Cos'è Atazanavir Krka?
Atazanavir Krka è un farmaco a base del principio attivo Atazanavir , appartenente alla categoria degli Antivirali, inibitori delle proteasi e nello specifico Inibitori delle proteasi. E' commercializzato in Italia dall'azienda Krka d.d. Novo Mesto .
Atazanavir Krka può essere prescritto con RicettaRNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti .
Atazanavir Krka può essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Atazanavir Krka 300 mg 30 capsule rigide
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Krka d.d. Novo Mesto
Ricetta:RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe:CN
Principio attivo:Atazanavir
Gruppo terapeutico:Antivirali, inibitori delle proteasi
ATC:J05AE08 - Atazanavir
Forma farmaceutica: capsula
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: capsula
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Indicazioni
Perché si usa Atazanavir Krka? A cosa serve?
Atazanavir Krka capsule, somministrato in associazione con ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 e di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni in associazione con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).
Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione da pazienti adulti, non è atteso alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (≥ 4 mutazioni da PI).
La scelta di Atazanavir Krka in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a precedente trattamento deve essere basata sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Posologia
Come usare Atazanavir Krka: Posologia
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.
Posologia
Adulti
Il dosaggio raccomandato di Atazanavir Krka capsule è di 300 mg una volta al giorno assunto con ritonavir 100 mg una volta al giorno e con il cibo. Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell'atazanavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). (Vedere anche paragrafo 4.4 Sospensione di ritonavir in determinate condizioni restrittive).
Pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e ≤ di 18 anni e almeno 15 kg di peso corporeo)
Il dosaggio di atazanavir capsule per i pazienti pediatrici si basa sul peso corporeo, come mostrato nella Tabella 1, e non deve superare il dosaggio raccomandato per gli adulti. Atazanavir Krka capsule deve essere assunto con ritonavir e deve essere assunto con il cibo.
Tabella 1: Dosaggio per pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e ≤ di 18 anni e peso almeno 15 kg) per Atazanavir Krka capsule con ritonavir
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Peso corporeo (kg)
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Dosaggio di Atazanavir Krka una volta al giorno
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Dosaggio di ritonavir una volta al giornoa
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da 15 a meno di 35
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200 mg
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100 mg
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almeno 35
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300 mg
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100 mg
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a Ritonavir capsule, compresse o soluzione orale.
Pazienti pediatrici (almeno 3 mesi di età e almeno 5 kg di peso corporeo):
Per i pazienti pediatrici che abbiano almeno 3 mesi di età e pesino almeno 5 kg possono essere disponibili altre formulazioni di questo medicinale (vedere il relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle forme alternative). Si suggerisce il passaggio da altre formulazioni alle capsule non appena i pazienti siano in grado di deglutire regolarmente le capsule.
Nel passaggio tra le formulazioni può essere necessaria una modifica del dosaggio. Consultare la tabella del dosaggio per la specifica formulazione (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle altre formulazioni).
Popolazioni speciali
Insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Atazanavir Krka con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Insufficienza epatica
Atazanavir con ritonavir non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Atazanavir Krka con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Atazanavir Krka con ritonavir non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica da moderata a severa (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
In caso di sospensione di ritonavir dal regime iniziale raccomandato potenziato con ritonavir (vedere paragrafo 4.4), Atazanavir Krka depotenziato può essere mantenuto in pazienti con insufficienza epatica lieve alla dose di 400 mg, e in pazienti con insufficienza epatica moderata alla dose ridotta di 300 mg una volta al giorno con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Atazanavir Krka depotenziato non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica severa.
Gravidanza e Post-parto
Durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza:
Atazanavir Krka 300 mg con ritonavir 100 mg può non garantire una sufficiente esposizione ad atazanavir specialmente quando l'attività di atazanavir o di tutto il regime terapeutico può essere compromessa a causa di farmacoresistenza. A causa della disponibilità di dati limitati e della variabilità tra pazienti durante la gravidanza, si deve prendere in considerazione il Monitoraggio Terapeutico del Farmaco (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) per garantire una esposizione adeguata.
Il rischio di un'ulteriore riduzione della esposizione ad atazanavir è atteso quando atazanavir è somministrato con medicinali noti per ridurne l'esposizione (ad esempio tenofovir disoproxil o antagonisti dei recettori H2).
- Se è necessario tenofovir disoproxil o un antagonista dei recettori H2, può essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di Atazanavir Krka 400 mg con ritonavir 100 mg con TDM (vedere paragrafi 4.6 e 5.2).
- Non è raccomandato l'uso di Atazanavir Krka con ritonavir in pazienti in gravidanza alle quali sono somministrati sia tenofovir disoproxil sia un antagonista dei recettori H2.
(Vedere paragrafo 4.4 Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive).
Post-parto:
Successivamente ad una possibile riduzione della esposizione ad atazanavir durante il secondo e terzo trimestre, l'esposizione ad atazanavir può aumentare durante i primi due mesi dopo il parto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, le pazienti in post-parto devono essere strettamente monitorate per le reazioni avverse.
- Durante questo periodo, le pazienti in post-parto devono seguire le stesse raccomandazioni sul dosaggio delle pazienti non in gravidanza, incluse quelle relative alla co-somministrazione di medicinali noti per avere un effetto sull'esposizione ad atazanavir (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti pediatrici (età inferiore a 3 mesi)
Atazanavir Krka non deve essere usato in bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di problemi di sicurezza, specialmente tenendo in considerazione il rischio di kernicterus.
Modo di somministrazione
Per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Atazanavir Krka
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Atazanavir Krka è controindicato in pazienti con insufficienza epatica severa (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Atazanavir Krka con ritonavir è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Co-somministrazione con simvastatina o lovastatina (vedere paragrafo 4.5).
Associazione con rifampicina (vedere paragrafo 4.5).
Associazione con l'inibitore della PDE5 sildenafil quando utilizzato solamente per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) (vedere paragrafo 4.5). Per la co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
Co-somministrazione con medicinali che siano substrati dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: quetiapina, lurasidone, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5) e alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con prodotti che contengono l'Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Atazanavir Krka
Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Devono essere prese precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
La co-somministrazione di Atazanavir con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente. L'uso di dosaggi più elevati di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir è somministrato in associazione con efavirenz, può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di ritonavir a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, è consigliato un attento controllo clinico (vedere più avanti Interazioni con altri medicinali).
Pazienti con condizioni concomitanti
Insufficienza epatica: Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). La sicurezza e l'efficacia di atazanavir non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali. In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere controllati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.
