Ayvakyt

AYVAKYT è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) non resecabili o metastatici che presentano la mutazione del recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA) D842V.

AYVAKYT è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da mastocitosi sistemica aggressiva (ASM), mastocitosi sistemica associata a neoplasia ematologica (SM-AHN) o leucemia mastocitaria (MCL), in seguito ad almeno una terapia sistemica.

AYVAKYT è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da mastocitosi sistemica indolente (ISM) con sintomi da moderati a severi non adeguatamente controllati con il trattamento sintomatico (vedere paragrafo 5.1).

La terapia deve essere iniziata da un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per le quali Avapritinib è indicato (vedere paragrafo 4.1).

Per GIST, la dose iniziale raccomandata di avapritinib è di 300 mg per via orale una volta al giorno, a stomaco vuoto (vedere “Modo di somministrazione”). Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.

La selezione dei pazienti per il trattamento del GIST non resecabile o metastatico positivo alla mutazione PDGFRA D842V deve essere basata su un metodo di analisi validato.

L'uso concomitante di avapritinib con inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato. Se l'uso concomitante con un inibitore moderato del CYP3A non può essere evitato, la dose iniziale di avapritinib deve essere ridotta da 300 mg a 100 mg per via orale una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5).

Per AdvSM la dose iniziale raccomandata di avapritinib è di 200 mg per via orale una volta al giorno, a stomaco vuoto (vedere “Modo di somministrazione”). Questa dose di 200 mg una volta al giorno è anche la dose massima raccomandata che non deve essere superata dai pazienti con AdvSM. Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.

Il trattamento con avapritinib non è raccomandato in pazienti con conta piastrinica < 50 × 10⁹/L (vedere Tabella 2 e paragrafo 4.4).

L'uso concomitante di avapritinib con inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato. Se l'uso concomitante con un inibitore moderato del CYP3A non può essere evitato, la dose iniziale di avapritinib deve essere ridotta da 200 mg a 50 mg per via orale una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5).

Per l'ISM, la dose raccomandata di avapritinib è di 25 mg per via orale una volta al giorno, a stomaco vuoto (vedere “Modo di somministrazione”). Questa dose di 25 mg una volta al giorno è anche la dose massima raccomandata che non deve essere superata nei pazienti con ISM. Il trattamento dell'ISM deve essere continuato fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.

L'uso concomitante di avapritinib con inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Indipendentemente dall'indicazione, si può prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con o senza riduzione della dose per la gestione delle reazioni avverse in base alla severità e alla presentazione clinica.

La dose deve essere modificata come raccomandato, in base alla sicurezza e alla tollerabilità.

Le riduzioni e le modifiche della dose in caso di reazioni avverse sono raccomandate nei pazienti con GIST, AdvSM o ISM e sono indicate nelle Tabelle 1 e 2.

* I pazienti con ISM che richiedono una riduzione della dose al di sotto di 25 mg una volta al giorno a giorni alterni devono interrompere il trattamento.

* La severità delle reazioni avverse è classificata in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.03 e 5.0 del National Cancer Institute (NCI)

** Reazioni avverse con impatto sulle attività della vita quotidiana (ADL) per reazioni avverse di Grado 2 o superiore

Se una dose di avapritinib viene saltata, il paziente deve compensare la dose dimenticata, a meno che la dose successiva non sia programmata entro 8 ore (vedere “Modo di somministrazione”). Se la dose non è stata assunta almeno 8 ore prima della dose successiva, tale dose deve essere omessa e il paziente deve riprendere il trattamento con la dose successiva programmata.

Se dovesse vomitare dopo l'assunzione di una dose di avapritinib, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve continuare con la dose successiva programmata.

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici nei pazienti con ISM di età pari o superiore a 75 anni sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale entro il limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi (AST) > ULN o bilirubina totale superiore a 1 - 1,5 volte ULN e qualsiasi AST) e compromissione epatica moderata (bilirubina totale > 1,5 - 3 volte ULN e qualsiasi AST). È raccomandata una dose iniziale modificata di avapritinib per i pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C). La dose iniziale di avapritinib deve essere ridotta da 300 mg a 200 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti con GIST, da 200 mg a 100 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti con AdvSM e da 25 mg per via orale una volta al giorno a 25 mg per via orale una volta al giorno a giorni alterni per i pazienti con ISM (vedere paragrafo 5.2).

