Genvoya

Genvoya è indicato per il trattamento dell'infezione del virus dell'immunodeficienza umana 1 (HIV-1) senza alcuna mutazione nota associata con la resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi, a emtricitabina o a tenofovir in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 2 anni, con peso corporeo di almeno 14 kg.

Vedere paragrafi 4.2 e 5.1.

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell'infezione da HIV.

Pazienti adulti e pediatrici con peso corporeo di almeno 25 kg.

Una compressa da 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg da assumere una volta al giorno, con del cibo.

Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni, con peso corporeo di almeno 14 kg e inferiore a 25 kg.

Una compressa da 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg da assumere una volta al giorno, con del cibo.

Se il paziente dimentica una dose di Genvoya entro 18 ore dall'ora abituale di assunzione, deve assumere Genvoya al più presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Genvoya per oltre 18 ore, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall'assunzione di Genvoya, deve assumere un'altra compressa.

Nei pazienti anziani, non è necessario alcun aggiustamento della dose di Genvoya (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Negli adulti o negli adolescenti (di età pari almeno a 12 anni e con peso corporeo di almeno 35 kg), con clearance stimata della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min, non è necessario alcun aggiustamento della dose di Genvoya. Genvoya deve essere interrotto nei pazienti nei quali la CrCl stimata scende al di sotto di 30 mL/min durante il trattamento (vedere paragrafo 5.2).

Negli adulti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min) sottoposti a emodialisi cronica non è necessario alcun aggiustamento della dose di Genvoya; tuttavia, Genvoya deve essere in linea generale evitato ma può essere utilizzato in questi pazienti se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei giorni di emodialisi, Genvoya deve essere somministrato dopo il completamento del trattamento emodialitico.

Genvoya deve essere evitato nei pazienti con CrCl stimata ≥ 15 mL/min e < 30 mL/min, oppure < 15 mL/min nei pazienti che non sono sottoposti a emodialisi cronica, in quanto la sicurezza di Genvoya non è stata stabilita in queste popolazioni.

Per i bambini di età inferiore a 12 anni, con compromissione renale o i bambini di età inferiore a 18 anni con malattia renale in stadio terminale, non è disponibile alcun dato per formulare raccomandazioni posologiche.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B), non è necessario alcun aggiustamento della dose di Genvoya. Genvoya non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C), pertanto, l'uso di Genvoya non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei bambini di età inferiore ai 2 anni o con peso corporeo < 14 kg, la sicurezza e l'efficacia di Genvoya non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Le compresse di Genvoya devono essere assunte una volta al giorno, per via orale, con il cibo (vedere paragrafo 5.2). A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare o frantumare la compressa rivestita con film. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire la compressa intera, questa può essere divisa a metà ed entrambe le parti possono essere assunte una dopo l'altra, assicurandosi che venga assunta immediatamente l'intera dose.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con medicinali che sono altamente dipendenti da CYP3A per la clearance e per i quali concentrazioni plasmatiche elevate sono associate a reazioni avverse gravi o potenzialmente fatali. Pertanto, a titolo esemplificativo e non limitativo, Genvoya non deve essere co-somministrato con i seguenti medicinali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5):

Co-somministrazione con medicinali che sono potenti induttori di CYP3A a causa del rischio di perdita della risposta virologica con possibile resistenza a Genvoya. Pertanto, a titolo esemplificativo e non limitativo, Genvoya non deve essere co-somministrato con i seguenti medicinali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5):

I pazienti con epatite cronica B o C, sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale, presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali.

Nei pazienti co-infetti con HIV-1 e virus dell'epatite C (HCV), la sicurezza e l'efficacia di Genvoya non sono state stabilite.

Tenofovir alafenamide è attivo nei confronti del virus dell'epatite B (HBV). Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Genvoya può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti co-infetti con HIV e HBV, che hanno interrotto la somministrazione di Genvoya devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Nei pazienti con significative alterazioni epatiche al basale, la sicurezza e l'efficacia di Genvoya non sono state stabilite.