Insufficienza renale: Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con insufficienza renale. Comunque, Atazanavir Krka non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Prolungamento dell'intervallo QT: Negli studi clinici con atazanavir, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell'intervallo PR. Bisogna usare cautela i medicinali noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR. In pazienti con problemi della conduzione elettrica cardiaca preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), Atazanavir Krka deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere Atazanavir Krka in associazione con medicinali che hanno la capacità potenziale di aumentare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).
Pazienti emofilici: Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofilici di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Negli studi clinici, atazanavir (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai medicinali di confronto.
Iperbilirubinemia
Nei pazienti trattati con atazanavir si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8). Devono essere considerate eziologie diverse per i pazienti in terapia con atazanavir che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa a Atazanavir Krka se l'ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente. Non è raccomandata la riduzione del dosaggio di atazanavir in quanto ciò può causare una perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.
Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT. L'associazione di atazanavir ed indinavir non è stata studiata e la co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive
Il trattamento standard raccomandato è Atazanavir Krka potenziato con ritonavir, che assicura parametri farmacocinetici e livello di soppressione virologica ottimali.
La sospensione di ritonavir dal regime potenziato di Atazanavir Krka non è raccomandata, ma può essere considerata in pazienti adulti alla dose di 400 mg una volta al giorno con il cibo solo se presenti contemporaneamente le seguenti condizioni restrittive:
- assenza di precedente fallimento virologico
- carica virale non rilevabile durante gli ultimi 6 mesi con il regime attuale
- ceppi virali non portatori di mutazioni associate alla resistenza HIV (RAMs) al regime attuale.
La somministrazione di Atazanavir Krka senza ritonavir non deve essere considerata in pazienti trattati con un regime di backbone contenente tenofovir disoproxil e con altri medicinali concomitanti che riducono la biodisponibilità di atazanavir (vedere paragrafo 4.5 In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato) o nel caso in cui si sospetti un problema di aderenza alla terapia.
Atazanavir Krka senza ritonavir non deve essere usato in pazienti in gravidanza, dato che questo può determinare un'esposizione subottimale che è particolarmente problematica per l'infezione materna e il rischio di trasmissione verticale.
Colelitiasi
In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, può essere considerata la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.
Malattia renale cronica
Durante la sorveglianza post-marketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir. Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato un'associazione tra un'aumentata incidenza di malattia renale cronica e un'esposizione cumulativa al regime contenente atazanavir/ritonavir in pazienti con infezione da HIV con eGFR inizialmente normale. Tale associazione è stata osservata indipendentemente dall'esposizione a tenofovir disoproxil. Un monitoraggio regolare della funzione renale dei pazienti deve essere mantenuto durante tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Nefrolitiasi
In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione ulteriore, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. In alcuni casi, nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o insufficienza renale. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, può essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.
Osteonecrosi
Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Rash e sindromi associate
I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir.
In pazienti trattati con atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici, DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni ed i sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Il trattamento con Atazanavir Krka deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi rash severo.
I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dalla interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto. Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all'uso di Atazanavir Krka, il trattamento con Atazanavir Krka non può essere ripreso.
Interazioni con altri medicinali
La co-somministrazione di Atazanavir Krka e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di Atazanavir Krka e nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se è richiesta la co-somministrazione di Atazanavir Krka con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), può essere considerato un incremento del dosaggio sia di Atazanavir Krka che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.
Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La co-somministrazione di Atazanavir Krka e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile: deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che ricevono Atazanavir Krka. Si prevede che la co-somministrazione di Atazanavir Krka con questi medicinali aumenti in maniera sostanziale le loro concentrazioni e possa portare a reazioni avverse PDE5-associate quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di voriconazolo e Atazanavir Krka con ritonavir non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l'uso del voriconazolo.
Nella maggioranza dei pazienti, è attesa una riduzione della esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir. In un piccolo numero di pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, è atteso un aumento significativo dell'esposizione a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
L'utilizzo concomitante di Atazanavir Krka/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
L'utilizzo concomitante di salmeterolo e di Atazanavir Krka può portare ad un aumento degli eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo. La co-somministrazione di salmeterolo e Atazanavir Krka non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
L'assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.
La co-somministrazione di Atazanavir Krka con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l'assunzione di Atazanavir Krka in concomitanza con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di Atazanavir Krka a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non dovranno essere superati.
La co-somministrazione di Atazanavir Krka con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato o noretindrone non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Sicurezza
Il prolungamento dell'intervallo PR asintomatico è stato più frequente nei pazienti pediatrici che negli adulti. Nei pazienti pediatrici è stato riportato blocco AV asintomatico di primo e secondo grado (vedere paragrafo 4.8).
Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR. Nei pazienti pediatrici con preesistenti problemi di conduzione (blocco di branca atrioventricolare o complesso di secondo grado o più), Atazanavir Krka deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio. Si raccomanda un monitoraggio cardiaco in base alla presenza di osservazioni cliniche (per es.: bradicardia).
Efficacia
Atazanavir/ritonavir non è efficace su ceppi virali contenenti mutazioni multiple di resistenza.
Eccipienti
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Atazanavir Krka
Quando Atazanavir Krka e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente dell'atazanavir. Prima di iniziare la terapia con Atazanavir Krka e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
Atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui è inibitore. Perciò, Atazanavir Krka è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: queziapina, lurasidone, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina, (vedere paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di atazanavir con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir ed elbasvir e per il potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT associato all'aumento delle concentrazioni di glecaprevir (vedere paragrafo 4.3).
Altre interazioni
Le interazioni tra atazanavir ed altri medicinali sono elencate nella tabella che segue (l'incremento è indicato con “↑“, la diminuzione con “↓“, nessuna variazione con “↔“). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% (CI) sono riportati tra parentesi. Gli studi riportati nella Tabella 2 sono stati condotti su soggetti sani, se non altrimenti segnalato. È importante notare che molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, che non è il regime di atazanavir raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Se la sospensione di ritonavir è necessaria da un punto di vista clinico in determinate condizioni restrittive (vedere paragrafo 4.4), si deve prestare particolare attenzione alle interazioni di atazanavir che possono essere differenti in assenza di ritonavir (vedere le informazioni sotto la Tabella 2).
Tabella 2: Interazioni tra atazanavir ed altri medicinali
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Medicinali suddivisi per area terapeutica
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Interazione
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Raccomandazioni per la co-somministrazione
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AGENTI ANTI-EPATITE C
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Grazoprevir 200 mg una volta al giorno
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)
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Atazanavir AUC ↑43% (↑30% ↑57%)
Atazanavir Cmax ↑12% (↑1% ↑24%)
Atazanavir Cmin ↑23% (↑13% ↑134%)
Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%)
Grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)
Grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%)
Le concentrazioni di grazoprevir sono risultate notevolmente aumentate quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir.
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La co-somministrazione di atazanavir ed elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa di un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir e per un potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT (vedere paragrafo 4.3).
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Elbasvir 50 mg una volta al giorno
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)
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Atazanavir AUC ↑7% (↓2% ↑17%)
Atazanavir Cmax ↑2% (↓4% ↑8%)
Atazanavir Cmin ↑15% (↑2% ↑29%)
Elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%)
Elbasvir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%)
Elbasvir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)
Le concentrazioni di elbasvir sono risultate aumentate quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir.
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Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg /voxilaprevir 100 mg in dose singola*
(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno)
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Sofosbuvir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%)
Sofosbuvir cmax:↑29% (↑9% ↑52%)
Velpatasvir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%)
Velpatasvir cmax: ↑29% (↑7% ↑56%)
Voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276% ↑393%)
Voxilaprevir cmax: ↑342% (↑265% ↑435%)
*Mancanza di limiti di interazione farmacocinetica 70-143%
L'effetto sull'esposizione ad atazanavir e ritonavir non è stata studiata.
Atteso:
↔ Atazanavir
↔ Ritonavir
Il meccanismo di interazione tra atazanavir/ritonavir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir è l'inibizione di OATP1B, P-gp, e CYP3A.
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La co-sommnistrazione di atazanavir con medicinali contenenti voxilaprevir dovrebbe aumentare la concentrazione di voxilaprevir. La co-somministrazione di atazanavir con un regime a base di voxilaprevir non è raccomandata.
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Glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno
(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno*)
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Glecaprevir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%)
Glecaprevir cmax: ↑306% (↑215% ↑423%)
Glecaprevir cmin: ↑1330% (↑885% ↑1970%)
Pibrentasvir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%)
Pibrentasvir cmax: ↑29% (↑15% ↑45%)
Pibrentasvir cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)
* è riportato l'effetto di atazanavir e ritonavir sulla prima dose di glecaprevir e pibrentasvir.
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La co-somministrazione di atazanavir con glecaprevir/pibrentasvir non è indicata a causa del potenziale aumento del rischio di innalzamento di ALT dovuto ad un significativo aumento della concentrazione plasmatica di glecaprevir e pibrentasvir (see section 4.3)
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ANTI-RETROVIRALI
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Inibitori delle proteasi: La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non è stata studiata, ma ci si può attendere un aumento dell'esposizione agli altri inibitori delle proteasi. Perciò, tale co-somministrazione non è raccomandata.
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Ritonavir 100 mg QD
(atazanavir 300 mg QD)
Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell'HIV.
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Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)*
Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)*
Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)*
* In una analisi combinata, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg (n=33) è stato comparato ad atazanavir 400 mg senza ritonavir (n=28).
Il meccanismo dell'interazione tra atazanavir e ritonavir è l'inibizione del CYP3A4.
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Ritonavir 100 mg una volta al giorno è usato come potenziatore della farmacocinetica di atazanavir.
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Indinavir
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Indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all'inibizione di UGT.
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La co-somministrazione di atazanavir e indinavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
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Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTI/NNRTI)
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Lamivudina 150 mg BID + zidovudina 300 mg BID
(atazanavir 400 mg QD)
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Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina.
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Sulla base di questi risultati e poichè non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la co-somministrazione di questi medicinali e atazanavir alteri significativamente l'esposizione dei medicinali co-somministrati.
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Abacavir
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Non si ritiene che la co-somministrazione di abacavir e atazanavir alteri significativamente l'esposizione di abacavir.
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Didanosina (compresse tamponate) 200 mg/stavudina 40 mg, ambedue in unica dose
(atazanavir 400 mg in unica dose)
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Atazanavir, somministrazione simultanea con ddI+ d4T (a digiuno)
Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%)
Atazanavir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%)
Atazanavir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)
Atazanavir, dosato 1 ora dopo ddI+d4T (a digiuno)
Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%)
Atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%)
Atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)
Le concentrazioni di atazanavir erano molto ridotte quando co-somministrato con didanosina (compresse tamponate) e stavudina. Il meccanismo dell'interazione è una ridotta solubilità di atazanavir con aumento del pH dovuto alla presenza dell'anti acido nelle compresse tamponate di didanosina.
Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina.
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Didanosina deve essere presa a digiuno 2 ore dopo atazanavir preso con il cibo. Non si ritiene che la co-somministrazione di stavudina e atazanavir alteri significativamente l'esposizione di stavudina.
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Didanosina (capsule gastro resistenti) 400 mg in unica dose
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
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Didanosina (con il cibo)
Didanosina AUC ↓34% (↓41% ↓27%)
Didanosina Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)
Didanosina Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)
Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato con didanosina capsule gastro resistenti, ma la somministrazione con il cibo ha diminuito le concentrazioni di didanosina.
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Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg è equivalente a tenofovir disoproxil 245 mg
Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell'HIV
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Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) *
Atazanavir Cmax ↓16% (↓30% ↔0%) *
Atazanavir Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) *
* In una analisi combinata su numerosi studi clinici, atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-somministrato con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (n=39) è stato confrontato con atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=33).
L'efficacia di atazanavir/ritonavir in associazione con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti già sottoposti a trattamento è stata dimostrata nello studio clinico 045 e nel trattamento di pazienti naive nello studio clinico 138 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il meccanismo dell'interazione tra atazanavir e tenofovir disoproxil fumarato non è noto.
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In caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, si raccomanda che atazanavir 300 mg sia somministrato con ritonavir 100 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (tutti come dose singola con cibo).
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Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg è equivalente a tenofovir disoproxil 245 mg.
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Tenofovir disoproxil fumarato AUC ↑37% (↑30% ↑45%)
Tenofovir disoproxil fumarato Cmax ↑34% (↑20% ↑51%)
Tenofovir disoproxil fumarato Cmin ↑29% (↑21% ↑36%)
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I pazienti devono essere attentamente controllati per le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato, incluse le patologie renali.
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Inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs)
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Efavirenz 600 mg QD
(atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
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Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo
Atazanavir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)*
Atazanavir Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)*
Atazanavir Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*
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La co-somministrazione di efavirenz e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4)
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Efavirenz 600 mg QD
(atazanavir 400 mg QD con ritonavir 200 mg QD)
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Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo
Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%) */**
Atazanavir Cmax ↔9% (↓5% ↑26%) */**
Atazanavir Cmin ↔12% (↓16% ↑49%) */**
* Comparati ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l'efficacia di atazanavir. Il meccanismo dell'interazione efavirenz/atazanavir è l'induzione metabolica del CYP3A4.
