con il 31% e il 17% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento rispettivamente per più di 2 anni e 4 anni. La durata mediana del trattamento per WM è stata di 47 mesi (intervallo da 0,3 a 61 mesi) con, rispettivamente, il 78% e il 46% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 e 4 anni. Il profilo complessivo di sicurezza noto per i pazienti esposti a IMBRUVICA è rimasto coerente, a parte una crescente prevalenza di ipertensione, senza l'identificazione di nuovi problemi di sicurezza. La prevalenza relativa a ipertensione di grado 3 o superiore è stata del 4% (anno 0 - 1), 7% (anno 1-2), 9% (anno 2-3), 9% (anno 3-4) e 9% (anno 4 -5); l'incidenza complessiva nell'arco di 5 anni è stata dell'11%.

La valutazione della sicurezza si basa su dati provenienti da uno studio di fase 3 di IMBRUVICA in associazione con una terapia standard costituita da un regime a base di rituximab, ifosfamide, carboplatino, etoposide e desametasone (RICE) o da un regime a base di rituximab, vincristina, ifosfamide, carboplatino, idarubicina e desametasone (RVICI), oppure con la sola terapia standard in pazienti pediatrici e giovani adulti (età compresa tra 3 e 19 anni) con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario (vedere paragrafo 5.1). In questo studio non sono state osservate nuove reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Ci sono dati limitati sugli effetti di un sovradosaggio di IMBRUVICA. La dose massima tollerata non è stata raggiunta nello studio di fase 1 in cui i pazienti hanno ricevuto fino a 12,5 mg/kg/die (1 400 mg/giorno). In uno studio separato, un soggetto sano che aveva ricevuto la dose di 1 680 mg ha manifestato un aumento di enzimi epatici di grado 4 reversibile [aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)]. Non c'è un antidoto specifico per IMBRUVICA. I pazienti che avessero ingerito più della dose raccomandata devono essere attentamente monitorati e ricevere un appropriato trattamento di supporto.

2 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Silice colloidale anidra

Sodio croscarmelloso

Lattosio monoidrato

Stearato di magnesio

Cellulosa microcristallina

Povidone

Sodio lauril solfato (E487)

Macrogol

Alcool polivinilico

Talco

Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro nero (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Macrogol

Alcool polivinilico

Talco

Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro nero (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Macrogol

Alcool polivinilico

Talco

Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)