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve e moderata (clearance della creatinina [CLcr] 30-89 mL/min stimata mediante Cockcroft-Gault). Avapritinib non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (CLcr 15-29 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (CLcr < 15 mL/min), pertanto il suo impiego non può essere raccomandato in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di AYVAKYT nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

AYVAKYT è per uso orale.

Le compresse devono essere assunte a stomaco vuoto almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti devono deglutire le compresse intere con un bicchiere d'acqua.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico e con AdvSM, Avapritinib è risultato associato a un aumento dell'incidenza di reazioni avverse emorragiche, comprese reazioni avverse gravi e severe, come emorragia gastrointestinale e intracranica. Le reazioni avverse di emorragia gastrointestinale sono state le reazioni avverse emorragiche più frequentemente segnalate durante il trattamento con avapritinib nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico, ma nei pazienti con GIST si sono presentate anche emorragie epatiche e tumorali (vedere paragrafo 4.8).

La sorveglianza di routine delle reazioni avverse emorragiche nei pazienti con GIST o AdvSM deve includere un esame obiettivo. L'emocromo completo, incluse le piastrine, e i parametri della coagulazione devono essere monitorati nei pazienti con GIST o AdvSM, soprattutto nei pazienti con condizioni che predispongono al sanguinamento, in quelli trattati con anticoagulanti (ad es. warfarin e fenprocumone) o altri medicinali concomitanti che aumentano il rischio di sanguinamento.

Si sono presentate reazioni avverse di emorragia intracranica in pazienti con GIST e AdvSM che hanno ricevuto avapritinib.

Prima di iniziare il trattamento con avapritinib a qualsiasi dose, deve essere attentamente valutato il rischio di emorragia intracranica in pazienti con un potenziale aumento del rischio, compresi quelli con anamnesi di aneurisma vascolare, emorragia intracranica, accidente cerebrovascolare nell'anno precedente, uso concomitante di anticoagulanti o trombocitopenia.

I pazienti che manifestano segni e sintomi neurologici clinicamente rilevanti (ad es., cefalea severa, problemi di vista, sonnolenza e/o debolezza focale)durante il trattamento con avapritinib devono interrompere l'assunzione di avapritinib ed informare immediatamente il medico. La diagnostica per immagini del cervello mediante risonanza magnetica per immagini (RMI) o tomografia computerizzata (TC) può essere eseguita a discrezione del medico in base alla severità e alla presentazione clinica.

Nei pazienti in cui viene osservata emorragia intracranica durante il trattamento con avapritinib in qualsiasi indicazione, indipendentemente dal grado di severità, avapritinib deve essere definitivamente interrotto (vedere paragrafo 4.2).

Sono state segnalate reazioni avverse gravi di emorragia intracranica in pazienti con GIST non resecabile o metastatico che ricevono avapritinib (vedere paragrafo 4.8). Il meccanismo esatto non è noto.

Non vi è alcuna esperienza nella sperimentazione clinica sull'uso di avapritinib in pazienti con metastasi cerebrali.

Sono state segnalate reazioni avverse gravi di emorragia intracranica in pazienti con AdvSM che ricevono avapritinib (vedere paragrafo 4.8). Il meccanismo esatto non è noto. L'incidenza di emorragia intracranica è risultata maggiore in pazienti con conta piastrinica < 50 × 10⁹/L ed in pazienti con una dose iniziale ≥ 300 mg.

In considerazione di quanto sopra, una conta piastrinica deve essere eseguita prima di iniziare il trattamento. Avapritinib non è raccomandato in pazienti con conta piastrinica < 50 × 10⁹/L. Dopo l'inizio del trattamento una conta piastrinica va eseguita ogni 2 settimane per le prime 8 settimane indipendentemente dalla conta piastrinica basale. Dopo 8 settimane di trattamento monitorare la conta piastrinica ogni 2 settimane (o con una frequenza maggiore, come clinicamente indicato) se i valori sono inferiori a 75 × 10⁹/L, ogni 4 settimane se i valori sono compresi tra 75 e 100 × 10⁹/L, e come clinicamente indicato se i valori sono superiori a 100 × 10⁹/L.

Gestire una conta piastrinica < 50 × 10⁹/L sospendendo temporaneamente avapritinib. Può essere necessario trasfondere piastrine e la modifica della dose raccomandata in Tabella 2 deve essere seguita (vedere paragrafo 4.2). Nelle sperimentazioni cliniche, la trombocitopenia è risultata generalmente reversibile mediante riduzione o sospensione di avapritinib. La dose massima per i pazienti con AdvSM non deve superare i 200 mg una volta al giorno.

