Himavat

HIMAVAT è indicato in aggiunta alla dieta come terapia sostitutiva in adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o con iperlipidemia mista già controllata con atorvastatina ed ezetimibe somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio.

La dose raccomandata di HIMAVAT è di 1 compressa al giorno.

La dose massima raccomandata di HIMAVAT è di 10 mg/80 mg al giorno.

Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con HIMAVAT.

HIMAVAT non è indicato come terapia iniziale. Il trattamento iniziale o l'aggiustamento della dose deve essere effettuato solo con i monocomponenti e il passaggio all'associazione a dose fissa è possibile dopo aver selezionato la dose appropriata.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di HIMAVAT nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili.

HIMAVAT non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave o moderata (Child Pugh ≥7, vedere paragrafi 4.4 e 5.2). HIMAVAT è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva (vedere paragrafo 4.3).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione di HIMAVAT deve avvenire ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

In pazienti che assumono gli agenti antivirali per l'epatite C elbasvir/grazoprevir per la profilassi dell'infezione da citomegalovirus in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

L'uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir in co-somministrazione con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

HIMAVAT è destinato alla somministrazione orale. La compressa deve essere ingerita intera con una sufficiente quantità di liquido (ad es. un bicchiere d'acqua).

HIMAVAT può essere somministrato come dose singola in qualsiasi momento della giornata (ma preferibilmente sempre alla stessa ora), con o senza cibo.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il trattamento con HIMAVAT è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in età fertile che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

HIMAVAT è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva o con innalzamenti persistenti inspiegati dei livelli delle transaminasi sieriche eccedenti di 3 volte il limite superiore della norma (LSN) e nei pazienti trattati con gli antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. Tuttavia, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati molto raramente in pazienti in monoterapia con ezetimibe e molto raramente nei pazienti in cui ezetimibe veniva usato in associazione con altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi.

L'atorvastatina, analogamente ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, può in rare circostanze produrre effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia, con possibile evoluzione in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli notevolmente elevati di creatina fosfochinasi (CPK) (> 10 volte il LSN), mioglobinemia e mioglobinuria, condizioni che possono portare a insufficienza renale. Sono stati riportati casi molto rari di miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa atorvastatina. L'IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale ed elevata creatinchinasi sierica che persiste anche dopo l'interruzione del trattamento con la statina.

HIMAVAT deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima dell'inizio del trattamento nei casi seguenti:

In tali situazioni, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.

Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

I livelli di creatina fosfochinasi (CPK) non devono essere misurati dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CPK poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.

A causa della presenza di atorvastatina, il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata in concomitanza con certi medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come i potenti inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, declavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e alcuni inibitori della proteasi dell'HIV come ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di sviluppare miopatia può inoltre aumentare con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, di antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), di eritromicina o ezetimibe.

Ove possibile, deve essere preso in considerazione l'impiego di terapie alternative (prive di interazioni) a questi medicinali.

Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con HIMAVAT sia necessaria, si devono valutare accuratamente il beneficio e il rischio del trattamento in associazione. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiego di una dose massima di HIMAVAT più bassa. Inoltre, nel caso in cui vengano utilizzati potenti inibitori di CYP3A4, occorre valutare l'impiego di una dose iniziale di HIMAVAT più bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere paragrafo 4.5).

HIMAVAT non deve essere co-somministrato con formulazioni di acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare.

La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l'uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di HIMAVAT e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Miastenia gravis/miastenia oculare
In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi HIMAVAT deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

In studi controllati di co-somministrazione in pazienti trattati con Ezetimibe + Atorvastatina sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma [LSN]) (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere sottoposti a prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente a seguire. I pazienti che sviluppano segni o sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a prove di funzionalità epatica. I pazienti in cui si verificano aumenti dei livelli delle transaminasi devono essere sottoposti a monitoraggio fino alla risoluzione dell'anomalia.

Qualora dovesse persistere un innalzamento delle transaminasi superiore di 3 volte il LSN, si raccomanda di ridurre la dose o di sospendere la somministrazione di HIMAVAT.

HIMAVAT deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol e/o con anamnesi di epatopatia.

A causa degli effetti non noti dell'aumento di esposizione a ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, la somministrazione di HIMAVAT non è raccomandata (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite; pertanto, la somministrazione concomitante di HIMAVAT e fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Deve essere usata cautela all'inizio del trattamento con HIMAVAT nel contesto di una terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con HIMAVAT e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Se HIMAVAT viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, il valore dell'International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Da un'analisi post-hoc condotta su sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD) che avevano avuto un episodio recente di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) è emersa un'incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti in cui era stata iniziata la somministrazione di atorvastatina 80 mg rispetto a quelli trattati con placebo. Il rischio maggiore è stato osservato in particolare nei pazienti con anamnesi positiva per ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell'accesso allo studio. Nei pazienti con episodi pregressi di ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio associato ad atorvastatina 80 mg non è chiaro e il rischio potenziale di ictus emorragico va attentamente considerato prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia a base di statina deve essere interrotta.

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale da rendere opportuno il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuta con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia sul piano clinico sia su quello biochimico in accordo alle linee guida nazionali.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale.

HIMAVAT contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o trasportatori (ad es. OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina.

La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto effetto sulla sua biodisponibilità. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.

La somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l'area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

In uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha prodotto un incremento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) della AUC media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo trattata solo con ezetimibe, proveniente da un altro studio (n=17). In un ulteriore studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati solo con ezetimibe.

In uno studio crossover a due periodi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola, al giorno 7 ha prodotto un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati condotti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Deve essere usata cautela quando si inizia il trattamento con HIMAVAT nel contesto di una terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con HIMAVAT e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di HIMAVAT con fibrati non è raccomandata.

L'atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali che agiscono come inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di sviluppare miopatia. Il rischio può aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di HIMAVAT con altri medicinali che possono indurre miopatia, come i derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

È stato dimostrato che potenti inibitori di CYP3A4 determinano un notevole innalzamento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche di seguito fornite). La co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo), alcuni antivirali usati nel trattamento dell'HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc. deve essere evitata se possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata, occorre valutare l'impiego di dosi iniziali e massime inferiori di atorvastatina e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1).

La somministrazione di moderati inibitori di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Quando eritromicina viene utilizzata in associazione con statine, è stato osservato un maggior rischio di miopatia. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Amiodarone e verapamil sono entrambi noti per il loro effetto inibitorio sull'attività di CYP3A4 e la co-somministrazione con HIMAVAT può portare a un'esposizione aumentata ad atorvastatina. Pertanto, è necessario considerare l'impiego di una dose massima di HIMAVAT inferiore e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente in caso di uso concomitante con inibitori moderati di CYP3A4. Si raccomanda un opportuno monitoraggio clinico dopo l'inizio del trattamento o successivamente all'aggiustamento della dose dell'inibitore.

La somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia; pertanto, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina a seconda della dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere Tabella 1); pertanto, la dose di HIMAVAT non deve essere superiore a 10/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. In considerazione del duplice meccanismo di interazione di rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore per l'uptake epatocitario OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di HIMAVAT e rifampicina in quanto la somministrazione di atorvastatina in un momento successivo a quella di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia, l'effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina a livello epatocitario non è noto e, se la somministrazione concomitante non può essere evitata, occorre attuare un attento monitoraggio dell'efficacia.

Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina e letermovir) possono aumentare l'esposizione sistemica ad atorvastatina (vedere Tabella 1). L'effetto dell'inibizione dei trasportatori per l'uptake epatico sulle concentrazioni di atorvastatina a livello epatocitario non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si raccomanda una riduzione della dose di HIMAVAT e il monitoraggio clinico dell'efficacia (vedere Tabella 1).

L'uso di atorvastatina non è raccomandato in pazienti che assumono letermovir in concomitanza con ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

L'uso di soli fibrati è occasionalmente associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrico e atorvastatina.

L'uso di ezetimibe da solo è associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di incorrere in questi eventi può pertanto aumentare con l'uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti.

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori quando colestipolo era somministrato con atorvastatina (concentrazione relativa di atorvastatina: 0,74). Tuttavia, gli effetti di riduzione dei lipidi erano maggiori quando atorvastatina e colestipolo venivano co-somministrati rispetto a quando i due medicinali venivano somministrati da soli.

Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa farmacodinamica o farmacocinetica o entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4).

Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati riportati casi di miopatia correlati alla somministrazione concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, si deve prestare cautela nel prescrivere atorvastatina in associazione a colchicina.

L'esposizione ad atorvastatina è risultata aumentata quando somministrata insieme a boceprevir. Quando si rende necessaria la somministrazione concomitante con HIMAVAT, si deve considerare l'inizio del trattamento con la dose di HIMAVAT più bassa possibile, con incremento graduale della dose fino all'effetto clinico desiderato, associato a monitoraggio della sicurezza, senza superare la dose giornaliera di 10/20 mg. Per i pazienti già in trattamento con HIMAVAT, la dose giornaliera di HIMAVAT non deve superare 10/20 mg durante l'uso concomitante di boceprevir.

Negli studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra ezetimibe e i medicinali notoriamente metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o da N-acetiltransferasi.

In studi clinici d'interazione, ezetimibe non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam in co-somministrazione. La cimetidina, in co-somminstrazione con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.

In uno studio condotto su dodici uomini adulti sani, la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Tuttavia, vi sono state segnalazioni post-marketing di incrementi dell'International Normalised Ratio (INR) in pazienti trattati con ezetimibe in aggiunta a warfarin o fluindione. Se HIMAVAT viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, il valore dell'INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

In caso di co-somministrazione di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono risultate leggermente più elevate. I pazienti in trattamento con digossina devono essere sottoposti ad adeguato monitoraggio.

La somministrazione concomitante di atorvastatina con un contraccettivo orale ha determinato l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo.

In uno studio clinico condotto su pazienti sottoposti a trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha prodotto una leggera riduzione del tempo di protrombina di circa 1,7 secondi nei primi 4 giorni di trattamento, con un ritorno a valori di normalità entro 15 giorni dall'inizio del trattamento con atorvastatina.

Benché siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con gli anticoagulanti, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina e abbastanza frequentemente nelle prime fasi della terapia, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, si può passare al monitoraggio dei tempi di protrombina agli intervalli normalmente raccomandati per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, occorre ripetere la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

^& Rappresenta il rapporto tra i trattamenti (farmaco co-somministrato più atorvastatina verso atorvastatina da sola).

^# Per informazioni sulla significatività clinica, vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

* Contiene uno o più componenti con effetti inibitori su CYP3A4 e può accrescere le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A4. L'assunzione di un bicchiere da 240 mL di succo di pompelmo ha inoltre prodotto una riduzione dell'AUC del 20,4 % per il metabolita attivo orto-idrossilato. L'assunzione di grandi quantità di succo di pompelmo (più di 1,2 l al giorno per 5 giorni) ha determinato un aumento dell'AUC di atorvastatina di 2,5 volte e dell'AUC degli attivi (atorvastatina e metaboliti) inibitori della HMG-CoA reduttasi di 1,3 volte.

** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8-16 h dopo la somministrazione.

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

^& Rappresenta il rapporto tra i trattamenti (farmaco co-somministrato più atorvastatina verso atorvastatina da sola).

* La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto lieve o non rilevabile sulla clearance del fenazone.

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

HIMAVAT è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull'uso di HIMAVAT durante la gravidanza.

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e, normalmente, l'interruzione della terapia ipolipemizzante durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria.

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza.

La co-somministrazione di Ezetimibe + Atorvastatina in femmine di ratto gravide ha indicato un aumento correlato al medicinale in sperimentazione della variazione scheletrica di “ossificazione ridotta delle sternebre” nel gruppo trattato con ezetimibe/atorvastatina ad alte dosi. Ciò può essere correlato alla osservata diminuzione del peso corporeo fetale. In femmine di coniglio gravide è stata osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (fusione di sternebre, fusione delle vertebre caudali e variazione asimmetrica delle sternebre).

HIMAVAT è controindicato durante l'allattamento.

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte (vedere paragrafo 5.3). In considerazione della possibilità di reazioni avverse gravi, le donne in trattamento con HIMAVAT non devono allattare (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è controindicata durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Ezetimibe non dovrebbe essere usato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno dimostrato che ezetimibe viene escreto nel latte. Non è noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno.

Non sono stati condotti studi di fertilità con HIMAVAT.

Negli studi sugli animali, atorvastatina non ha prodotto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.

Ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi o femmine.

HIMAVAT ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, prima di mettersi alla guida o di utilizzare macchinari, occorre considerare che sono stati segnalati casi di capogiro.

Le frequenze sono classificate come molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* esperienza post-marketing (con o senza statina)

I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Nell'eventualità di un sovradosaggio devono essere messe in atto misure sintomatiche e di supporto. Si raccomanda l'esecuzione di test di funzionalità epatica e il monitoraggio dei livelli sierici di CPK.

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni, o di ezetimibe 40 mg/die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata.

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio, la maggior parte dei quali non associata a esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. Negli animali non è stata osservata tossicità dopo dosi singole per via orale di 5000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e 3000 mg/kg nei cani.

In considerazione dell'elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche, non si prevede che l'emodialisi accresca in misura significativa la clearance di atorvastatina.

2 anni

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Lattosio monoidrato

Carbonato di calcio

Cellulosa microcristallina

Sodio laurilsolfato [E487]

Croscarmellosa sodica

Povidone K30

Idrossipropilcellulosa

Magnesio stearato

Polisorbato 80