** Sulla base di confronti storici.
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Nevirapina 200 mg BID
(atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
Studio condotto su pazienti infetti dal virus dell'HIV
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Nevirapina AUC ↑26% (↑17% ↑36%)
Nevirapina Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)
Nevirapina Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)
Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) *
Atazanavir Cmax ↔2% (↓15% ↑24%) *
Atazanavir Cmin ↓59% (↓73% ↓40%) *
* Comparati a atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati senza nevirapina. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l'efficacia di atazanavir. Il meccanismo dell'interazione nevirapina/atazanavir è l'induzione metabolica del CYP3A4.
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La co-somministrazione di nevirapina e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4)
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Inibitori dell'integrasi
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Raltegravir 400 mg BID
(atazanavir/ritonavir)
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Raltegravir AUC ↑41%
Raltegravir Cmax ↑24%
Raltegravir C12hr ↑77%
Il meccanismo è l'inibizione dell'UGT1A1.
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Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per raltegravir.
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Inibitori della proteasi HCV
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Boceprevir 800 mg tre volte al giorno
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)
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boceprevir AUC ↔5%
boceprevir Cmax ↔7%
boceprevir Cmin ↔18%
atazanavir AUC ↓ 35%
atazanavir Cmax ↓ 25%
atazanavir Cmin ↓ 49%
ritonavir AUC ↓ 36%
ritonavir Cmax ↓ 27%
ritonavir Cmin ↓ 45%
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La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir con boceprevir ha determinato una riduzione della esposizione ad atazanavir che può essere associata ad una minore efficacia e perdita del controllo dell'infezione da HIV. Se ritenuta necessaria, questa co-somministrazione può essere presa in considerazione caso per caso in pazienti con carica virale da HIV soppressa e con un ceppo di HIV senza alcuna sospetta resistenza al regime di trattamento per l'HIV. È richiesto un aumento del monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell'HIV.
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ANTIBIOTICI
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Claritromicina 500 mg BID
(atazanavir 400 mg QD)
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Claritromicina AUC ↑94% (↑75% ↑116%)
Claritromicina Cmax ↑50% (↑32% ↑71%)
Claritromicina Cmin ↑160% (↑135% ↑188%)
14-idrossi claritromicina
14- idrossi claritromicina AUC ↓70% (↓74% ↓66%)
14- idrossi claritromicina Cmax ↓72% (↓76% ↓67%)
14- idrossi claritromicina Cmin ↓62% (↓66% ↓58%)
Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%)
Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)
Atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)
Una riduzione del dosaggio di claritromicina può portare a concentrazioni subterapeutiche di 14-idrossi claritromicina. Il meccanismo dell'interazione claritromicina/atazanavir è l'inibizione del CYP3A4.
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Non è possibile fare raccomandazioni riguardo alla riduzione del dosaggio; pertanto, è necessario prestare attenzione nel caso atazanavir venga co-somministrato con claritromicina.
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ANTIFUNGINI
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Ketoconazolo 200 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
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Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir.
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Ketoconazolo e itraconazolo devono essere usati con cautela con atazanavir/ritonavir, alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (>200 mg/giorno) non sono raccomandate.
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Itraconazolo
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Itraconazolo, come ketoconazolo, è un potente inibitore nonché un substrato del CYP3A4.
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In base ai dati ottenuti con altri inibitori delle proteasi potenziati e ketoconazolo, dove ketoconazolo ha mostrato un aumento dell'AUC pari a 3 volte, ci si aspetta che atazanavir/ritonavir aumenti le concentrazioni di ketoconazolo o itraconazolo.
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Voriconazolo 200 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)
Soggetti con almeno un allele CYP2C19 funzionante.
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Voriconazolo AUC ↓33% (↓42% ↓22%)
Voriconazolo Cmax ↓10% (↓22% ↓4%)
Voriconazolo Cmin ↓39% (↓49% ↓28%)
Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%)
Atazanavir Cmax ↓13% (↓20% ↓4%)
Atazanavir Cmin ↓ 20% (↓28% ↓10%)
Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%)
Ritonavir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%)
Ritonavir Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)
Nella maggioranza dei pazienti con almeno un allele CYP2C19 funzionante, è attesa una riduzione della esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir.
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La co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir con ritonavir non è raccomandata a meno che una valutazione del beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l'uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Nel momento in cui è richiesto un trattamento con voriconazolo, deve essere effettuata una tipizzazione del genotipo CYP2C19 del paziente, se fattibile.
Pertanto se la combinazione non può essere evitata, valgono le seguenti raccomandazioni in base allo status del CYP2C19:
- in pazienti con almeno un allele CYP2C19 funzionante, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico per la perdita di efficacia sia di voriconazolo (segni clinici) sia di atazanavir (risposta virologica).
- in pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico e di laboratorio degli eventi avversi associati a voriconazolo.
Se la genotipizzazione non è fattibile, deve essere effettuato un monitoraggio completo della sicurezza e dell'efficacia.
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Voriconazolo 50 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)
Soggetti senza un allele CYP2C19 funzionante.
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Voriconazolo AUC ↑561% (↑451% ↑699%)
Voriconazolo Cmax ↑438% (↑355% ↑539%)
Voriconazolo Cmin ↑765% (↑571% ↑1.020%)
Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%)
Atazanavir Cmax ↓19% (↓34% ↔0,2%)
Atazanavir Cmin ↓ 31% (↓46% ↓13%)
Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%)
Ritonavir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)
Ritonavir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)
In un piccolo numero di pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, è atteso un aumento significativo dell'esposizione a voriconazolo.
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Fluconazolo 200 mg QD
(atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD)
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Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono state modificate significativamente quando atazanavir/ritonavir è stato somministrato con fluconazolo.
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Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per fluconazolo e atazanavir.
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ANTIMICOBATTERICI
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Rifabutina 150 mg due volte a settimana
(atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD)
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Rifabutina AUC ↑48% (↑19% ↑84%) **
Rifabutina Cmax ↑149% (↑103% ↑206%) **
Rifabutina Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **
25-O-desacetil-rifabutina AUC ↑990% (↑714% ↑1361%) **
25-O- desacetil-rifabutina Cmax ↑677% (↑513% ↑883%) **
25-O- desacetil-rifabutina Cmin ↑1045% (↑715% ↑1510%) **
** Quando paragonata a rifabutina 150 mg QD da sola. L'AUC totale di rifabutina e 25-O-desacetil-rifabutina ↑119% (↑78% ↑169%).
In studi precedenti, la farmacocinetica di atazanavir non è stata alterata dalla rifabutina.
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Quando somministrata con atazanavir, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte a settimana a giorni stabiliti (per esempio: lunedì, mercoledì e venerdì). Un monitoraggio più attento degli eventi avversi associati a rifabutina, incluse neutropenia e uveite, è giustificato da un atteso aumento di esposizione alla rifabutina. Si raccomanda una ulteriore riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg due volte a settimana a giorni stabiliti per quei pazienti che non tollerano la dose di 150 mg 3 volte a settimana. Si deve ricordare che il dosaggio di 150 mg due volte a settimana può fornire una esposizione non ottimale alla rifabutina, generando così un possibile rischio di resistenza alla rifamicina ed al fallimento del trattamento. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per atazanavir.
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Rifampicina
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La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione della AUC di atazanavir del 72% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio di atazanavir o degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate reazioni epatiche con elevata frequenza.
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L'associazione di rifampicina e atazanavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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ANTIPSICOTICI
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Quetiapina
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Poichè atazanavir inibisce il CYP3A4, è atteso un aumento delle concentrazioni di quetiapina.
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La co-somministrazione di quetiapina e atazanavir è controindicata in quanto atazanavir può aumentare la tossicità legata a quetiapina. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
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Lurasidone
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Poichè atazanavir inibisce il CYP3A4, è atteso un aumento dei livelli plasmatici di lurasidone.
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La co-somministrazione di lurasidone con atazanavir è controindicata in quanto questa può aumentare la tossicità del lurasidone (vedere paragrafo 4.3)
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ANTIACIDI
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Antagonisti dei Recettori-H2
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Senza Tenofovir disoproxil
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In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD
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Per pazienti che non assumono tenofovir disoproxil, atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg deve essere somministrato con antagonisti del recettore H2 senza superare una dose equivalente a 20 mg di famotidina BID. Se è richiesto un dosaggio superiore di un antagonista del recettore H2 (per es.: famotidina 40 mg BID o equivalente) può essere considerato un aumento del dosaggio di atazanavir/ritonavir da 300/100 mg a 400/100 mg.
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Famotidina 20 mg BID
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Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%)
Atazanavir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)
Atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)
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Famotidina 40 mg BID
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Atazanavir AUC ↓23% (↓32% ↓14%)
Atazanavir Cmax ↓23% (↓33% ↓12%)
Atazanavir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)
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In volontari sani con atazanavir/ritonavir ad un dosaggio aumentato di 400/100 mg QD
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Famotidina 40 mg BID
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Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%)
Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)
Atazanavir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)
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Con Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (equivalente a 245 mg tenofovir disoproxil)
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In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD
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Per pazienti che assumono tenofovir disoproxil fumarato, se sono co-somministrati atazanavir/ritonavir con tenofovir disoproxil fumarato ed un antagonista del recettore H2, si raccomanda un incremento del dosaggio di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir. Non bisogna superare una dose equivalente a famotidina 40 mg BID.
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Famotidina 20 mg BID
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Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) *
Atazanavir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) *
Atazanavir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) *
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Famotidina 40 mg BID
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Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%) *
Atazanavir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) *
Atazanavir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) *
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In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose aumentata di 400/100 mg QD
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Famotidina 20 mg BID
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Atazanavir AUC ↑18% (↑6,5% ↑30%)*
Atazanavir Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)*
Atazanavir Cmin ↑24% (↑10% ↑39%)*
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Famotidina 40 mg BID
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Atazanavir AUC ↔2,3% (↓13% ↑10%)*
Atazanavir Cmax ↔5% (↓17% ↑8,4%)*
Atazanavir Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)*
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* Quando comparato ad atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, tutti in dose singola con il cibo. Quando comparato ad atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg senza tenofovir disoproxil, è attesa una ulteriore diminuzione delle concentrazioni di atazanavir di circa il 20%.
Il meccanismo dell'interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei recettori H2 aumentano il pH gastrico.
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Inibitori della pompa protonica
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Omeprazolo 40 mg QD
(atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
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Atazanavir (am): 2 ore dopo omeprazolo
Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%)
Atazanavir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%)
Atazanavir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)
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La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir ed inibitori della pompa protonica non è raccomandata. Se la associazione è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non devono essere superati (vedere paragrafo 4.4).
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Omeprazolo 20 mg QD
(atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
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Atazanavir (am): 1 ora dopo omeprazolo
Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) *
Atazanavir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) *
Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) *
* Quando paragonato a atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD.
La diminuzione dell'AUC, della Cmax, e della Cmin non è stata mitigata quando una dose aumentata di atazanavir/ritonavir (400/100 mg QD) è stata distanziata di 12 ore da omeprazolo. Sebbene non studiati, sono attesi risultati simili con altri inibitori della pompa protonica. Questa diminuzione dell'esposizione ad atazanavir può avere un impatto negativo sulla sua efficacia. Il meccanismo dell'interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli inibitori della pompa protonica aumentano il pH gastrico.
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Antiacidi
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Antiacidi e medicinali contenenti tamponi
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La riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir può essere causata dall'aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con atazanavir.
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Atazanavir deve essere somministrato 2 ore prima o 1 ora dopo l'assunzione di antiacidi o di medicinali tamponati.
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ANTAGONISTA DELL'ADRENORECETTORE ALFA 1
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Alfuzosina
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Potenziale aumento delle concentrazioni della alfuzosina che può causare ipotensione. Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.
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La co-somministrazione di alfuzosina e atazanavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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ANTICOAGULANTI
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Warfarin
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La co-somministrazione con atazanavir può aumentare o ridurre le concentrazioni di warfarin.
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Si raccomanda di controllare attentamente l'International Normalised Ratio (INR) durante il trattamento con atazanavir, soprattutto all'inizio della terapia.
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ANTIEPILETTICI
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Carbamazepina
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Atazanavir può aumentare i livelli plasmatici di carbamazepina a causa dell'inibizione del CYP3A4.
A causa dell'effetto induttore di carbamazepina, non può essere esclusa una riduzione dell'esposizione a atazanavir.
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Carbamazepina deve essere usata con cautela in combinazione con atazanavir. Se necessario, monitorare le concentrazioni sieriche di carbamazepina e aggiustare la dose di conseguenza. Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente.