Effetti cognitivi, quali compromissione della memoria, disturbo cognitivo, stato confusionale ed encefalopatia possono manifestarsi in pazienti che ricevono avapritinib (vedere paragrafo 4.8). Il meccanismo degli effetti cognitivi non è noto.

Si raccomanda di monitorare clinicamente i pazienti con GIST o AdvSM per individuare segni e sintomi di eventi cognitivi quali smemoratezza di nuova insorgenza o in aumento, confusione e/o difficoltà nelle funzioni cognitive.I pazienti con GIST o AdvSM devono informare immediatamente il medico se manifestano sintomi cognitivi di nuova insorgenza o in peggioramento.

Per i pazienti con GIST o AdvSM con effetti cognitivi osservati correlati al trattamento con avapritinib, si deve seguire la modifica della dose raccomandata nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2). Nelle sperimentazioni cliniche condotte in pazienti con GIST e AdvSM, le riduzioni o le interruzioni della dose hanno migliorato gli effetti cognitivi di Grado ≥ 2 rispetto a nessuna azione.

Nei pazienti con ISM, gli effetti cognitivi possono essere uno dei sintomi della malattia. I pazienti con ISM devono informare il medico se manifestano sintomi cognitivi di nuova insorgenza o in peggioramento.

Sono stati segnalati casi di ritenzione di liquidi, compresi casi severi di edema localizzato (edema della faccia, periorbitale, periferico e/o versamento pleurico) o edemi generalizzati, con categoria di frequenza di almeno comune in pazienti con GIST non resecabile o metastatico che assumono avapritinib. Altri edemi localizzati (edema laringeo e/o versamento pericardico) sono stati segnalati non comunemente (vedere paragrafo 4.8).

In pazienti con AdvSM, edema localizzato (facciale, periorbitale, periferico, edema polmonare, versamento pericardico e/o pleurico) o generalizzato ed ascite sono stati osservati con una frequenza di categoria almeno comune (vedere paragrafo 4.8). Altri edemi localizzati (edema laringeo) sono stati riportati con frequenza non comune.

Pertanto, si raccomanda di valutare i pazienti con GIST o AdvSM per queste reazioni avverse, inclusa la regolare valutazione di peso e sintomi respiratori. Un aumento di peso rapido e imprevisto o sintomi respiratori che indicano ritenzione di liquidi devono essere attentamente valutati e si devono intraprendere cure di supporto e misure terapeutiche appropriate, quali i diuretici. Per i pazienti con GIST o AdvSM che presentano ascite si raccomanda di valutare l'eziologia dell'ascite.

Nei pazienti con ISM , sono stati segnalati edemi localizzati (periferici, facciali) con una categoria di frequenza almeno comune (vedere paragrafo 4.8).

Il prolungamento dell'intervallo QT è stato osservato in pazienti con GIST non resecabile o metastatico e AdvSM trattati con avapritinib nell'ambito di sperimentazioni cliniche (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il prolungamento dell'intervallo QT può indurre un aumento del rischio di aritmie ventricolari, comprese torsioni di punta.

Avapritinib deve essere usato con cautela nei pazienti con GIST o AdvSM con prolungamento dell'intervallo QT noto o a rischio di prolungamento dell'intervallo QT (ad es. a causa di medicinali concomitanti, malattie cardiache preesistenti e/o squilibri elettrolitici). La somministrazione concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 deve essere evitata a causa del maggiore rischio di reazioni avverse, compresi il prolungamento dell'intervallo QT e aritmie correlate (vedere paragrafo 4.5). Qualora l'uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 non possa essere evitato, vedere paragrafo 4.2 per istruzioni sulla modifica della dose.

Nei pazienti con GIST o AdvSM, le valutazioni dell'intervallo QT mediante elettrocardiogramma (ECG) devono essere prese in considerazione se avapritinib viene assunto in concomitanza con medicinali che possono prolungare l'intervallo QT.

Nei pazienti con ISM, le valutazioni dell'intervallo QT mediante ECG devono essere prese in considerazione in particolare nei pazienti con fattori concomitanti che possono prolungare il QT (ad esempio età, disturbi del ritmo cardiaco preesistenti, ecc.).

Diarrea, nausea e vomito sono state le reazioni avverse gastrointestinali riportate con maggior frequenza in pazienti con GIST non resecabile o metastatico e AdvSM (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con GIST o AdvSM che presentano diarrea, nausea e vomito devono essere valutati per escludere eziologie correlate alla malattia. Le cure di supporto per le reazioni avverse gastrointestinali che richiedono un trattamento possono includere i medicinali con proprietà antiemetiche, antidiarroiche o antiacidi.

