Cotellic

Cotellic è indicato in associazione a vemurafenib per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione del BRAF V600 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Il trattamento con Cotellic in associazione a vemurafenib deve essere iniziato e supervisionato esclusivamente da un medico qualificato esperto nell'uso di medicinali antitumorali.

Prima di iniziare questo trattamento, occorre accertare la presenza della mutazione di BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

La dose raccomandata di Cotellic è 60 mg (3 compresse da 20 mg) una volta al giorno.

Cotellic viene somministrato per un ciclo di 28 giorni. Ciascuna dose consiste in tre compresse da 20 mg (60 mg) da assumere una volta al giorno per 21 giorni consecutivi (Giorni da 1 a 21 – periodo di trattamento); seguiti da un intervallo di sospensione di 7 giorni (Giorni da 22 a 28 – intervallo di sospensione del trattamento). Ogni successivo ciclo di trattamento con Cotellic deve iniziare una volta trascorso l'intervallo di sospensione pari a 7 giorni.

Per informazioni sulla posologia di vemurafenib, vedere il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP).

Il trattamento con Cotellic deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile (vedere Tabella 1 di seguito).

In caso di dimenticanza della dose, è possibile assumerla fino a 12 ore prima della dose successiva, al fine di mantenere il regime di una volta al giorno.

In caso di vomito, dopo la somministrazione di Cotellic, il paziente non deve assumere una dose supplementare durante lo stesso giorno e il trattamento deve essere continuato come prescritto il giorno seguente.

La decisione di ridurre o meno la dose per uno o entrambi i trattamenti deve basarsi sulla valutazione della sicurezza o della tollerabilità del singolo paziente effettuata dal medico prescrittore. La modifica della dose di Cotellic è indipendente da quella di vemurafenib.

Le dosi omesse a causa della tossicità non devono essere recuperate. Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente.

Nella Tabella 1 vengono riportate indicazioni generali sulla modifica della dose di Cotellic.

*L'intensità degli eventi avversi clinici è valutata secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi v. 4.0 (CTC-AE).

Eventi di grado 4 o emorragia cerebrale: il trattamento con Cotellic deve essere sospeso. La terapia con Cotellic deve essere interrotta definitivamente per eventi emorragici riconducibili al medicinale.

Eventi di grado 3: il trattamento con Cotellic deve essere sospeso durante la valutazione per evitare ogni potenziale contributo all'evento. Non vi sono dati disponibili in merito all'efficacia della modifica della dose di Cotellic per eventi emorragici. Al momento di valutare la possibilità di riprendere la terapia con Cotellic, occorre avvalersi del giudizio clinico. Se clinicamente indicato, la somministrazione di vemurafenib può proseguire anche dopo la sospensione del trattamento con Cotellic.

L'interruzione permanente del trattamento con Cotellic deve essere considerata se i sintomi cardiaci sono attribuiti a Cotellic e non migliorano dopo un'interruzione temporanea.

N/A = Non applicabile

In caso di modifica della dose di Cotellic il trattamento con vemurafenib può essere continuato, se clinicamente indicato.

Il trattamento con Cotellic deve essere sospeso. Se la rabdomiolisi o l'aumento sintomatico dei livelli di CPK non migliorano entro 4 settimane, il trattamento con Cotellic deve essere interrotto definitivamente. Se la severità migliora di almeno un grado entro 4 settimane, ove clinicamente indicato, la terapia con Cotellic può essere ripresa ad una dose ridotta di 20 mg. I pazienti devono essere monitorati attentamenti. La somministrazione di vemurafenib può proseguire anche dopo la modifica del trattamento con Cotellic.

Grado 4: il trattamento con Cotellic deve essere sospeso. Qualora l'aumento dei livelli di CPK non migliori al grado ≤ 3 entro 4 settimane dopo la sospensione della somministrazione, il trattamento con Cotellic deve essere interrotto definitivamente. In caso di miglioramento dei livelli di CPK al grado ≤ 3 entro 4 settimane, ove clinicamente indicato, la terapia con Cotellic può essere ripresa ad una dose ridotta di 20 mg ed il paziente deve essere attentamente monitorato. La somministrazione di vemurafenib può proseguire anche dopo la modifica del trattamento con Cotellic.