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Fenitoina, fenobarbital
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Ritonavir può ridurre i livelli plasmatici di fenitoina e/o fenobarbital a causa dell'induzione del CYP2C9 e del CYP2C19.
A causa dell'effetto induttore di fenitoina/fenobarbital, non può essere esclusa una riduzione dell'esposizione a atazanavir.
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Fenobarbital e fenitoina devono essere usati con cautela in combinazione con atazanavir/ritonavir.
Quando atazanavir/ritonavir è co-somministrato con fenitoina o fenobarbital, può essere richiesto un aggiustamento della dose di fenitoina o fenobarbital.
Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente.
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Lamotrigina
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La co-somministrazione di lamotrigina e atazanavir/ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina a causa dell'induzione del UGT1A4.
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Lamotrigina deve essere usata con cautela in combinazione con atazanavir/ritonavir.
Se necessario, monitorare le concentrazioni di lamotrigina ed aggiustare la dose di conseguenza.
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ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI
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Antineoplastici
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Irinotecan
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Atazanavir inibisce l'UGT e può interferire con il metabolismo di irinotecan, determinando un aumento della tossicità da irinotecan.
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Se atazanavir è co-somministrato con irinotecan, i pazienti devono essere attentamente controllati per gli eventi avversi correlati all'irinotecan.
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Immunosoppressori
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Ciclosporina
Tacrolimus
Sirolimus
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Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare se co-somministrati con atazanavir a causa dell'inibizione del CYP3A4.
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Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi medicinali.
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CARDIOVASCOLARI
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Antiaritmici
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Amiodarone,
Lidocaina sistemica,
Chinidina
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Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere aumentate quando vengono somministrati in associazione con atazanavir. Il meccanismo dell'interazione amiodarone o lidocaina sistemica/atazanavir è l'inibizione del CYP3A. La chinidina ha una stretta finestra terapeutica ed è controindicata a causa della potenziale inibizione del CYP3A da parte di atazanavir.
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Deve essere prestata cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni terapeutiche, ove disponibile. È controindicato l'uso concomitante di chinidina (vedere paragrafo 4.3).
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Calcio antagonisti
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Bepridil
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Atazanavir non deve essere usato in associazione con medicinali substrati dell'isoenzima CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto.
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La co-somministrazione con bepridil è controindicata (vedere paragrafo 4.3)
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Diltiazem 180 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
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Diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%)
Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)
Diltiazem Cmin ↑142% (↑114% ↑173%)
Desacetil-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%)
Desacetil -diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%)
Desacetil -diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)
Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di atazanavir. È stato osservato un aumento del massimo intervallo PR rispetto a atazanavir somministrato da solo. La co-somministrazione di diltiazem e atazanavir/ritonavir non è stata studiata. Il meccanismo dell'interazione diltiazem/atazanavir è l'inibizione del CYP3A4.
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Si raccomanda una riduzione del 50% della dose iniziale, con successiva titolazione al bisogno e controllo ECG.
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Verapamil
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Le concentrazioni sieriche di verapamil possono essere aumentate da atazanavir a causa dell'inibizione del CYP3A4.
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Deve essere prestata cautela nella co-somministrazione di verapamil con atazanavir.
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CORTICOSTEROIDI
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Fluticasone propionato intranasale 50 µg 4 volte al giorno per 7 giorni
(ritonavir 100 mg capsule BID)
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I livelli plasmatici del fluticasone propionato sono aumentati significativamente, mentre i livelli di cortisolo endogeno sono diminuiti di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). È possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Quando ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò può accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide. Gli effetti dell'elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4.
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La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e tali glucocorticoidi non è raccomandata, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo.
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DISFUNZIONE ERETTILE
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Inibitori della PDE5
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Sildenafil, tadalafil, vardenafil
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Sildenafil, tadalafil e vardenafil sono metabolizzati dal CYP3A4. La co-somministrazione con atazanavir può causare aumenti delle concentrazioni dell'inibitore della PDE5 ed un aumento delle reazioni avverse PDE5-associate, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo. Il meccanismo di questa interazione è l'inibizione del CYP3A4.
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I pazienti devono essere informati su questi possibili effetti indesiderati quando usano gli inibitori della PDE5 con atazanavir per la disfunzione erettile (vedere paragrafo 4.4).
Vedere anche IPERTENSIONE DELL'ARTERIA POLMONARE in questa tabella per ulteriori informazioni sulla co-somministrazione di atazanavir con sildenafil.
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FITOTERAPICI
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Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
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Con l'uso concomitante dell'Erba di san Giovanni con atazanavir si può verificare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir. L'effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4. C'è il rischio di una perdita dell'effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3).
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La co-somministrazione di atazanavir con prodotti contenenti l'Erba di San Giovanni è controindicata.
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CONTRACCETTIVI ORMONALI
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Etinilestradiolo 25 μg + norgestimato
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
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Etinilestradiolo AUC ↓19% (↓25% ↓13%)
Etinilestradiolo Cmax ↓16% (↓26% ↓5%)
Etinilestradiolo Cmin ↓37% (↓45% ↓29%)
Norgestimato AUC ↑85% (↑67% ↑105%)
Norgestimato Cmax ↑68% (↑51% ↑88%)
Norgestimato Cmin ↑102% (↑77% ↑131%)
Mentre la concentrazione di etinilestradiolo aumentava con la somministrazione di atazanavir da solo, a causa dell'inibizione dell'UGT e del CYP3A4 da parte di atazanavir, l'effetto netto di atazanavir/ritonavir è una diminuzione dei livelli di etinilestradiolo a causa dell'effetto induttivo di ritonavir.
L'aumento dell'esposizione progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio: resistenza insulinica, dislipidemia, acne e perdite di sangue) tali da poter compromettere l'aderenza alla terapia.
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Se un contraccettivo orale è somministrato con atazanavir/ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga almeno 30 μg di etinilestradiolo e che la paziente si attenga strettamente al regime posologico del contraccettivo. La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata. Si raccomanda un metodo alternativo affidabile per la contraccezione.
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Etinilestradiolo 35 µg + noretindrone
(atazanavir 400 mg una volta al giorno)
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Etinilestradiolo AUC ↑48% (↑31% ↑68%)
Etinilestradiolo Cmax ↑15% (↓1% ↑32%)
Etinilestradiolo Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)
Noretindrone AUC ↑110% (↑68% ↑162%)
Noretindrone Cmax ↑67% (↑42% ↑196%)
Noretindrone Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)
L'aumento dell'esposizione progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio: resistenza insulinica, dislipidemia, acne e perdite di sangue) tali da poter compromettere l'aderenza alla terapia.