Lo stato di idratazione dei pazienti con GIST o AdvSM che manifestano reazioni avverse gastrointestinali deve essere attentamente monitorato e trattato secondo la pratica clinica standard.

Il trattamento con avapritinib nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico e AdvSM è associato ad anemia, neutropenia e/o trombocitopenia. Un emocromo completo deve essere effettuato a intervalli regolari durante il trattamento con avapritinib nei pazienti con GIST o AdvSM. Vedere anche le emorragie intracraniche summenzionate in questo paragrafo e nel paragrafo 4.8.

Il trattamento con avapritinib è associato nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico e AdvSM ad aumenti di bilirubina e transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica (transaminasi e bilirubina) deve essere monitorata regolarmente nei pazienti con GIST o AdvSM trattati con avapritinib.

La co-somministrazione con inibitori forti o moderati del CYP3A4 deve essere evitata in quanto può aumentare la concentrazione plasmatica di avapritinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

La co-somministrazione con induttori forti o moderati del CYP3A deve essere evitata in quanto può diminuire le concentrazioni plasmatiche di avapritinib (vedere paragrafo 4.5).

L'esposizione alla luce diretta del sole deve essere evitata o ridotta al minimo, a causa del rischio di fototossicità associato ad avapritinib. Si deve indicare ai pazienti di prendere misure quali l'utilizzo di indumenti protettivi e creme solari ad alto fattore di protezione solare (SPF).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

La co-somministrazione di avapritinib con un inibitore forte del CYP3A ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di avapritinib e può risultare in un aumento delle reazioni avverse. La co-somministrazione di itraconazolo (200 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguita da 200 mg una volta al giorno per 13 giorni) con una dose singola da 200 mg di avapritinib il Giorno 4 in soggetti sani ha aumentato la C_max di avapritinib di 1,4 volte e l'AUC_0-inf di 4,2 volte, rispetto a una dose di 200 mg di avapritinib somministrato da solo.

L'uso concomitante di avapritinib con inibitori forti o moderati del CYP3A (quali antimicotici inclusi ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; alcuni macrolidi, come eritromicina, claritromicina e telitromicina; principi attivi per trattare le infezioni da virus dell'immunodeficienza umana/sindrome da immunodeficienza acquisita (HIV/AIDS) come cobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir; nonché conivaptan per l'iponatriemia e boceprevir per il trattamento dell'epatite) inclusi pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitato. Se l'uso concomitante con un inibitore moderato del CYP3A non può essere evitato, la dose iniziale di avapritinib deve essere ridotta da 300 mg a 100 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti con GIST, e da 200 mg a 50 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti con AdvSM. Nei pazienti con ISM, deve essere evitato l'uso concomitante di avapritinib con inibitori forti o moderati del CYP3A (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La co-somministrazione di avapritinib con un potente induttore del CYP3A ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di avapritinib e può risultare in una minore efficacia di avapritinib. La co-somministrazione di rifampicina (600 mg una volta al giorno per 18 giorni) con una dose singola da 400 mg di avapritinib il Giorno 9 in soggetti sani ha diminuito la C_max di avapritinib del 74% e l'AUC_0-inf del 92%, rispetto a una dose da 400 mg di avapritinib somministrato da solo.

La co-somministrazione di avapritinib con induttori forti e moderati del CYP3A (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidone, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, dabrafenib, nafcillina o Hypericum perforatum, noto anche come erba di San Giovanni) deve essere evitata.

Studi in vitro hanno dimostrato che avapritinib è un inibitore diretto del CYP3A e un inibitore tempo-dipendente del CYP3A. Pertanto, avapritinib può avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP3A.

Studi in vitro hanno indicato che avapritinib è un induttore del CYP3A. Pertanto, avapritinib può avere il potenziale di diminuire le concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP3A.

È necessaria cautela per la co-somministrazione di avapritinib con substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto, poiché le loro concentrazioni plasmatiche possono essere alterate.

Avapritinib è un inibitore di P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K e BSEP in vitro. Pertanto, avapritinib ha il potenziale di alterare le concentrazioni dei substrati di questi trasportatori in caso di co-somministrazione.

Le donne in età fertile devono essere informate che Avapritinib può causare danno fetale (vedere paragrafo 5.3).