Pazienti con preesistenti disfunzioni epatiche, compresa l'epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di combinazione (combination antiretroviral therapy, CART), mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se, in tali pazienti, si manifesta un peggioramento della patologia epatica, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Durante la terapia antiretrovirale si può manifestare un aumento del peso e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi, vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste una forte evidenza che lo correli a un particolare trattamento. Per il monitoraggio dei livelli ematici di lipidi e glucosio, si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Attualmente, non è noto se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta severe manifestazioni cliniche ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali circa l'uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza, al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

In pazienti infetti da HIV, con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò includono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, quando necessario, deve essere instaurato un trattamento.

Nell'ambito della riattivazione immunitaria, sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo osservato per la comparsa di tali patologie, è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

I pazienti che ricevono Genvoya o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell'infezione da HIV, pertanto, devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati osservati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Nell'esperienza successiva all'immissione in commercio sono stati segnalati casi di compromissione renale, tra cui insufficienza renale acuta e tubulopatia renale prossimale con i medicinali contenenti tenofovir alafenamide. In seguito alla somministrazione di tenofovir alafenamide, non può essere escluso un potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all'esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir (vedere paragrafo 5.3).

In tutti i pazienti, si raccomanda la valutazione della funzionalità renale prima o all'inizio della terapia con Genvoya e il monitoraggio durante la terapia, come clinicamente appropriato. Nei pazienti che manifestano riduzioni significative della funzionalità renale o segni di tubulopatia renale prossimale deve essere considerata l'interruzione del trattamento con Genvoya.

In linea generale, Genvoya deve essere evitato ma può essere utilizzato negli adulti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min) sottoposti a emodialisi cronica se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.2). In uno studio con Genvoya condotto su adulti infetti da HIV-1 con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min) sottoposti a emodialisi cronica, dopo 48 settimane l'efficacia è stata mantenuta, ma l'esposizione a emtricitabina era significativamente superiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Sebbene non siano stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza, le implicazioni dell'esposizione aumentata a emtricitabina rimangono incerte (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Alcuni medicinali non devono essere co-somministrati con Genvoya (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Genvoya non deve essere co-somministrato con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5).

Genvoya non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, lamivudina o adefovir dipivoxil usati per il trattamento dell'infezione da HBV (vedere paragrafo 4.5).

Le pazienti in età fertile devono utilizzare un contraccettivo ormonale contenente almeno 30 µg di etinilestradiolo e contenente drospirenone o norgestimato come progestinico, oppure utilizzare un metodo contraccettivo alternativo affidabile (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Deve essere evitato l'uso di Genvoya con contraccettivi orali contenenti altri progestinici (vedere paragrafo 4.5). Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di drospirenone aumentino in seguito alla co-somministrazione con Genvoya e si consiglia il monitoraggio clinico a causa del rischio di iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.5).

È stato dimostrato che il trattamento con cobicistat ed elvitegravir durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce le esposizioni a elvitegravir (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e potrebbero non fornire un potenziamento sufficiente. La notevole riduzione dell'esposizione a elvitegravir può determinare il fallimento virologico e un aumento del rischio di trasmissione dell'infezione da HIV da madre a figlio. Pertanto, la terapia con Genvoya non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che risultano in stato di gravidanza durante la terapia con Genvoya, devono passare a un regime alternativo (vedere paragrafo 4.6).

Nei pazienti di età compresa tra 3 e < 12 anni che hanno ricevuto Genvoya per 48 settimane nello studio GS-US-292-0106 sono state riportate riduzioni della BMD (≥ 4%) della colonna vertebrale e di tutto il corpo esclusa la testa (total-body-less-head, TBLH) (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Gli effetti a lungo termine delle alterazioni della BMD sulla crescita ossea, incluso il rischio di frattura, sono incerti. Si raccomanda un'approccio multidisciplinare per stabilire il monitoraggio appropriato durante il trattamento.

Genvoya contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Genvoya non deve essere co-somministrato con altri medicinali antiretrovirali. Non si forniscono quindi informazioni sulle interazioni farmacologiche con altri antiretrovirali (inclusi gli inibitori delle proteasi [PI] e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI]) (vedere paragrafo 4.4). Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Genvoya non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, lamivudina o adefovir dipivoxil utilizzati per il trattamento dell'infezione da HBV.