Grado ≤ 3: dopo che la rabdomiolisi è stata esclusa, la somministrazione di Cotellic non necessita di modifiche.

Grado 1 e 2: Proseguire il trattamento con Cotellic e vemurafenib alla dose prescritta.

Grado 3: Il trattamento con Cotellic deve essere continuato alla dose prescritta. La dose di vemurafenib può essere ridotta secondo quanto clinicamente appropriato. Vedere l'RCP di vemurafenib.

Grado 4: Il trattamento con Cotellic e con vemurafenib deve essere interrotto. Se le anomalie dei valori epatici di laboratorio migliorano raggiungendo il Grado ≤1 entro 4 settimane, il trattamento con Cotellic può essere ripreso alla dose ridotta di 20 mg ed il trattamento con vemurafenib alla dose clinicamente appropriata in base al relativo RCP.

Il trattamento con Cotellic ed il trattamento con vemurafenib devono essere sospesi se le anomalie dei valori epatici di laboratorio non si risolvono al Grado ≤1 entro 4 settimane o se si ripresentano anomalie di Grado 4 dopo un iniziale miglioramento.

La fotosensibilità di Grado ≤ 2 (tollerabile) deve essere trattata con terapia di supporto.

Fotosensibilità di Grado 2 (intollerabile) o Grado ≥ 3: La somministrazione di Cotellic e di vemurafenib deve essere interrotta fino alla risoluzione al Grado ≤1. Il trattamento può essere ripreso senza alcuna modifica della dose di Cotellic. La dose di vemurafenib deve essere ridotta secondo quanto clinicamente appropriato; per maggiori informazioni, vedere il relativo RCP.

È possibile che in associazione al trattamento con Cotellic o con vemurafenib si verifichino eventi di eruzione cutanea. La dose di Cotellic e/o vemurafenib può essere temporaneamente sospesa e/o ridotta secondo quanto clinicamente indicato. Inoltre:

Il eruzione cutanea di Grado ≤ 2 (tollerabile) deve essere trattato con terapia di supporto. Il trattamento con Cotellic può essere continuato senza modifiche del dosaggio.

Eruzione cutanea acneiforme di Grado 2 (intollerabile) o Grado ≥ 3: si devono seguire le raccomandazioni generali relative alla modifica della dose di Cotellic riportate nella Tabella 1. Quando il trattamento con Cotellic viene modificato, la somministrazione di vemurafenib può essere continuata (se clinicamente indicato).

Eruzione cutanea non acneiforme o maculopapulare di Grado 2 (intollerabile) o Grado ≥ 3: Se clinicamente indicato, la somministrazione di Cotellic può essere continuata senza alcuna modifica. La dose di vemurafenib può essere temporaneamente sospesa e/o ridotta; per maggiori informazioni, consultare il relativo RCP.

Se durante il trattamento il QTc supera 500 msec, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di vemurafenib (paragrafo 4.2) per le modifiche della dose di vemurafenib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di Cotellic se assunto in combinazione con vemurafenib.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti di età ≥ 65.

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Sono disponibili dati limitati sull'uso di Cotellic in pazienti con severa compromissione renale, pertanto un effetto non può essere escluso. Cotellic deve essere usato con cautela nei pazienti con severa compromissione renale.

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica. I pazienti con compromissione epatica severa possono avere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di Cobimetinib libero, rispetto a pazienti con normale funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Si possono verificare anomalie degli indici di funzionalità epatica con l'uso di Cotellic e pertanto deve essere usata cautela nei pazienti con compromissione epatica di qualsiasi grado (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di Cotellic in pazienti non caucasici non sono state stabilite.

La sicurezza e l'efficacia di Cotellic non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Cotellic è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere con un po' d'acqua e possono essere assunte con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Prima di iniziare questo trattamento, occorre accertare la presenza della mutazione di BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato.