Lo stato di gravidanza delle donne potenzialmente fertili deve essere controllato prima di iniziare il trattamento con AYVAKYT.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 6 settimane dopo l'ultima dose di AYVAKYT. Gli uomini con partner femminili in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'ultima dose di AYVAKYT.

Indicare alle pazienti di contattare immediatamente il medico in caso di gravidanza o se si sospetta una gravidanza durante l'assunzione di AYVAKYT.

I dati relativi all'uso di avapritinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

AYVAKYT non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Se AYVAKYT è usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre assume AYVAKYT, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Non è noto se avapritinib/metaboliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con AYVAKYT e per 2 settimane dopo la dose finale.

Non esiste alcun dato relativo all'effetto di AYVAKYT sulla fertilità umana. Tuttavia, sulla base dei risultati preclinici negli animali, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con avapritinib (vedere paragrafo 5.3).

AYVAKYT può causare reazioni avverse quali effetti cognitivi che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

I pazienti devono essere consapevoli del potenziale di reazioni avverse che influiscono sulla loro capacità di concentrarsi e di reagire. I pazienti che manifestano questi effetti avversi devono prestare particolare attenzione durante la guida di un veicolo o l'uso di macchinari.

Il database di sicurezza include un totale di 585 pazienti con GIST (tutte le dosi), 550 dei quali hanno ricevuto Avapritinib a una dose iniziale di 300 mg o 400 mg, 193 pazienti arruolati in studi per AdvSM (tutte le dosi), 126 dei quali hanno ricevuto avapritinib a una dose iniziale di 200 mg e 246 pazienti con ISM (dosi 25 mg-100 mg), 141 dei quali hanno ricevuto avapritinib alla dose raccomandata di 25 mg nella Parte 2, la parte principale (pivotal) dello studio PIONEER (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse più comuni di ogni grado durante il trattamento con avapritinib a una dose iniziale di 300 mg o 400 mg sono state nausea (45%), stanchezza (40%), anemia (39%), edema periorbitale (33%), iperbilirubinemia (28%), edema della faccia (27%), diarrea (26%), vomito (24%), edema periferico (23%), lacrimazione aumentata (22%), appetito ridotto (21%) e compromissione della memoria (20%).

Le reazioni avverse gravi si sono verificate nel 23% dei pazienti trattati con avapritinib. Le reazioni avverse gravi più comuni durante il trattamento con avapritinib sono state anemia (6%) e versamento pleurico (1%).

Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione permanente del trattamento sono state stanchezza, encefalopatia ed emorragia intracranica (< 1% ciascuna). Le reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose includevano anemia, stanchezza, conta dei neutrofili diminuita, bilirubina ematica aumentata, compromissione della memoria, disturbo cognitivo, edema periorbitale, nausea ed edema della faccia.

Le reazioni avverse più comuni di ogni grado durante il trattamento con avapritinib a una dose iniziale di 200 mg sono state edema periorbitale (38%), trombocitopenia (37%), edema periferico (33%), e anemia (22%).

Le reazioni avverse gravi si sono verificate nel 12% dei pazienti trattati con avapritinib. Le reazioni avverse gravi più comuni durante il trattamento con avapritinib sono state ematoma subdurale (2%), anemia (2%) ed emorragia (2%).

Nei pazienti con AdvSM trattati con 200 mg, il 7,1% ha manifestato reazioni avverse che hanno portato all'interruzione permanente del trattamento. In due pazienti (1,6%) è comparso un ematoma subdurale. In un paziente si sono verificati disordine cognitivo, umore depresso, diarrea, disturbo dell'attenzione, emoglobina diminuita, cambiamento del colore dei capelli, libido diminuita, nausea, neutropenia, menopausa prematura e trombocitopenia (0,8% ciascuno). Le reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose includevano trombocitopenia, neutropenia, edema periorbitale, disturbo cognitivo, edema periferico, conta delle piastrine diminuita, conta dei neutrofili diminuita, anemia, astenia, stanchezza, artralgia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata e conta dei leucociti diminuita.

Nella Parte 2 dello studio PIONEER, la reazione avversa più comune durante il trattamento con avapritinib alla dose raccomandata di 25 mg è stato edema periferico (12%). Nel complesso, la maggior parte delle reazioni avverse di edema segnalate è stata di Grado 1 (94% per edema periferico, 90% per edema della faccia); nessuna è stata di Grado ≥ 3 o ha portato all'interruzione del trattamento.

Nessuna reazione avversa grave o fatale si è verificata nei 141 pazienti trattati con avapritinib alla dose raccomandata di 25 mg nella Parte 2 dello studio PIONEER. L'interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse si è verificata in < 1% dei pazienti trattati con avapritinib.

Le reazioni avverse che sono state segnalate in studi clinici in ≥ 1% dei pazienti con GIST sono elencate di seguito (Tabella 3), escluse le reazioni avverse menzionate nel paragrafo 4.4 che sono incluse indipendentemente dalla frequenza, secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza di MedDRA. Per pazienti con AdvSM le reazioni avverse che sono state segnalate in studi clinici in ≥ 3% dei pazienti sono elencate di seguito (Tabella 4). Per pazienti con ISM, le reazioni avverse che sono state segnalate nella Parte 2 dello studio PIONEER in ≥ 5% dei pazienti sono elencate nella Tabella 5.

Le frequenze sono definite tramite le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000) o molto raro (<1/10 000).

All'interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

¹ Emorragia intracranica (inclusi emorragia cerebrale, emorragia intracranica, ematoma subdurale, ematoma cerebrale)

² Deterioramento mentale (inclusi alterazione dell'attenzione, deterioramento mentale, alterazioni dello stato mentale, demenza)

³ Emorragia oculare (incluse emorragia dell'occhio, emorragia retinica, emorragia vitreale)

⁴ Emorragia gastrointestinale (include emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragia rettale, melena)

⁵ Edema (inclusi edema periorbitale, edema periferico, edema della faccia, edema delle palpebre, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, edema orbitale, edema oculare, edema, tumefazione periferica, tumefazione del viso, tumefazione degli occhi, edema congiuntivale, edema della laringe, edema localizzato, tumefazione del labbro)

-: nessuna reazione avversa riportata con Gradi ≥ 3

¹ Neuropatia periferica (incluse parestesia, neuropatia periferica, ipoestesia)

² Emorragia intracranica (inclusi emorragia intracranica, ematoma subdurale)

³ Emorragia gastrointestinale (incluse emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, melena)

⁴ Edema (inclusi edema periorbitale, edema periferico, edema della faccia, edema delle palpebre, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, edema, tumefazione periferica, tumefazione del viso, tumefazione degli occhi, edema congiuntivale, edema della laringe, edema localizzato)

* Inclusi termini aggregati che rappresentino concetti medici simili

-: nessuna reazione avversa riportata

¹ Edema periferico (inclusi edema periferico e tumefazione periferica)

-: nessuna reazione avversa riportata

L'emorragia intracranica si è verificata in 10 (1,7%) dei 585 pazienti con GIST (tutte le dosi) e in 9 (1,6%) dei 550 pazienti con GIST che hanno ricevuto avapritinib a una dose iniziale di 300 mg o 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Gli eventi di emorragia intracranica (tutti i gradi) si sono verificati in un intervallo da 8 a 84 settimane dopo l'inizio di avapritinib, con un tempo mediano di insorgenza di 22 settimane. Il tempo mediano al miglioramento e alla risoluzione è stato di 25 settimane per l'emorragia intracranica di Grado ≥ 2.

L'emorragia intracranica si è verificata (a prescindere dalla causa) in un totale di 4 (3,2%) dei 126 pazienti con AdvSM che hanno ricevuto avapritinib a una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno indipendentemente dalla conta piastrinica prima dell'inizio della terapia. In 3 di questi 4 pazienti l'evento è stato valutato associato ad avapritinib (2,4%). Il rischio di eventi emorragici intracranici è maggiore in pazienti con conta piastrinica < 50 × 10⁹/L. L'emorragia intracranica si è verificata (a prescindere dalla causa) in un totale di 3 (2,5%) dei 121 pazienti con AdvSM che hanno ricevuto una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno e avevano una conta piastrinica ≥ 50 × 10⁹/L prima dell'inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4). In 2 dei 3 pazienti l'evento è stato valutato associato ad avapritinib (1,7%). Dei 126 pazienti trattati con la dose iniziale raccomandata di 200 mg una volta al giorno, 5 avevano conta piastrinica < 50 × 10⁹/L prima dell'inizio della terapia e di questi un paziente ha manifestato un'emorragia intracranica.

Gli eventi di emorragia intracranica (tutti i gradi) si sono verificati in un intervallo compreso tra 12,0 e 15,0 settimane dopo l'inizio di avapritinib con un tempo mediano di insorgenza di 12,1 settimane.

Negli studi clinici con avapritinib l'incidenza di emorragia intracranica era maggiore in pazienti che ricevevano una dose iniziale ≥ 300 mg una volta al giorno rispetto ai pazienti che ricevevano la dose iniziale raccomandata di 200 mg una volta al giorno. Dei 50 pazienti che ricevevano una dose iniziale ≥ 300 mg una volta al giorno, otto (16%) hanno manifestato un evento di emorragia intracranica (a prescindere dalla causa) indipendentemente dalla conta piastrinica prima dell'inizio della terapia. In 6 pazienti su 8 l'evento è stato valutato come associato ad avapritinib (12,0%). Di questi 50 pazienti 7 avevano una conta piastrinica < 50 × 10⁹/L prima dell'inizio della terapia, e tra questi, quattro pazienti hanno manifestato una emorragia intracranica, valutata come associata ad avapritinib in 3 casi su 4. Quattro dei 43 pazienti con conta piastrinica ≥ 50 × 10⁹/L prima dell'inizio della terapia hanno manifestato una emorragia intracranica valutata come associata ad avapritinib in 3 casi su 4.

Eventi fatali di emorragia intracranica sono avvenuti in meno dell'1% dei pazienti con AdvSM (tutte le dosi).

La dose massima per pazienti con AdvSM non deve superare 200 mg una volta al giorno.

Nessuna emorragia intracranica è stata segnalata in 141 pazienti con ISM trattati con 25 mg di avapritinib nelle 24 settimane di durata della Parte 2 dello studio PIONEER.

Nei pazienti che ricevono avapritinib, può verificarsi un ampio spettro di effetti cognitivi che sono generalmente reversibili (tramite intervento). Gli effetti cognitivi sono stati gestiti mediante sospensione e/o riduzione della dose, e il 2,7% ha portato all'interruzione definitiva del trattamento con avapritinib nei pazienti con GIST e AdvSM.

Gli effetti cognitivi si sono verificati in 194 (33%) dei 585 pazienti con GIST (tutte le dosi) e in 182 (33%) dei 550 pazienti con GIST che hanno ricevuto avapritinib a dosi iniziali di 300 o 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti che hanno avuto un evento (di qualsiasi grado), il tempo mediano all'insorgenza è stato di 8 settimane.

La maggior parte degli effetti cognitivi era di Grado 1, quelli di Grado ≥ 2 si sono verificati nell'11% dei 550 pazienti. Tra i pazienti che hanno avuto un effetto cognitivo di Grado ≥ 2 (che incide sulle attività della vita quotidiana) il tempo mediano al miglioramento è stato di 15 settimane.

La compromissione della memoria si è verificata nel 20% dei pazienti, < 1% di questi eventi è stato di grado 3. I disturbi cognitivi si sono verificati nel 12% dei pazienti; < 1% di questi eventi è stato di grado 3. Lo stato confusionale si è verificato nel 5% dei pazienti; < 1% di questi eventi è stato di grado 3. L'encefalopatia si è verificata in < 1% dei pazienti; < 1% di questi eventi è stato di grado 3. Le reazioni avverse gravi di effetti cognitivi sono state riferite per 9 dei 585 (1,5%) pazienti con GIST (tutte le dosi), di cui 7 dei 550 (1,3%) pazienti sono stati osservati nel gruppo di GIST trattato con una dose iniziale di 300 o 400 mg una volta al giorno.

In generale, l'1,3% dei pazienti ha richiesto l'interruzione permanente di avapritinib per un effetto cognitivo.

Gli effetti cognitivi si sono verificati nel 37% dei pazienti di età ≥ 65 anni che hanno ricevuto una dose iniziale di 300 o 400 mg una volta al giorno.

Gli effetti cognitivi si sono verificati in 51 (26%) dei 193 pazienti con AdvSM (tutte le dosi) e in 23 (18%) dei 126 pazienti con AdvSM che hanno ricevuto avapritinib alla dose iniziale di 200 mg (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con AdvSM trattati con una dose iniziale di 200 mg che hanno avuto un evento (di qualsiasi grado), il tempo mediano all'insorgenza è stato di 12 settimane (intervallo: da 0,1 a 108,1 settimane).

La maggior parte degli effetti cognitivi era di Grado 1, quelli di Grado ≥ 2 si sono verificati nel 7% dei 126 pazienti trattati con una dose iniziale di 200 mg. Tra i pazienti che hanno manifestato un effetto cognitivo di Grado ≥ 2 (che incide sulle attività della vita quotidiana) il tempo mediano al miglioramento è stato di 6 settimane.