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AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI
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Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi
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Simvastatina
Lovastatina
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Simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la co-somministrazione con atazanavir può causare un aumento delle concentrazioni.
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La co-somministrazione di simvastatina o lovastatina con atazanavir è controindicata a causa dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
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Atorvastatina
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Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare anche con atorvastatina, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4.
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La co-somministrazione di atorvastatina e atazanavir non è raccomandata. Se l'uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
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Pravastatina
Fluvastatina
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Sebbene non studiata, esiste la possibilità di un incremento della esposizione a pravastatina o fluvastatina quando co-somministrate con inibitori delle proteasi. La pravastatina non è metabolizzata dal CYP3A4. La fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.
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Usare con cautela.
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BETA-AGONISTI PER USO INALATORIO
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Salmeterolo
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La co-somministrazione con atazanavir può portare ad un aumento delle concentrazioni di salmeterolo ed ad un aumento degli eventi avversi associati al salmeterolo.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.
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La co-somministrazione di salmeterolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4)
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OPPIOIDI
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Buprenorfina, QD, dose stabile di mantenimento
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
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Buprenorfina AUC ↑67%
Buprenorfina Cmax ↑37%
Buprenorfina Cmin ↑69%
Norbuprenorfina AUC ↑105%
Norbuprenorfina Cmax ↑61%
Norbuprenorfina Cmin ↑101%
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 e dell'UGT1A1.
Le concentrazioni di atazanavir (quando somministrato con ritonavir) non sono state significativamente influenzate.
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La co-somministrazione con atazanavir e ritonavir richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione. Si può considerare una riduzione del dosaggio della buprenorfina.
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Metadone, dose stabile di mantenimento
(atazanavir 400 mg QD)
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Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone. Sulla base di questi dati, dal momento che un basso dosaggio di ritonavir (100 mg BID) ha mostrato di non avere un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, non sono attese interazioni se il metadone è co-somministrato con atazanavir.
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Se il metadone è co-somministrato con atazanavir, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
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IPERTENSIONE DELL'ARTERIA POLMONARE
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Inibitori della PDE5
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Sildenafil
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La co-somministrazione con atazanavir può portare ad un aumento delle concentrazioni dell'inibitore della PDE5 ed ad un aumento degli eventi avversi associati all'inibitore della PDE5.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.
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Non è stata stabilita la dose sicura ed efficace per sildenafil quando utilizzato in associazione con atazanavir per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare. Sildenafil, quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
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SEDATIVI
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Benzodiazepine
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Midazolam
Triazolam
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Midazolam e triazolam sono abbondantemente metabolizzati dal CYP3A4. La co-somministrazione con atazanavir può causare un elevato aumento della concentrazione di queste benzodiazepine. Non sono stati condotti studi sulle interazioni per la co-somministrazione di atazanavir con le benzodiazepine. Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti delle concentrazioni di midazolam significativamente maggiori a seguito di somministrazione orale di midazolam. Dati sull'uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori delle proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam.
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La co-somministrazione di atazanavir con triazolam o midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna fare attenzione alla co-somministrazione di atazanavir con midazolam per via parenterale. Se atazanavir viene co-somministrato con midazolam per via parenterale, questo deve essere fatto presso una unità di terapia intensiva o simile che assicuri un attento controllo clinico e appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l'aggiustamento del dosaggio di midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una dose di midazolam.
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In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato (vedere paragrafo 4.4)
Si applicano le stesse raccomandazioni per le interazioni farmacologiche, eccetto:
- la co-somministrazione con tenofovir, boceprevir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, inibitori della pompa protonica e buprenorfina non è raccomandata.
- la co-somministrazione con famotidina non è raccomandata ma, se necessario, atazanavir senza ritonavir deve essere somministrato 2 ore dopo famotidina o 12 ore prima. La dose singola di famotidina non deve superare 20 mg, e la dose giornaliera totale di famotidina non deve superare 40 mg.
- è necessario considerare che:
- la co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di atazanavir
- la co-somministrazione di fluticasone e atazanavir senza ritonavir può aumentare le concentrazioni di fluticasone rispetto a fluticasone somministrato da solo
- se un contraccettivo orale è somministrato con atazanavir senza ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga non più di 30 µg di etinilestradiolo
- non è richiesto aggiustamento del dosaggio di lamotrigina.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
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Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che Atazanavir non causa malformazioni. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'uso di Atazanavir Krka con ritonavir durante la gravidanza può essere considerato solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.
Nello studio clinico AI424-182 atazanavir/ritonavir (300/100 mg o 400/100 mg) in combinazione con zidovudina/lamivudina è stato somministrato a 41 donne in gravidanza durante il secondo o il terzo trimestre. In sei delle 20 (30%) donne trattate con atazanavir/ritonavir 300/100 mg ed in 13 delle 21 (62%) donne trattate con atazanavir/ritonavir 400/100 mg si è verificata iperbilirubinemia di grado da 3 a 4. Non sono stati osservati casi di acidosi lattica nello studio clinico AI424-182.
Lo studio ha valutato 40 neonati che hanno ricevuto trattamento antiretrovirale profilattico (che non includeva atazanavir) ed erano negativi per HIV-1 DNA al momento del parto e/o durante i primi 6 mesi post-parto. In tre dei 20 neonati (15%) nati da madri trattate con atazanavir/ritonavir 300/100 mg ed in quattro dei 20 neonati (20%) nati da madri trattate con atazanavir/ritonavir 400/100 mg è stata rilevata iperbilirubinemia di grado 3-4. Non c'è stata evidenza di ittero patologico, e sei dei 40 neonati in questo studio hanno ricevuto fototerapia per un massimo di 4 giorni. Non sono stati riportati casi di kernicterus nei neonati.
Per le raccomandazioni sul dosaggio vedere il paragrafo 4.2, e per i dati di farmacocinetica vedere il paragrafo 5.2.
Non è noto se atazanavir con ritonavir somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, deve essere considerato un ulteriore controllo.
Allattamento
Atazanavir è stato rilevato nel latte materno. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell'HIV.
Fertilità
In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato l'estro senza effetti sull'accoppiamento e la fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti Atazanavir (vedere paragrafo 4.8).
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Atazanavir Krka
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di Atazanavir è stato valutato in terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati, su 1.806 pazienti adulti trattati con atazanavir 400 mg una volta al giorno (1.151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di 152 settimane) o con atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).
Le reazioni avverse sono state coerenti tra i pazienti che assumevano atazanavir 400 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, eccetto che per l'ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con atazanavir più ritonavir.