Elvitegravir è metabolizzato principalmente da CYP3A e i medicinali che inducono o inibiscono CYP3A possono alterare l'esposizione a elvitegravir. La co-somministrazione di Genvoya con medicinali che inducono CYP3A può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elvitegravir e una riduzione dell'effetto terapeutico di Genvoya (vedere “Terapie concomitanti controindicate“ e paragrafo 4.3). Elvitegravir può potenzialmente indurre CYP2C9 e/o gli enzimi inducibili uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT); in quanto tale, può ridurre la concentrazione plasmatica dei substrati di questi enzimi.

Cobicistat è un potente inibitore basato sul meccanismo di CYP3A ed è altresì un substrato di CYP3A. Cobicistat è anche un debole inibitore di CYP2D6 ed è metabolizzato, in misura minore, da CYP2D6. I medicinali che inibiscono CYP3A possono ridurre la clearance di cobicistat, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat. Medicinali che hanno uno o più metaboliti attivi formati dal CYP3A possono determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi.

I medicinali che sono altamente dipendenti dal metabolismo via CYP3A e che hanno un elevato metabolismo di primo passaggio sono i più sensibili a notevoli aumenti dell'esposizione quando co-somministrati con cobicistat (vedere “Terapie concomitanti controindicate“ e paragrafo 4.3).

Cobicistat è un inibitore delle seguenti proteine di trasporto: gp-P, proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptide di trasporto degli anioni organici (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 e OATP1B3. La co-somministrazione con medicinali che sono substrati di gp-P, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 può portare all'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali.

Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione farmacologica hanno evidenziato che il rischio potenziale di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso. La co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzione renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina.

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla gp-P e dalla BCRP. I medicinali che alterano notevolmente l'attività della gp-P e della BCRP possono modificare l'assorbimento di tenofovir alafenamide. Tuttavia, in caso di co-somministrazione con cobicistat in Genvoya, si ottiene la pressoché massima inibizione della gp-P da parte di cobicistat, con conseguente aumento della disponibilità di tenofovir alafenamide ed esposizioni paragonabili a quelle di 25 mg di tenofovir alafenamide somministrato da solo. Pertanto, non ci si attende un ulteriore aumento dell'esposizione a tenofovir alafenamide dopo somministrazione di Genvoya quando usato in combinazione con un altro inibitore della gp-P e/o della BCRP (ad es., ketoconazolo). Sulla base dei dati ottenuti da uno studio in vitro, non ci si aspetta che la co-somministrazione di tenofovir alafenamide con inibitori della xantina ossidasi (ad es., febuxostat) aumenti l'esposizione sistemica a tenofovir in vivo. Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione farmacologica hanno evidenziato che il rischio potenziale di interazioni mediate da CYP tra tenofovir alafenamide e altri medicinali è basso. Tenofovir alafenamide non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. In vivo, tenofovir alafenamide non è un inibitore o induttore di CYP3A. In vitro, tenofovir alafenamide è un substrato di OATP. Gli inibitori di OATP e BCRP includono la ciclosporina.

La co-somministrazione di Genvoya con alcuni medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con possibile comparsa di reazioni avverse gravi o potenzialmente fatali come vasospasmo o ischemia periferici (ad es., diidroergotamina, ergotamina, ergometrina) o miopatia, inclusa rabdomiolisi (ad es., simvastatina, lovastatina), prolungamento o potenziamento della sedazione o depressione respiratoria (ad es., midazolam o triazolam somministrati per via orale). È controindicata la co-somministrazione di Genvoya con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A quali amiodarone, lomitapide, chinidina, cisapride, pimozide, lurasidone, alfuzosina e sildenafil per l'ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di Genvoya con alcuni medicinali che inducono CYP3A, quali l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina può ridurre in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di cobicistat ed elvitegravir, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3).

In vitro, cobicistat e tenofovir alafenamide non sono inibitori dell'UGT1A1 umano. Non è noto se cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide siano inibitori di altri enzimi UGT.