Nei pazienti con AdvSM trattati con una dose iniziale di 200 mg, il disturbo cognitivo si è verificato nel 12% dei pazienti, la compromissione della memoria nel 6% dei pazienti e lo stato confusionale si è verificato nel 2% dei pazienti. Nessuno di questi eventi era di Grado 4.

Reazioni avverse gravi di effetti cognitivi sono state riportate in 1 dei 193 (< 1%) pazienti con AdvSM (tutte le dosi), nessuna è stata osservata nel gruppo AdvSM che ha ricevuto una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno.

In generale, l'1,6% dei pazienti con AdvSM (tutte le dosi) ha richiesto l'interruzione definitiva di avapritinib per una reazione avversa cognitiva, l'8% ha richiesto la sospensione della dose e il 9% una riduzione della dose.

Gli effetti cognitivi si sono verificati nel 20% dei pazienti di età ≥ 65 anni che hanno ricevuto una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno.

Nella Parte 2 dello studio PIONEER, effetti cognitivi si sono verificati nel 2,8% dei pazienti con ISM trattati con 25 mg di avapritinib (vedere paragrafo 4.4); tutti gli effetti cognitivi sono stati di Grado 1 o 2. Nel complesso, nessuno dei pazienti trattati con avapritinib nella Parte 2 dello studio PIONEER ha richiesto l'interruzione definitiva del trattamento a causa di effetti cognitivi.

L'anafilassi è una manifestazione clinica comune dell'ISM. Nella Parte 2 dello studio PIONEER, i pazienti trattati con 25 mg di avapritinib hanno avuto un numero minore di episodi di anafilassi nel tempo (5% durante il periodo di screening di ~ 8 settimane vs 1% durante la Parte 2).

In NAVIGATOR e VOYAGER (N = 550) (vedere paragrafo 5.1), il 39% dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni e il 9% di età pari o superiore a 75 anni. Rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni), un maggior numero di pazienti di età ≥ 65 anni ha segnalato reazioni avverse che hanno portato a riduzioni della dose (55% rispetto al 45%) e a interruzione della dose (18% rispetto al 4%). I tipi di reazioni avverse segnalate erano simili a prescindere dall'età. I pazienti più anziani hanno riferito più reazioni avverse di Grado 3 o superiore rispetto ai pazienti più giovani (63% rispetto a 50%).

Nei pazienti trattati a 200 mg in EXPLORER e PATHFINDER (N = 126) (vedere paragrafo 5.1), il 63% dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni e il 21% di età pari o superiore a 75 anni. Rispetto ai pazienti di età inferiore (< 65 anni), un maggior numero di pazienti con ≥ 65 anni di età ha segnalato reazioni avverse che hanno portato a riduzioni della dose (il 62% rispetto al 73%). Una percentuale simile di pazienti ha segnalato reazioni avverse che hanno portato all'interruzione della dose (il 9% rispetto al 6%). I tipi di reazioni avverse segnalate erano simili a prescindere dall'età. I pazienti più anziani hanno riferito più reazioni avverse di Grado 3 (63,3%) o superiore rispetto ai pazienti di età inferiore (53,2%).

Nella Parte 2 dello studio PIONEER (N = 141) (vedere paragrafo 5.1), 9 (6%) pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 1 (< 1%) paziente aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Non sono stati inclusi pazienti di età superiore a 84 anni. Nel complesso, non sono state osservate differenze significative nella sicurezza tra pazienti di età ≥ 65 anni e quelli di età < 65 anni.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

L'esperienza di casi di sovradosaggio segnalati negli studi clinici con Avapritinib è limitata. La dose massima di avapritinib studiata clinicamente è di 600 mg per via orale una volta al giorno. Le reazioni avverse osservate a questa dose sono state coerenti con il profilo di sicurezza a 300 mg o 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.8).

Non vi è alcun antidoto noto per il sovradosaggio di avapritinib. In caso di sospetto sovradosaggio, avapritinib deve essere sospeso e si devono mettere in atto cure di supporto. In base all'ampio volume di distribuzione di avapritinib e al suo esteso legame alle proteine, è improbabile che la dialisi determini una rimozione significativa di avapritinib.

4 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina

Copovidone

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Talco

Macrogol 3350

Polivinile alcool

Titanio diossido (E171)

Gommalacca glaze 45% (20% esterificato) in etanolo

Blu brillante FCF (E133)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro nero (E172)

Glicole propilenico