I dati disponibili sull'uso della combinazione di Cotellic e vemurafenib in pazienti hanno avuto progressione della malattia dopo un trattamento con un BRAF inibitore sono limitati. Questi dati mostrano che l'efficacia della combinazione in questi pazienti risulta minore (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, per i pazienti che hanno avuto progressione dopo un precedente trattamento con un BRAF inibitore, devono essere considerate altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con la combinazione. La sequenza dei trattamenti successivi alla progressione dopo un trattamento con inibitori BRAF non è stata stabilita.

Dati limitati mostrano che la sicurezza della combinazione di Cotellic e vemurafenib in pazienti con melanoma positivo alla mutazione del BRAF V600 che ha metastatizzato al cervello è coerente con il profilo di sicurezza noto di Cotellic in combinazione con vemurafenib. L'efficacia della combinazione Cotellic e vemurafenib in questi pazienti non è stata valutata. L'attività intracranica di Cotellic è sconosciuta (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Possono manifestarsi eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti che presentano fattori di rischio supplementari per sanguinamento, quali metastasi cerebrali, e/o che fanno uso concomitante di medicinali responsabili di un aumento del rischio emorragico (comprese terapie antipiastriniche o anticoagulanti) occorre prestare cautela. Per la gestione delle emorragie, vedere paragrafo 4.2.

In pazienti trattati con inibitori di MEK, compreso Cotellic, è stata osservata retinopatia sierosa (accumulo di liquido negli strati della retina; vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli eventi sono stati riportati come corioretinopatia o distacco della retina.

Il tempo mediano all'insorgenza iniziale di eventi di retinopatia sierosa è stato pari a 1 mese (intervallo: 0-9 mesi). A seguito della sospensione o della riduzione della dose, la maggior parte degli eventi osservati negli studi clinici si sono risolti o sono migliorati raggiungendo il Grado 1 asintomatico.

I pazienti devono essere valutati ad ogni visita relativamente a sintomi di disturbi alla vista di nuova insorgenza o in peggioramento. Se vengono identificati sintomi di nuovi disturbi visivi o in peggioramento è raccomandata una valutazione oftalmologica. In caso di diagnosi di retinopatia sierosa, il trattamento con Cotellic deve essere sospeso fino al miglioramento dei sintomi visivi al Grado ≤1. La retinopatia sierosa può essere gestita con l'interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione temporanea del trattamento (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con Cotellic è stata segnalata una riduzione della LVEF rispetto al basale (vedere paragrafo 4.8). Il tempo mediano all'insorgenza iniziale di questi eventi è stato pari a 4 mesi (intervallo: 1-13 mesi).

Prima dell'inizio del trattamento occorre eseguire una valutazione della LVEF al fine di stabilire i relativi valori basali; successivamente la valutazione deve essere effettuata dopo il primo mese di trattamento e almeno ogni 3 mesi, oppure come clinicamente indicato, fino all'interruzione del trattamento. La riduzione della LVEF rispetto al basale può essere gestita con l'interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Tutti i pazienti che ricominciano il trattamento dopo una riduzione della dose di Cotellic devono effettuare una valutazione della LVEF approssimativamente dopo 2, 4, 10 e 16 settimane e successivamente come clinicamente indicato.

Non sono stati studiati pazienti con un valore basale di LVEF al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) riconosciuto o inferiore al 50 %.

Quando Cotellic è utilizzato in associazione con vemurafenib e vemurafenib è somministrato in monoterapia (vedere il relativo RCP) possono verificarsi anomalie dei valori epatici di laboratorio.

In pazienti trattati con Cotellic in aggiunta a vemurafenib sono state osservate anomalie dei valori epatici di laboratorio, in particolare aumenti di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP; vedere paragrafo 4.8).

Le anomalie dei valori epatici devono essere monitorate con test di laboratorio per la valutazione della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento di associazione e a cadenza mensile durante il trattamento, oppure con maggiore frequenza secondo quanto clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

Le anomalie dei valori epatici di grado 3 devono essere gestite con l'interruzione del trattamento con vemurafenib o con la riduzione della dose. Le anomalie dei valori epatici di laboratorio di Grado 4 possono essere gestite con l'interruzione sia di Cotellic che di vemurafenib (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con Cotellic è stata segnalata rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.8).

In presenza di una diagnosi di rabdomiolisi, occorre sospendere il trattamento con Cotellic e monitorare i livelli di CPK e gli altri sintomi sino alla risoluzione. A seconda della severità della rabdomiolisi, potrebbe essere necessario ridurre la dose o interrompere la terapia (vedere paragrafo 4.2).

Anche in pazienti trattati con Cotellic in associazione a vemurafenib nell'ambito di studi clinici si sono manifestati aumenti dei livelli di CPK di grado 3 e 4, compresi innalzamenti asintomatici rispetto al basale (vedere paragrafo 4.8). Il tempo mediano alla prima comparsa di un incremento dei livelli di CPK di grado 3 o 4 è stato di 16 giorni (intervallo: 11 giorni - 10 mesi); il tempo mediano alla risoluzione completa è stato di 16 giorni (intervallo: 2 giorni - 15 mesi).

I livelli sierici di CPK e creatinina devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento, al fine di determinare i valori basali, ed essere successivamente monitorati mensilmente durante la terapia o secondo quanto clinicamente indicato. Se i valori sierici di CPK risultano elevati, è necessario verificare la presenza di segni e sintomi di rabdomiolisi o altre cause. A seconda della severità dei sintomi o dell'aumento dei livelli di CPK potrebbe essere necessario ricorrere all'interruzione della terapia, ad una riduzione della dose o alla sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati riportati casi di diarrea grave e di grado ≥3 in pazienti trattati con Cotellic. La diarrea deve essere trattata con medicinali antidiarroici e terapia di supporto. Per diarrea di grado ≥3 che si manifesta nonostante la terapia di supporto, Cotellic e vemurafenib devono essere interrotti fino al miglioramento della diarrea al grado ≤1. Alla ricomparsa di diarrea di grado ≥3, la dose di Cotellic e vemurafenib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

La co-somministrazione di Cotellic con potenti inibitori del CYP3A deve essere evitata. La co-somministrazione di Cotellic con inibitori moderati di CYP3A deve essere effettuata con cautela e, se l'uso concomitate con un inibitore potente o moderato di CYP3A è inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza e devono essere effettuate delle modifiche della dose se clinicamente indicato (vedi Tabella 1, paragrafo 4.2)

Se durante il trattamento il QTc supera 500 msec, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di vemurafenib paragrafi 4.2 e 4.4.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioe essenzialmente ‘senza sodio'.

Cobimetinib è metabolizzato dal CYP3A e la sua AUC aumenta di circa 7 volte in presenza di potenti inibitori del CYP3A (itraconazolo) in soggetti sani. L'entità dell'interazione può potenzialmente essere più bassa in soggetti malati.

Evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A durante il trattamento con cobimetinib. Potenti inibitori del CYP3A includono, ma non sono limitati a, ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, posaconazolo, nefazodone e succo di pompelmo. Se l'uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A è inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza. Per potenti inibitori del CYP3A utilizzati a breve termine (7 giorni o meno), considerare l'interruzione della terapia con cobimetinib per tutta la durata di utilizzo dell'inibitore.

Deve essere usata cautela se cobimetinib è co-somministrato con inibitori moderati del CYP3A. Moderati inibitori del CYP3A includono, ma non sono limitati a, amiodarone, eritromicina, fluconazolo, miconazolo, diltiazem, verapamil, delavirdina, amprenavir, fosamprenavir, imatinib. Quando cobimetinib è co-somministrato con un inibitore del CYP3A moderato, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza.

Cobimetinib può essere co-somministrato con deboli inibitori del CYP3A senza aggiustamento della dose.

Benché la co-somministrazione di cobimetinib con un potente induttore del CYP3A non sia stata valutata in uno studio clinico, è probabile che si verifichi una riduzione dell'esposizione a cobimetinib. Pertanto, l'uso concomitante di induttori del CYP3A moderati e potenti (per esempio carbamazepina, rifampicina, fenitoina e iperico) deve essere evitato e si devono utilizzare farmaci alternativi con effetto induttore minimo o assente sul CYP3A. Poiché è probabile che le concentrazioni di cobimetinib si riducano in maniera significativa quando questo medicinale viene somministrato in concomitanza con induttori del CYP3A moderati e potenti, l'efficacia sul paziente potrebbe risultare compromessa.

Cobimetinib è un substrato della glicoproteina-P (P-gp). La co-somministrazione di inibitori della P-gp, quali ciclosporina e verapamil, potrebbe causare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cobimetinib.

Uno studio clinico di interazione farmacologica condotto su pazienti oncologici ha dimostrato che le concentrazioni plasmatiche di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) e destrometorfano (un substrato sensibile del CYP2D6) non hanno subito alterazioni in presenza di cobimetinib.

In vitro, cobimetinib è un potente induttore di CYP1A2 e può pertanto ridurre l'esposizione di substrati di questo enzima es.teofillina. Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica per valutare la rilevanza clinica di questo risultato.

Sulla base di dati in vitro, cobimetinib risulta essere un inibitore moderato della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein). Non essendo stati condotti studi clinici di interazione farmacologica per valutare questo risultato, un'inibizione clinicamente rilevante della BCRP intestinale non può essere esclusa.

In pazienti affetti da melanoma inoperabile o metastatico non si rilevano evidenze di interazioni farmacologiche clinicamente significative tra cobimetinib e vemurafenib; pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.

Studi in vitro dimostrano che, sebbene non sia un substrato dei trasportatori di captazione epatica OATP1B1, OATP1B3 e OCT1, cobimetinib ha un debole potenziale inibitorio su di essi. La rilevanza clinica di questi risultati non è stata analizzata.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Alle donne in età fertile si deve raccomandare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci come il preservativo o altri metodi di barriera (con spermicida, se disponibile) durante il trattamento con Cotellic e per almeno tre mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Non ci sono dati relativi all'uso di Cotellic nelle donne in gravidanza. Studi condotti sull'animale hanno mostrato embrioletalità e malformazioni fetali a carico dei grandi vasi sanguigni e del cranio (vedere paragrafo 5.3). Cotellic non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo se strettamente necessario e dopo un'attenta valutazione delle esigenze della madre e dei potenziali rischi per il feto.

Non è noto se Cobimetinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l'allattamento con latte materno o la terapia con Cotellic, tenendo conto del beneficio dell'allattamento con latte materno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Non sono disponibili dati sull'effetto di cobimetinib sull'uomo. Sebbene non siano stati condotti studi sull'animale per valutare l'effetto sulla fertilità, sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica non è nota.

Cotellic altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante studi clinici in alcuni pazienti trattati con Cobimetinib sono stati segnalati disturbi della vista (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Ai pazienti deve essere sconsigliato di guidare veicoli e usare macchinari se sviluppano disturbi visivi o qualsiasi altro evento avverso che può influire sulla loro abilità.

Lo Studio GO28141 ha valutato la sicurezza di Cotellic in associazione con vemurafenib in 247 pazienti affetti da melanoma in stadio avanzato con mutazione del gene BRAF V600. Il tempo mediano all'insorgenza dei primi eventi avversi di Grado ≥3 è stato pari a 0,6 mesi nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib rispetto a 0,8 mesi nel braccio trattato con placebo più vemurafenib.

La sicurezza di Cotellic in associazione con vemurafenib è stata altresì valutata in 129 pazienti affetti da melanoma in stadio avanzato con mutazione del gene BRAF V600 nell'ambito dello Studio NO25395. Il profilo di sicurezza osservato nello Studio NO25395 è risultato coerente con quello riscontrato nello Studio GO28141.

Nello Studio GO28141, le reazioni avverse più comuni (>20%) osservate con maggior frequenza nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib sono state diarrea, eruzione cutanea, nausea, piressia, reazioni di fotosensibilità, aumento della alanina aminotransferasi, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento della creatinfosfochinasi ematica e vomito. Le reazioni averse più comuni (>20%) osservate con maggior frequenza nel braccio trattato con placebo più vemurafenib sono state artralgia, alopecia e ipercheratosi. In entrambi i bracci è stata osservata stanchezza con la stessa frequenza.

Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di vemurafenib per le descrizioni complete degli effetti indesiderati associate al trattamento con vemurafenib.

Le reazioni avverse (adverse drug reactions, ADRs) si basano sui risultati provenienti da uno Studio di fase III, controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico (GO28141) che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di Cotellic in associazione con vemurafenib rispetto a vemurafenib in monoterapia in pazienti non pretrattati affetti da melanoma inoperabile localmente avanzato (Stadio IIIc) o metastatico (Stadio IV) positivo alla mutazione del gene BRAF V600.

Le frequenze delle ADR si basano sull'analisi di sicurezza di pazienti trattati con Cobimetinib più vemurafenib con una mediana di follow up di 11,2 mesi (data di cut-off al 19 settembre 2014).

Le ADR che sono state segnalate in pazienti con melanoma sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA, la frequenza e il grado di severità. Per la classificazione della frequenza ci si è avvalsi della seguente convenzione:

Molto comune ≥1/10

Comune ≥1/100, <1/10

Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100

Raro ≥1/10.000, <1/1.000

Molto raro <1/10.000

La Tabella 3 riporta l'elenco delle reazioni avverse considerate correlate all'uso Cotellic. All'interno di ogni gruppo di frequenza, le ADR sono presentate in ordine di severità decrescente. Le ADR sono state segnalate secondo i criteri NCI-CTCAE v 4.0 (criteri comuni di tossicità) per la valutazione della tossicità nello Studio GO28141.

^{^} Data di cut-off al 19 settembre 2014

* Fare riferimento al paragrafo Emorragia nella sezione “Descrizione di reazioni avverse selezionate“.

** Fare riferimento al paragrafo Carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratoacantoma e ipercheratosi nella sezione “Descrizione di reazioni avverse selezionate“.

*** Fare riferimento al paragrafo Rabdomiolisi della sezione “Descrizione di reazioni avverse selezionate“.

^a Comprende eventi di corioretinopatia e distacco retinico indicativi di retinopatia sierosa (vedere paragrafo 4.4).

^b Il dato aggregato comprende segnalazioni di reazione di fotosensibilità, scottatura solare, dermatite solare, elastosi attinica.

^c ADR identificate in uno studio con cobimetinib in monoterapia (ML29733; studio condotto in USA). Tuttavia, queste ADR sono state riportate anche per la combinazione di cobimetinib più vemurafenib, in studi clinici condotti in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.

Sono stati riportati eventi emorragici con maggiore frequenza nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib rispetto al braccio trattato con placebo più vemurafenib (di qualsiasi tipo e grado: 13% vs. 7%). Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato pari a 6,1 mesi nel braccio con Cotellic più vemurafenib.

La maggioranza degli eventi è stata di Grado 1 o 2 e non seri. La maggior parte degli eventi si è risolta senza alcuna modifica della dose di Cotellic.

Eventi emorragici maggiori (comprese emorragie intracraniche e del tratto gastrointestinale) sono stati riportati nel contesto post-marketing. Il rischio di emorragia può essere aumentato dall'uso concomitante di terapie antipiastriniche o anticoagulanti. Se si manifesta un'emorragia, trattare come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

La rabdomiolisi è stata riportata nel contesto post-marketing. Segni o sintomi di rabdomiolisi necessitano di un'adeguata valutazione clinica e di un opportuno trattamento, a seconda di quanto indicato, nonché di una modifica della dose di Cotellic o della sospensione del trattamento in funzione della severità della reazione avversa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sono state osservate reazioni di fotosensibilità con una frequenza maggiore nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib rispetto al braccio trattato con placebo più vemurafenib (47% vs. 35%). La maggioranza di questi eventi è stata di Grado 1 o 2, mentre eventi di Grado ≥3 si sono verificati nel 4% dei pazienti nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib rispetto allo 0% dei pazienti nel braccio trattato con placebo più vemurafenib.

Per quanto riguarda il tempo di insorgenza degli eventi di Grado ≥3 non sono emersi trend apparenti. Gli eventi di fotosensibilità di Grado ≥3 manifestatisi nel braccio Cotellic più vemurafenib sono stati trattati con farmaci primari ad uso topico unitamente alla sospensione delle dosi di cobimetinib e vemurafenib (vedere paragrafo 4.2).

Con la somministrazione di Cotellic in monoterapia non è stata osservata evidenza di fotosensibilità.

Nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib sono stati segnalati con minore frequenza, rispetto al braccio trattato con placebo più vemurafenib, casi di carcinoma cutaneo a cellule squamose (qualsiasi grado: 3% vs. 13%), di cheratoacantoma (qualsiasi grado: 2% vs. 9%) e di ipercheratosi (qualsiasi grado: 11% vs. 30%).

Sono stati riferiti casi di retinopatia sierosa in pazienti trattati con Cotellic (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti che riferiscono disturbi alla vista di nuova insorgenza o in peggioramento si raccomanda un esame oftalmologico. La retinopatia sierosa può essere gestita con l'interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione temporanea del trattamento (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con Cotellic è stata segnalata una riduzione della LVEF rispetto al basale (vedere paragrafo 4.4). Prima dell'inizio del trattamento occorre eseguire una valutazione della LVEF al fine di stabilire i relativi valori basali; successivamente la valutazione deve essere effettuata dopo il primo mese di trattamento ed almeno ogni 3 mesi, oppure come clinicamente indicato, fino all'interruzione del trattamento. La riduzione della LVEF rispetto al basale può essere gestita con l'interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con Cotellic in associazione a vemurafenib sono state osservate anomalie dei valori epatici di laboratorio, in particolare ALT, AST e ALP (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere monitorati con test di laboratorio per la valutazione della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento di associazione e a cadenza mensile durante il trattamento, oppure con maggiore frequenza se clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

Incrementi asintomatici dei livelli ematici di CPK sono stati osservati con maggior frequenza nel braccio trattato con Cotellic e vemurafenib rispetto al braccio trattato in monoterapia con vemurafenib nello Studio GO28141 (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). È stato osservato un evento di rabdomiolisi in ciascun braccio dello studio con incremento concomitante della CPK ematica.

La Tabella 4 illustra la frequenza delle anomalie dei valori epatici di laboratorio misurate e dell'elevata creatinfosfochinasi (CPK) di qualsiasi grado e di Grado 3-4.

Nello Studio di fase III con Cotellic in associazione con vemurafenib in pazienti con melanoma metastatico o non resecabile (n=247), 183 pazienti (74%) avevano <65 anni e 44 pazienti (18%) avevano tra 65-74 anni, 16 (6%) avevano tra 75-84 anni e 4 pazienti (2%) avevano ≥85 anni. La proporzione di pazienti che hanno manifestato eventi avversi è stata simile nei pazienti di età <65 anni e in quelli ≥65 anni. I pazienti di età ≥65 anni hanno sviluppato più facilmente eventi avversi seri ed eventi avversi che hanno determinato l'interruzione temporanea di cobimentib rispetto ai pazienti con età <65 anni.

La sicurezza di Cotellic nei bambini e negli adolescenti non è stata completamente stabilita. La sicurezza di Cotellic è stata valutata in 55 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e 17 anni con tumori solidi in uno studio clinico multicentrico, in aperto, con incremento della dose.

Il profilo di sicurezza di Cotellic in questi pazienti è risultato sovrapponibile a quello degli adulti (vedere paragrafo 5.2).

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con compromissione renale. In base ai risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, in presenza di compromissione renale lieve o moderata non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Sono disponibili dati limitati sull'uso di Cotellic in pazienti con severa compromissione renale. Cotellic deve essere usato con cautela nei pazienti con severa compromissione renale.

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici condotti sull'uomo. In caso di sospetto sovradosaggio, si deve interrompere la somministrazione di Cobimetinib e istituire una terapia di supporto. Non ci sono antidoti specifici per il sovradosaggio con cobimetinib.

5 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Croscarmellosa sodica (E468)

Magnesio stearato (E470b)

Polivinile alcool

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco (E553b)