Tra i pazienti che hanno ricevuto atazanavir 400 mg, una volta al giorno, o atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, le uniche reazioni avverse di una certa gravità, riportate molto comunemente, considerate almeno possibilmente correlate ai regimi contenenti atazanavir ed uno o più NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%). Tra i pazienti che hanno ricevuto atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%. Nella maggior parte dei casi, ittero è stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Durante la sorveglianza post-marketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir. Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato un'associazione tra un'aumentata incidenza di malattia renale cronica e un'esposizione cumulativa al regime contenente atazanavir/ritonavir in pazienti con infezione da HIV con eGFR inizialmente normale. Tale associazione è stata osservata indipendentemente dall'esposizione a tenofovir disoproxil. Un monitoraggio regolare della funzione renale dei pazienti deve essere mantenuto durante tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
La valutazione delle reazioni avverse per atazanavir è basata sui dati di sicurezza da studi clinici ed esperienza post-marketing. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
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Disturbi del sistema immunitario:
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non comune: ipersensibilità
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
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non comune: perdita di peso, aumento di peso, anoressia, aumento dell'appetito
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Disturbi psichiatrici:
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non comune: depressione, disorientamento, ansia, insonnia, disturbi del sonno, sogni anormali
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Patologie del sistema nervoso:
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comune: cefalea;
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non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, capogiri, sonnolenza, disgeusia
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Patologie dell'occhio:
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comune: ittero oculare
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Patologie cardiache:
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non comune: torsioni di puntaa
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raro: prolungamento dell'intervallo QTca, edema, palpitazione
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Patologie vascolari:
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non comune: ipertensione
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
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non comune: dispnea
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Patologie gastrointestinali:
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comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia
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non comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale, stomatite aftosa, flatulenza, secchezza della bocca
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Patologie epatobiliari:
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comune: ittero;
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| non comune: epatite, colelitiasia, colestasia | |
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raro: epatosplenomegalia, colecistitea
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
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comune: rash
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| non comune: eritema multiformea,b, eruzioni cutanee tossichea,b, rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) a,b, angioedema a, orticaria, alopecia, prurito | |
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raro: sindrome di Stevens-Johnsona,b, rash vescicolo-bolloso, eczema, vasodilatazione
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
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non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia
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raro: miopatia
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Patologie renali e urinarie:
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non comune: nefrolitiasi,a ematuria, proteinuria, pollachiuria, nefrite interstiziale, malattia renale cronicaa;
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raro: dolore renale
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Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:
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non comune: ginecomastia
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
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comune: affaticabilità
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| non comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia | |
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raro: disturbi dell'andatura
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aQueste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing, tuttavia le frequenze sono state stimate tramite un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a atazanavir in studi clinici randomizzati controllati o altri studi clinici disponibili (n = 2321).
bPer maggiori dettagli, vedere Descrizione di eventi avversi selezionati
Descrizione di eventi avversi selezionati
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Rash e sindromi associate
I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir.
Con l'uso di atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni di laboratorio
L'alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1, 2, 3 o 4). Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4. Tra i pazienti naive trattati con atazanavir 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4).
Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%), elevata aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).
Il 2% dei pazienti trattati con atazanavir ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.
Popolazione pediatrica
Nello studio clinico AI424-020, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni che hanno ricevuto la formulazione in capsule o polvere orale hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir di 115 settimane. In tale studio il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%). L'alterazione di laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir è stata l'aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3-4) nel 45% dei pazienti.
Negli studi clinici AI424-397 e AI424-451, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 11 anni hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir polvere orale di 80 settimane. Non sono stati riportati decessi. In questi studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato in precedenti studi pediatrici e negli adulti. Le alterazioni di laboratorio riportate più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir polvere orale sono state l'aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3-4; 16%) e l'aumento dell'amilasi (grado 3-4; 33%), generalmente di origine non pancreatica. In questi studi gli innalzamenti dei livelli delle ALT sono stati riportati più frequentemente nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
Altre popolazioni speciali
Pazienti co-infettati con virus dell'epatite B e/o epatite C
Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C. I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti atazanavir e quelli con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Atazanavir Krka
L'esperienza nell'uomo di un sovradosaggio acuto con Atazanavir è limitata. Dosi singole fino a 1.200 mg sono state assunte da volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici. A dosi elevate che conducono ad elevate esposizioni al medicinale, possono essere osservate ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalità epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Il trattamento del sovradosaggio da Atazanavir Krka deve prevedere misure di supporto generale, incluso il controllo dei segni vitali e dell'elettrocardiogramma (ECG) e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Se indicato, l'eliminazione dell'atazanavir non assorbito deve essere raggiunta attraverso l'induzione del vomito o la lavanda gastrica. Per lo stesso scopo può anche essere usata la somministrazione di carbone attivo. Non c'è uno specifico antidoto per il sovradosaggio da Atazanavir Krka. Dato che l'atazanavir è largamente metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle proteine, è difficile che la dialisi sia utile nel rimuoverlo in quantità significative.
Scadenza
2 anni.
Il periodo di validità dopo la prima apertura è 2 mesi, conservato a temperatura inferiore a 25 °C.
Conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.
Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidità.
Elenco degli eccipienti
Contenuto della capsula
lattosio monoidrato
crospovidone (tipo A)
magnesio stearato
Involucro della capsula di Atazanavir Krka 150 mg capsule rigide
Corpo:
titanio diossido (E171)
gelatina
Cappuccio:
titanio diossido (E171)
ossido di ferro giallo (E172)
ossido di ferro rosso (E172)
gelatina
inchiostro:
gomma lacca
ossido di ferro nero (E172)
idrossido di potassio
Involucro della capsula di Atazanavir Krka 200 mg capsule rigide
Corpo:
titanio diossido (E171)
ossido di ferro giallo (E172)
ossido di ferro rosso (E172)
gelatina
Cappuccio:
titanio diossido (E171)
ossido di ferro giallo (E172)
ossido di ferro rosso (E172)
gelatina
inchiostro:
gomma lacca
ossido di ferro nero (E172)
idrossido di potassio
Involucro della capsula di Atazanavir Krka 300 mg capsule rigide
Corpo:
titanio diossido (E171)
gelatina
Cappuccio:
titanio diossido (E171)
ossido di ferro giallo (E172)
ossido di ferro rosso (E172)
ossido di ferro nero (E172)
gelatina
inchiostro:
gomma lacca
titanio diossido (E171)
idrossido di potassio