Le interazioni tra i componenti di Genvoya e i medicinali eventualmente somministrati in concomitanza sono riportate nella seguente Tabella 1 (l'aumento è indicato come “↑“, la diminuzione come “↓“, nessuna variazione come “↔“). Le interazioni descritte sono basate su studi condotti con Genvoya o con i componenti di Genvoya (elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide), come agenti singoli e/o in associazione, oppure costituiscono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con Genvoya.

N/A = non pertinente

DOAC = anticoagulante orale diretto

^₁ In caso di dati disponibili da studi di interazione farmacologica.

² Studi condotti con elvitegravir potenziato con ritonavir.

³ Medicinali di classi per le quali si prevedono interazioni simili.

⁴ Studio condotto con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

⁵ Studio condotto usando Genvoya.

⁶ Studio condotto usando emtricitabina/tenofovir alafenamide.

⁷ Questo studio è stato condotto con 100 mg supplementari di voxilaprevir per ottenere l'esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infetti da HCV.

Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con Genvoya o con i componenti di Genvoya, non sono state osservate o non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative tra i componenti di Genvoya e i seguenti medicinali: entecavir, famciclovir, ribavirina, famotidina e omeprazolo.

L'uso di Genvoya deve essere accompagnato dall'uso di contraccettivi efficaci (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Non esistono studi adeguati e ben controllati su Genvoya o sui suoi componenti in donne in gravidanza. I dati relativi all'uso di Genvoya in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Tuttavia, un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) indica che emtricitabina non è associato a malformazioni o tossicità fetale/neonatale.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di elvitegravir, cobicistat o emtricitabina, somministrati separatamente, sui parametri di fertilità, su gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo postnatale. Gli studi, condotti sugli animali, con tenofovir alafenamide non hanno mostrato effetti dannosi di tenofovir alafenamide sui parametri di fertilità, sulla gravidanza o sullo sviluppo fetale (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se elvitegravir, cobicistat o tenofovir alafenamide siano escreti nel latte materno. Emtricitabina è escreta nel latte materno. In studi sugli animali è stato dimostrato che elvitegravir, cobicistat e tenofovir sono escreti nel latte.

Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto, Genvoya non deve essere usato durante l'allattamento.

Al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno.

Non vi sono dati sulla fertilità relativi all'uso di Genvoya negli esseri umani. Negli studi sugli animali, sui parametri di accoppiamento o fertilità, non sono stati osservati effetti da parte di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide (vedere paragrafo 5.3).

Genvoya può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati riportati capogiri durante il trattamento con Genvoya.

La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati di sicurezza ottenuti da tutti gli studi di fase 2 e 3 con Genvoya e sull'esperienza post-marketing. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici della durata di 144 settimane, sono state nausea (11%), diarrea (7%) e cefalea (6%).

Le reazioni avverse riportate nella Tabella 2 sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000, < 1/100).

¹ Questa reazione avversa non è stata osservata negli studi clinici di fase 3 condotti con Genvoya, bensì identificata negli studi clinici o nell'esperienza successiva all'immissione in commercio per emtricitabina, se utilizzato con altri antiretrovirali.

² Questa reazione avversa non è stata osservata negli studi clinici di fase 3 condotti con Genvoya, bensì identificata negli studi clinici per elvitegravir, se utilizzato con altri antiretrovirali.

³ Questa reazione avversa è stata identificata con la sorveglianza successiva all'immissione in commercio per i medicinali contenenti emtricitabina.

⁴ Questa reazione avversa è stata identificata con la sorveglianza successiva all'immissione in commercio per i medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV, con severa deficienza immunitaria al momento dell'inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune). Tuttavia, il tempo per la comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati osservati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Cobicistat aumenta la creatinina sierica a causa dell'inibizione della secrezione tubulare della creatinina, senza compromettere la funzione glomerulare renale. Negli studi clinici su Genvoya, gli aumenti della creatinina sierica si sono manifestati entro la 2° settimana di trattamento e sono rimasti stabili per 144 settimane. Nei pazienti naïve al trattamento, è stata osservata una variazione media dal basale di 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l) dopo 144 settimane di trattamento. Nel gruppo Genvoya, gli aumenti medi rispetto al valore basale, sono stati inferiori a quelli del gruppo elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil (come fumarato) 245 mg (E/C/F/TDF) alla 144° settimana (differenza -0,04, p < 0,001).

