Ezetimibe E Atorvastatina Mylan

Ezetimibe + Atorvastatina Mylan è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS), precedentemente trattati o meno con una statina.

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta negli adulti con ipercolesterolemia primaria(eterozigota familiare e non familiare) o iperlipidemia mista in cui è appropriato l'uso di un prodotto in associazione.

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta negli adulti affetti da IF omozigote. I pazienti potrebbero anche ricevere ulteriori misure terapeutiche (ad esempio, aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).

Il paziente deve seguire un'adeguata alimentazione a basso contenuto lipidico appropriata e deve continuare a seguirla durante il trattamento con Ezetimibe + Atorvastatina Mylan.

L'intervallo di dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan va da 10/10 mg/die a 10/80 mg/die. La dose abituale è 10/10 mg una volta al giorno. Quando si inizia la terapia o si aggiusta la dose, si devono considerare il livello di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), lo stato di rischio di cardiopatia coronarica e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso.

La dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan deve essere personalizzata in base all'efficacia nota dei vari dosaggi di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan (vedere paragrafo 5.1, Tabella 4) e alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

La dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nei pazienti con IF omozigote va da 10/10 a 10/80 mg al giorno. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan può essere utilizzato in questi pazienti in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi di LDL) o se tali trattamenti non sono disponibili.

La somministrazione di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan deve avvenire ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti che assumono gli agenti antivirali contro l'epatite C elbasvir/grazoprevir in concomitanza con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan, la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non deve superare 10/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nei bambini non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili.

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Questo medicinale è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è destinato alla somministrazione orale. Può essere somministrato in dose singola in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La terapia con Ezetimibe + Atorvastatina Mylan è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive adeguate (vedere paragrafo 4.6).

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o con aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sieriche superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN).

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è controindicato nei pazienti trattati con gli antivirali dell'epatite C glecaprevir/pibrentasvir.

In alcuni casi, è stato segnalato che le statine inducono la miastenia gravis o la miastenia oculare de novo o aggravano tali patologie se sono pre-esistenti (vedere paragrafo 4.8). Ezetimibe + Atorvastatina Mylan deve essere interrotto in caso di aggravamento dei sintomi. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi assumevano una statina in concomitanza con ezetimibe. Tuttavia, è stata segnalata rabdomiolisi molto raramente con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati a un aumento del rischio di rabdomiolisi.

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan contiene atorvastatina. L'atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può in rare occasioni influenzare il muscolo scheletrico e causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino alla rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli marcatamente elevati di creatinfosfochinasi (CPK) (>10 volte l'ULN), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare a insufficienza renale.

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan deve essere prescritto con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.

Se i livelli di CPK sono significativamente elevati (>5 volte l'ULN) al basale, il trattamento non deve essere iniziato.

La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della CPK, poiché ciò rende difficile l'interpretazione del valore. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (>5 volte l'ULN), devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni dopo per confermare i risultati.

A causa della presenza di atorvastatina in Ezetimibe e Atorvastatina Mylan, il rischio di rabdomiolisi aumenta quando Ezetimibe e Atorvastatina Mylan viene somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina come potenti inibitori di CYP3A4 o proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir ecc.). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina o niacina. Se possibile, al posto di questi medicinali devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni) (vedere paragrafo 4.8).

Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione di questi medicinali con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan , devono essere attentamente considerati il beneficio e il rischio del trattamento concomitante. Quando i pazienti ricevono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda una dose massima più bassa di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan. Inoltre, nel caso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve prendere in considerazione una dose iniziale più bassa di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

L'atorvastatina non deve essere co-somministrata con acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere informato di rivolgersi immediatamente a un medico se avverte qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statine può essere reintrodotta 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario acido fusidico sistemico prolungato, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di una co-somministrazione di ezetimibe/atorvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) co-somministrati con daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono gli inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia e/o rabdomiolisi se somministrati da soli. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di daptomicina per ulteriori informazioni su questa potenziale interazione con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) e per ulteriori indicazioni relative al monitoraggio (vedere paragrafo 4.5).

Negli studi controllati di co-somministrazione in pazienti trattati con ezetimibe e atorvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite superiore della norma [ULN]) (vedere paragrafo 4.8).

I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima dell'inizio del trattamento e successivamente periodicamente. I pazienti che sviluppano segni o sintomi potenzialmente indicativi di danno al fegato devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica. I pazienti che mostrano un aumento dei livelli di transaminasi devono essere monitorati fino alla risoluzione delle anomalie. Qualora dovesse persistere un aumento delle transaminasi superiore a 3 volte l'ULN, si raccomanda di ridurre la dose o di sospendere Ezetimibe e Atorvastatina Mylan.

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano rilevanti quantità di alcol e/o hanno una storia di malattia epatica.

A causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione di ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite; pertanto, la co-somministrazione di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Si deve prestare cautela quando si inizia il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nel contesto della ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Se Ezetimibe e Atorvastatina Mylan viene aggiunto al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, il valore dell'International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

In un'analisi post-hoc dei sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) recente, è stata riscontrata un'incidenza maggiore di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al placebo. L'aumento del rischio è stato particolarmente notato nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell'ingresso nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto tra rischi e benefici di atorvastatina 80 mg è incerto e il rischio potenziale di ictus emorragico deve essere attentamente considerato prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche di presentazione possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (stanchezza, calo ponderale e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano il glucosio ematico e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale da rendere opportuno i ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è controbilanciato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuto con l'uso delle statine e, pertanto, non dovrebbe essere un motivo per interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC >30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati sia sul piano clinico che biochimico in ottemperanza alle linee guida nazionali.

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg e 10 mg/40 mg contiene lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG Co-A reduttasi. I medicinali o i prodotti erboristici che inibiscono alcuni enzimi (ad esempio, CYP3A4) e/o le vie di trasporto (ad esempio, OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono portare a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, il polipeptide di trasporto degli anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è identificata anche come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP), che possono limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di ezetimibe/atorvastatina con altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, come i derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando ezetimibe è stato co-somministrato con atorvastatina.

Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha ridotto la velocità di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Questa diminuzione del tasso di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l'area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (LDL-C) dovuta all'aggiunta di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan alla colestiramina può essere ridotta da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina: in uno studio su 8 pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 mL/min trattati con una dose stabile di ciclosporina, una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha prodotto un aumento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) dell'AUC media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione di controllo sana, trattata con ezetimibe in monoterapia, di un altro studio (n=17). In uno altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali ha mostrato un'esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe in monoterapia. In uno studio crossover di 2 periodi condotto su 12 soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di 100 mg di ciclosporina il Giorno 7 ha prodotto un aumento medio del 15% dell'AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola da 100 mg di ciclosporina in monoterapia. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della co-somministrazione di ezetimibe sull'esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Si deve prestare cautela quando si inizia il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nel contesto di una terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni di ezetimibe totale rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene questi aumenti non siano considerati clinicamente significativi, la co-somministrazione di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan con fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4: è stato dimostrato che potenti inibitori del CYP3A4 determinano concentrazioni marcatamente aumentate di atorvastatina (vedere Tabella 1 e informazioni specifiche di seguito). La co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell'HCV (ad esempio, elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir ecc.) dovrebbe essere evitata, se possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non possa essere evitata, si devono prendere in considerazione dosi iniziali e massime più basse di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio, eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). È stato osservato un aumento del rischio di miopatia con l'uso di eritromicina in combinazione con statine. Non sono stati effettuati studi d'interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. È noto che sia amiodarone sia verapamil inibiscono l'attività del CYP3A4 e la co-somministrazione con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan potrebbe comportare un aumento dell'esposizione ad atorvastatina. Pertanto, si deve prendere in considerazione una dose massima più bassa di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato del paziente quando questo medicinale viene utilizzato in concomitanza con inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dopo l'inizio del trattamento o dopo aggiustamenti della dose dell'inibitore.

Inibitori della proteina resistente del cancro della mammella (BCRP): la somministrazione concomitante di prodotti che sono inibitori della BCRP (ad esempio, elbasvir e grazoprevir) può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e a un aumento del rischio di miopatia; pertanto, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina in base alla dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere Tabella 1); pertanto, la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non deve superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono farmaci concomitanti con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Induttori del citocromo P450 3A4: la somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio, efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore della captazione degli epatociti OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e rifampicina, poiché la somministrazione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata a una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L'effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è tuttavia noto e, se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per valutare l'efficacia del trattamento.

Inibitori del trasporto: gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio, ciclosporina) possono aumentare l'esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). L'effetto dell'inibizione dei trasportatori della captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomandano una riduzione della dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e il monitoraggio clinico dell'efficacia (vedere Tabella 1).

Gemfibrozil/Derivati dell'acido fibrico: l'uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato a eventi muscolari, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrico e atorvastatina.

Ezetimibe: l'uso di ezetimibe in monoterapia è associato a eventi muscolari, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può quindi aumentare con l'uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Colestipolo: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (di circa il 25%) quando colestipolo è stato co-somministrato con atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi erano maggiori quando atorvastatina e colestipolo venivano somministrati contemporaneamente rispetto a quando uno dei due medicinali veniva somministrato da solo.

Acido fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, la terapia con atorvastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Colchicina: sebbene non siano stati effettuati studi d'interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina e si deve prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina.

Daptomicina: il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e daptomicina. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).

Boceprevir: la somministrazione concomitante di atorvastatina e boceprevir aumenta l'esposizione ad atorvastatina. Quando si rende necessaria la co-somministrazione con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan, si deve prendere in considerazione di iniziare il trattamento alla dose più bassa possibile di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e aumentarla gradualmente fino all'effetto clinico desiderato monitorando la sicurezza, senza superare una dose giornaliera di 10/20 mg. Per i pazienti che attualmente assumono Ezetimibe e Atorvastatina Mylan, la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la co-somministrazione con boceprevir.

Effetti di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan sulla farmacocinetica di altri medicinali

Negli studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e medicinali noti per essere metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o dalla N-acetiltransferasi.

Anticoagulanti: in uno studio condotto su dodici maschi adulti sani, la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità del warfarin e sul tempo di protrombina. Tuttavia, vi sono state segnalazioni post-marketing di aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti che assumevano ezetimibe in aggiunta a warfarin o fluindione. Se Ezetimibe e Atorvastatina Mylan viene aggiunto al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, l'INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Digossina: in caso di co-somministrazione di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono risultate leggermente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati adeguatamente.

Contraccettivi orali: la co-somministrazione di atorvastatina con un contraccettivo orale ha prodotto aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo.

Warfarin: in uno studio clinico su pazienti sottoposti a terapia cronica con warfarin, la co-somministrazione di atorvastatina 80 mg al giorno con warfarin ha causato una piccola riduzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di somministrazione, che è tornato alla normalità entro 15 giorni dal trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulanti clinicamente significative, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e con una frequenza sufficiente durante le prime fasi della terapia per garantire che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati per i pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici. Se la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o a variazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti.

^& I dati forniti come variazione di x volte rappresentano un rapporto semplice tra la co-somministrazione e atorvastatina in monoterapia (ovvero, 1 volta = nessuna variazione). I dati forniti come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto ad atorvastatina in monoterapia (ovvero, 0% = nessuna variazione)

^# Vedere i paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico

* Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. Anche l'assunzione di un bicchiere da 240 mL di succo di pompelmo ha comportato una diminuzione dell'AUC del 20,4% per il metabolita attivo ortoidrossi. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 L al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l'AUC dell'atorvastatina di 2,5 volte e l'AUC del principio attivo (atorvastatina e metaboliti)

^ Attività equivalente totale di atorvastatina

L'aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

^&I dati forniti come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto ad atorvastatina in monoterapia (ovvero, 0% = nessuna variazione)

* La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato effetti minimi o nulli sulla clearance del fenazone

L'aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

L'aterosclerosi è un processo cronico e normalmente la sospensione dei medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria.

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan durante la gravidanza. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non deve essere usato durante la gravidanza, se si sta pianificando una gravidanza o se si sospetta una gravidanza. Il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan deve essere sospeso per la durata della gravidanza o finché non venga accertato che la donna non è incinta (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in femmine di ratto gravide ha indicato un aumento correlato al medicinale in sperimentazione della variazione scheletrica di “ossificazione ridotta delle sternebre” nel gruppo trattato con ezetimibe/atorvastatina ad alte dosi. Ciò può essere correlato alla diminuzione osservata nel peso corporeo fetale. In femmine di coniglio gravide è stata osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (fusione di sternebre, fusione delle vertebre caudali e variazione asimmetrica delle sternebre).

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo.

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Gli studi sugli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è controindicato durante l'allattamento al seno. A causa del rischio di reazioni avverse gravi, le donne che assumono Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non devono allattare al seno i loro bambini. Studi sui ratti hanno dimostrato che ezetimibe viene escreto nel latte materno. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle presenti nel latte. Non è noto se i principi attivi di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan siano escreti nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con ezetimibe/atorvastatina.

Negli studi sugli animali atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile.

Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi o femmine.

Ezetimibe/atorvastatina altera in modo trascurabile la capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati capogiri.

La sicurezza della co-somministrazione di ezetimibe/atorvastatina è stata valutata in oltre 2 400 pazienti in 7 studi clinici.

Nella Tabella 3 sono elencate le reazioni avverse osservate negli studi clinici su ezetimibe/atorvastatina o ezetimibe o atorvastatina o segnalati dall'uso post-marketing con ezetimibe/atorvastatina. Queste reazioni sono presentate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Negli studi clinici controllati, l'incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3 volte l'ULN, consecutivi) è stata dello 0,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/atorvastatina. Questi aumenti erano generalmente asintomatici, non associati a colestasi e ritornavano ai valori basali spontaneamente o dopo l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto. Devono essere eseguite le prove di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK.

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per un massimo di 14 giorni o 40 mg/die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria per un massimo di 56 giorni è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio; la maggior parte non è stata associata ad esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono risultate gravi. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi orali singole di 5 000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e di 3 000 mg/kg nei cani.

A causa dell'ampio legame dell'atorvastatina con le proteine plasmatiche, non si prevede che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell'atorvastatina.

2 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina 101

Mannitolo

Carbonato di calcio

Croscarmellosa sodica

Idrossipropilcellulosa LV

Polisorbato 80

Ossido di ferro giallo (E172)

Stearato di magnesio

Povidone K29/32

Sodio laurilsolfato

Lattosio monoidrato

Ipromellosa 2910

Titanio diossido (E171)

Macrogol 4000

Ipromellosa 2910

Titanio diossido (E171)

Talco

Macrogol 400

Ossido di ferro giallo (E172)