Negli studi su pazienti naïve al trattamento, rispetto al valore basale, alla 144 ^a settimana, sono stati osservati aumenti in entrambi i gruppi di trattamento per i seguenti parametri lipidici, a digiuno: colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (colesterolo LDL–diretto), lipoproteine ad alta densità (colesterolo HDL–diretto) e trigliceridi. L'aumento mediano dal valore basale di questi parametri è stato maggiore nel gruppo Genvoya rispetto al gruppo E/C/F/TDF alla 144 ^a settimana (p < 0,001 per la differenza tra i gruppi di trattamento per colesterolo totale, colesterolo LDL-diretto, colesterolo HDL-diretto e trigliceridi a digiuno). La variazione mediana (Q1, Q3), dal valore basale, del rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL, alla 144 ^a settimana, è stata di 0,2 (-0,3; 0,7) nel gruppo Genvoya e 0,1 (-0,4; 0,6) nel gruppo E/C/F/TDF (p = 0,006 per la differenza tra i gruppi di trattamento).

La sicurezza di Genvoya è stata valutata per 48 settimane in pazienti adolescenti infetti da HIV-1, di età compresa tra 12 e < 18 anni e con peso corporeo ≥ 35 kg (n = 100), in pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e < 12 anni e con peso corporeo > 25 kg (n = 52) e in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 9 anni e con peso corporeo ≥ 14 e < 25 kg (n = 27). Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici trattati con Genvoya è stato simile a quello degli adulti. Dopo 48 settimane di trattamento con Genvoya, riduzioni della BMD della colonna vertebrale e TBLH ≥ 4% sono state riportate, rispettivamente, nel 2,1% (1/47) e nello 0,0% degli adolescenti, nel 12,2% (6/49) e nel 3,9% (2/51) dei bambini di età compresa tra 7 e < 12 anni e con peso corporeo ≥ 25 kg, e nel 3,7% (1/27) e 0,0% dei bambini di età pari o superiore a 3 anni e con peso corporeo ≥ 14 kg e < 25 kg.

La sicurezza di Genvoya in 248 pazienti infetti da HIV-1, naïve al trattamento (n = 6) o con soppressione virologica (n = 242), con compromissione renale lieve o moderata (velocità stimata di filtrazione glomerulare, in base al metodo di Cockcroft-Gault [eGFR_CG]: 30-69 mL/min) è stata valutata in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-0112), per 144 settimane. Il profilo di sicurezza di Genvoya in pazienti con compromissione renale lieve o moderata è stato simile a quello dei pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.1).

La sicurezza di Genvoya è stata valutata per 48 settimane in uno studio in aperto a singolo braccio (GS US 292 1825) in 55 pazienti virologicamente soppressi con infezione da HIV 1 e malattia renale in stadio terminale (eGFR CG < 15 mL/min) sottoposti a emodialisi cronica. Non sono stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica che hanno ricevuto Genvoya (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con co-infezione da HIV e HBV

La sicurezza di Genvoya in 72 pazienti con co-infezione da HIV/HBV, in trattamento per l'HIV, è stata valutata in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-1249), fino alla 48 ^a Settimana, in cui i pazienti sono passati da un altro regime antiretrovirale (contenente tenofovir disoproxil in 69 pazienti su 72) a Genvoya. In base a questi dati limitati, nei pazienti con co-infezione da HIV/HBV, il profilo di sicurezza di Genvoya è risultato essere simile a quello dei pazienti con monoinfezione da HIV-1.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di un sovradosaggio di Genvoya consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente.

Essendo elvitegravir e cobicistat altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in misura significativa con l'emodialisi o la dialisi peritoneale. L'emtricitabina può essere rimossa con l'emodialisi, che consente di eliminare approssimativamente il 30% della dose di emtricitabina in una seduta dialitica di 3 ore che inizi entro 1,5 ore dopo la somministrazione di emtricitabina. Tenofovir è rimosso efficacemente con l'emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.

3 anni.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso.