Braftovi

Encorafenib in associazione a binimetinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600.

Encorafenib in associazione a cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon retto positivo alla mutazione BRAF V600E, che hanno ricevuto precedente terapia sistemica.

Encorafenib in associazione a binimetinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600E.

Il trattamento con Encorafenib deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali, che ha la responsabilità del trattamento.

Prima di assumere encorafenib, i pazienti devono ricevere la conferma di avere la mutazione BRAF V600E valutata tramite un dispositivo medico diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE con corrispondente destinazione d'uso. Se l'IVD con marchio CE non è disponibile, si deve utilizzare un test alternativo validato.

L'efficacia e la sicurezza di encorafenib sono state stabilite solo in pazienti con melanoma che esprime mutazioni BRAF V600E e V600K o con carcinoma del colon retto che esprime la mutazione BRAF V600E o con NSCLC che esprime la mutazione BRAF V600E. Encorafenib non deve essere usato in pazienti con melanoma maligno o con carcinoma del colon retto o con NSCLC wild type per la mutazione di BRAF.

La dose raccomandata di encorafenib è 450 mg (sei capsule da 75 mg) una volta al giorno, quando usato in associazione a binimetinib.

La dose raccomandata di encorafenib è 300 mg (quattro capsule da 75 mg) una volta al giorno, quando usato in associazione a cetuximab.

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, l'interruzione temporanea o l'interruzione definitiva del trattamento con encorafenib (vedere Tabelle 1, 3 e 4).

Per informazioni sulla posologia e le modifiche della dose raccomandate per binimetinib, vedere paragrafo 4.2 del Riassunto delle Caratteristiche del prodotto (RCP) di binimetinib.

Le raccomandazioni sulla riduzione della dose per encorafenib sono presentate nella Tabella 1.

Non è raccomandata la somministrazione di encorafenib alla dose di 450 mg una volta al giorno come agente singolo. Se binimetinib è temporaneamente interrotto, encorafenib deve essere ridotto a 300 mg una volta al giorno durante il periodo di interruzione della dose di binimetinib (vedere paragrafo 4.2 del RCP di binimetinib) poiché encorafenib non è ben tollerato alla dose di 450 mg come agente singolo. Se binimetinib viene interrotto definitivamente, encorafenib deve essere interrotto definitivamente.

Se encorafenib è temporaneamente interrotto (vedere le Tabelle 3 e 4), binimetinib deve essere temporaneamente interrotto. Se encorafenib è interrotto definitivamente, anche binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

Se si verificano tossicità correlate al trattamento, allora encorafenib e binimetinib devono essere ridotti nella dose, interrotti temporaneamente o interrotti definitivamente. Le modifiche della dose necessarie per il solo binimetinib (reazioni avverse principalmente correlate al binimetinib) sono le seguenti: distacco dell'epitelio pigmentato della retina (RPED, retinal pigment epithelial detachment), occlusione della vena retinica (RVO, retinal vein occlusion), malattia polmonare interstiziale/polmonite, disfunzione cardiaca, creatinfosfochinasi (CPK) aumentata e rabdomiolisi e tromboembolia venosa (VTE, venous thromboembolism).

Se si verifica una di queste tossicità, vedere paragrafo 4.2 del RCP di binimetinib per le istruzioni sulla modifica della dose di binimetinib.

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, l'interruzione temporanea o l'interruzione definitiva del trattamento con encorafenib (vedere Tabelle 2, 3 e 4).

Per informazioni sulla posologia e le modifiche della dose raccomandate per cetuximab, vedere paragrafo 4.2 del RCP di cetuximab.

Le raccomandazioni sulla riduzione della dose per encorafenib sono presentate nella Tabella 2.

Se encorafenib è interrotto definitivamente, cetuximab deve essere interrotto definitivamente.

Se cetuximab è interrotto definitivamente, encorafenib deve essere interrotto definitivamente.

Modifiche della dose in caso di reazioni avverse sono fornite di seguito e nelle Tabelle 3 e 4.

Per nuovi tumori maligni cutanei primari: non sono necessarie modifiche della dose di encorafenib.

Per nuovi tumori maligni non cutanei primari positivi alla mutazione RAS: deve essere considerato di interrompere encorafenib definitivamente.

^a Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (NCI CTCAE) versione 4.03 del National Cancer Institute

Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.

Se una dose di encorafenib viene dimenticata, non deve essere assunta se mancano meno di 12 ore alla dose successiva prevista.

In caso di vomito dopo la somministrazione di encorafenib, il paziente non deve assumere un'altra dose e deve assumere la dose successiva programmata.

Non è richiesto alcun adattamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti con compromissione epatica da lieve a severa possono avere una maggiore esposizione a encorafenib (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione di encorafenib deve essere eseguita con cautela alla dose di 300 mg una volta al giorno in pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione Child-Pugh).

Non possono essere fornite raccomandazioni sul dosaggio in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh) o severa (classe C secondo la classificazione Child-Pugh).

Non è richiesto alcun adattamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata sulla base di un'analisi di farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) di popolazione. Non ci sono dati clinici con encorafenib in pazienti con compromissione renale severa. Pertanto, non è possibile determinare la potenziale necessità di un adattamento della dose. Encorafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di encorafenib nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora valutate. Non ci sono dati disponibili.

Braftovi è per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere con acqua. Possono essere assunte con o senza cibo. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di encorafenib con succo di pompelmo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Encorafenib deve essere somministrato in associazione a binimetinib (per i pazienti con melanoma metastatico o non resecabile positivo alla mutazione BRAF V600 e per i pazienti con NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600E) o in associazione a cetuximab (per i pazienti con carcinoma metastatico del colon retto positivo alla mutazione BRAF V600E). Per ulteriori informazioni su avvertenze e precauzioni associate al trattamento con binimetinib o con cetuximab, vedere paragrafo 4.4 del RCP di binimetinib o di cetuximab.

I dati relativi all'uso dell'associazione encorafenib e binimetinib in pazienti che sono andati incontro a progressione dopo una precedente terapia con un inibitore di BRAF somministrato per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600 sono limitati. Questi dati mostrano che l'efficacia dell'associazione sarebbe inferiore in questi pazienti.

I dati di efficacia relativi all'associazione encorafenib e binimetinib in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 o con NSCLC con mutazione BRAF V600E con metastasi cerebrali sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

Durante la somministrazione di encorafenib in associazione a binimetinib può verificarsi LVD definita come diminuzione sintomatica o asintomatica della frazione di eiezione.

Si raccomanda di valutare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF, left ventricular ejection fraction), mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA, multi-gated acquisition) eseguiti prima dell'inizio di encorafenib e binimetinib, 1 mese dopo l'inizio del trattamento, e poi a intervalli di circa 3 mesi o più frequentemente come clinicamente indicato, durante il trattamento. Se durante il trattamento si verifica LVD, vedere paragrafo 4.2 del RCP di binimetinib.

La sicurezza di encorafenib in associazione a binimetinib non è stata stabilita in pazienti con una LVEF al basale inferiore al 50 % o al di sotto del limite inferiore dei valori normali. Pertanto, in questi pazienti, binimetinib deve essere usato con cautela e per qualsiasi disfunzione del ventricolo sinistro sintomatica, diminuzione di LVEF di Grado 3-4 o diminuzione assoluta di LVEF rispetto al basale ≥ 10 %, binimetinib e encorafenib devono essere interrotti definitivamente e la LVEF deve essere valutata ogni 2 settimane fino al recupero.

Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori, possono verificarsi con encorafenib (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di emorragia può aumentare con l'uso concomitante di terapia anticoagulante e antiaggregante. L'insorgenza di eventi emorragici di Grado ≥ 3 deve essere gestita con l'interruzione temporanea della dose o l'interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 4 al paragrafo 4.2) e come clinicamente indicato.

Tossicità oculare tra cui uveite, irite e iridociclite possono verificarsi con la somministrazione di encorafenib. Anche RPED è stato riportato in pazienti trattati con encorafenib in associazione a binimetinib (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere valutati ad ogni visita per identificare sintomi di nuovi disturbi visivi o peggioramenti. Se sono identificati sintomi di nuovi disturbi visivi o peggioramenti di disturbi visivi, inclusi deficit della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista, si raccomanda un esame oftalmologico tempestivo.

Se durante il trattamento si verificano uveite, inclusa iridociclite e irite, vedere paragrafo 4.2.

Se durante il trattamento il paziente sviluppa RPED o RVO (retinal vein occlusion), vedere paragrafo 4.2 del RCP di binimetinib per ulteriori informazioni.

Prolungamento del QT è stato osservato in pazienti trattati con inibitori di BRAF. Non è stato condotto uno studio approfondito del QT per valutare il potenziale di prolungamento del QT di encorafenib.

Complessivamente, i risultati suggeriscono che encorafenib come agente singolo possa potenzialmente causare lievi aumenti della frequenza cardiaca. I risultati ottenuti da dati aggregati di studi con l'associazione di encorafenib e binimetinib alle dosi raccomandate e da uno studio di encorafenib come agente singolo, suggeriscono che encorafenib è in grado di provocare piccoli aumenti dell'intervallo QTc (vedere paragrafo 5.1).

Non ci sono dati sufficienti per escludere un prolungamento clinicamente significativo del QT dipendente dall'esposizione.

A causa del potenziale rischio di prolungamento del QT, si raccomanda di correggere le alterazioni degli elettroliti sierici, tra cui magnesio e potassio e di controllare i fattori di rischio per il prolungamento del QT (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia) prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento.

Si raccomanda di valutare un elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare il trattamento con encorafenib, un mese dopo l'inizio e poi a intervalli di circa 3 mesi o più frequentemente come clinicamente indicato, durante il trattamento. Il verificarsi del prolungamento del QTc può essere gestito con riduzione della dose, interruzione temporanea o definitiva del trattamento con correzione dei livelli degli elettroliti alterati e controllo dei fattori di rischio (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con inibitori di BRAF sono stati osservati nuovi tumori maligni primari, cutanei e non cutanei, e possono verificarsi con la somministrazione di encorafenib (vedere paragrafo 4.8).

Tumori maligni cutanei come il carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma) incluso il cheratoacantoma sono stati osservati in pazienti trattati con inibitori di BRAF incluso encorafenib.

Nuovo melanoma primario è stato osservato in pazienti trattati con inibitori di BRAF incluso encorafenib (vedere paragrafo 4.8).

Devono essere eseguite valutazioni dermatologiche prima dell'inizio del trattamento con encorafenib, ogni 2 mesi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Le lesioni cutanee sospette devono essere gestite con escissione dermatologica e valutazione dermatopatologica. I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni cutanee. Encorafenib deve essere proseguito senza alcuna modifica della dose.

Sulla base del suo meccanismo d'azione, encorafenib può favorire tumori maligni associati all'attivazione di RAS attraverso mutazione o altri meccanismi. I pazienti trattati con encorafenib devono essere sottoposti a un esame della testa e del collo, scansione con tomografia computerizzata (CT) di torace/addome, esame clinico anale e pelvico (per le donne) ed emocromo completo prima, durante e alla fine del trattamento ove clinicamente indicato.

Deve essere considerata l'interruzione definitiva di encorafenib in pazienti che sviluppano tumori maligni non cutanei positivi alla mutazione RAS. I benefici e i rischi devono essere attentamente considerati prima della somministrazione di encorafenib a pazienti con precedente o concomitante tumore associato a mutazioni RAS.

La comparsa di TLS, che può essere fatale, è stata associata all'uso di encorafenib in associazione a binimetinib (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio per la TLS includono un alto carico tumorale, insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e urine acide. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati tempestivamente come clinicamente indicato, e deve essere presa in considerazione l'idratazione profilattica.

Con encorafenib sono state osservate alterazioni dei valori degli esami di laboratorio epatici inclusi aumenti di AST e ALT (vedere paragrafo 4.8). I valori degli esami di laboratorio epatici devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento con encorafenib e almeno una volta al mese durante i primi 6 mesi di trattamento e poi come clinicamente indicato. Le alterazioni degli esami di laboratorio epatici devono essere gestite con l'interruzione temporanea della dose, la riduzione o l'interruzione definitiva del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Poiché encorafenib è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato, i pazienti con compromissione epatica da lieve a severa possono avere una aumentata esposizione a encorafenib superiore all'intervallo di variabilità di esposizione interindividuale (vedere paragrafo 5.2).

In assenza di dati clinici, encorafenib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa.

La somministrazione di encorafenib deve essere eseguita con cautela e ad una dose di 300 mg una volta al giorno in pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve è raccomandato un attento monitoraggio delle tossicità correlate a encorafenib che includa esame clinico e test di funzionalità epatica, con valutazione dell'ECG come clinicamente appropriato durante il trattamento.

Non ci sono dati disponibili in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Encorafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa. L'aumento della creatinina è stato comunemente riportato con encorafenib come agente singolo o in associazione a binimetinib o cetuximab. I casi osservati di insufficienza renale, inclusi lesione renale acuta e compromissione renale, sono stati generalmente associati a vomito e disidratazione. Altri fattori concorrenti sono stati il diabete e l'ipertensione. La creatinina ematica deve essere monitorata come clinicamente indicato e l'aumento della creatinina deve essere gestito con adattamento della dose o interruzione definitiva (vedere Tabella 4 al paragrafo 4.2). I pazienti devono mantenere un'adeguata assunzione di liquidi durante il trattamento.

L'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A durante il trattamento con encorafenib deve essere evitato. Se è necessario l'uso concomitante con un forte inibitore del CYP3A, i pazienti devono essere attentamente monitorati per ragioni di sicurezza (vedere paragrafo 4.5).

Si deve usare cautela se un inibitore moderato del CYP3A è co-somministrato con encorafenib.

Encorafenib è principalmente metabolizzato dal CYP3A4.

La co-somministrazione di inibitori moderati (diltiazem) e forti (posaconazolo) del CYP3A4 con dosi singole di encorafenib in volontari sani risultava in un aumento di 2 e 3 volte dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), rispettivamente, e nell'aumento del 44,6% e del 68,3% della concentrazione massima di encorafenib (C_max), rispettivamente.

Le previsioni basate su modello indicano che l'effetto di posaconazolo dopo somministrazioni ripetute potrebbe essere simile per AUC (aumento di 3 volte) e leggermente maggiore per C_max (aumento di 2,7 volte). Le previsioni basate sul modello per il ketoconazolo suggeriscono un aumento di circa 5 volte per AUC di encorafenib e da 3 a 4 volte per C_max di encorafenib dopo somministrazione di encorafenib 450 mg e 300 mg QD, rispettivamente.

Pertanto, la somministrazione concomitante di encorafenib con forti inibitori del CYP3A4 deve essere evitata (a causa dell'aumento dell'esposizione a encorafenib e del potenziale aumento della tossicità, vedere paragrafo 5.2). Esempi di forti inibitori del CYP3A4 comprendono, ma non sono limitati a, ritonavir, itraconazolo, claritromicina, telitromicina, posaconazolo e succo di pompelmo. Se l'uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A è inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza.

Inibitori moderati del CYP3A4 devono essere co-somministrati con cautela. Esempi di inibitori moderati del CYP3A4 comprendono, ma non sono limitati a, amiodarone, eritromicina, fluconazolo, diltiazem, amprenavir e imatinib. Quando encorafenib è co-somministrato con un inibitore moderato del CYP3A, i pazienti devono essere attentamente monitorati per ragioni di sicurezza.

La co-somministrazione di encorafenib con un induttore forte del CYP3A4 non è stata valutata in uno studio clinico; tuttavia, una riduzione dell'esposizione a encorafenib è probabile e potrebbe comportare una compromissione dell'efficacia di encorafenib. Esempi di induttori forti del CYP3A4 comprendono, ma non sono limitati a, carbamazepina, rifampicina, fenitoina e iperico (erba di San Giovanni). Devono essere presi in considerazione agenti alternativi con nessuna o moderata induzione del CYP3A.

Encorafenib è un induttore forte del CYP3A4. L'uso concomitante con agenti che sono substrati del CYP3A4 (ad es. contraccettivi ormonali) può comportare perdita di efficacia di questi agenti. Se la co-somministrazione di substrati del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico non può essere evitata, bisogna aggiustare la dose di questi substrati in base ai rispettivi RCP approvati.

Encorafenib è un inibitore di UGT1A1. L'uso concomitante con agenti che sono substrati di UGT1A1 (ad es. raltegravir, atorvastatina, dolutegravir) può comportare una maggiore esposizione e pertanto devono essere somministrati con cautela.

Nonostante encorafenib sia un inibitore reversibile relativamente potente di UGT1A1, clinicamente non è stata osservata alcuna differenza nell'esposizione a binimetinib quando binimetinib è somministrato in associazione a encorafenib.

In vivo, encorafenib è un inibitore di OATP1B1, OATP1B3 e/o BCRP. La co-somministrazione di encorafenib con substrati di OATP1B1, OATP1B3 o BCRP (come rosuvastatina, atorvastatina, metotrexato) può determinare un aumento delle concentrazioni (vedere paragrafo 5.2).

In vitro, encorafenib inibisce potenzialmente una serie di altri trasportatori. Anche agenti che sono substrati dei trasportatori renali OAT1, OAT3, OCT2 (come furosemide, penicillina) o agenti che sono substrati dei trasportatori epatici OCT1 (come bosentan) o substrati della P-gp (come posaconazolo) possono avere un'aumentata esposizione.

Pertanto, questi agenti, substrati dei trasportatori devono essere co-somministrati con cautela.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Encorafenib e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose. Encorafenib può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, alle pazienti di sesso femminile che usano contraccettivi ormonali si consiglia di utilizzare un metodo aggiuntivo o alternativo come un metodo di barriera (ad es. preservativo) durante il trattamento con encorafenib e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose.

I dati relativi all'uso di encorafenib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Encorafenib non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Se encorafenib è usato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo encorafenib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Non è noto se encorafenib/ metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con encorafenib, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Non sono disponibili dati sull'uomo dell'effetto di encorafenib sulla fertilità. Sulla base dei risultati ottenuti negli animali, l'uso di encorafenib può avere un impatto sulla fertilità nei maschi in termini di potenziale riproduttivo (vedere paragrafo 5.3). Poiché la rilevanza clinica di questo è sconosciuta, i pazienti di sesso maschile dovrebbero essere informati del potenziale rischio di alterazione della spermatogenesi.

Encorafenib altera lievemente la capacità di guidare o di usare macchinari. Sono stati riportati disturbi visivi in alcuni pazienti trattati con encorafenib in studi clinici. I pazienti devono essere informati di non guidare veicoli o usare macchinari se manifestano disturbi visivi o altre reazioni avverse che possono influenzare la capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La sicurezza di Encorafenib (450 mg per via orale una volta al giorno) in associazione a binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) è stata valutata nella integrated safety population (ISP) costituita da 372 pazienti, tra cui pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 e pazienti con NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600E (di seguito indicata come ISP Combo 450). Nell'ISP Combo 450, 274 pazienti hanno ricevuto la combinazione per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico BRAF V600 mutato (in due studi di Fase II (CMEK162X2110 e CLGX818X2109) e in uno studio di Fase III (CMEK162B2301, Parte 1)) e 98 pazienti hanno ricevuto la combinazione per il trattamento del NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600E (in uno studio di Fase II (ARRAY-818-202)) (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse più comuni (> 25 %) in pazienti trattati con encorafenib in associazione a binimetinib sono state stanchezza, nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, miopatia/patologie muscolari e artralgia.

La sicurezza di encorafenib (300 mg per via orale una volta al giorno) in associazione a binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) è stata valutata in 257 pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (di seguito indicati come popolazione trattata con Combo 300), sulla base di uno studio di Fase III (CMEK162B2301, Parte 2). Le reazioni avverse più comuni (>25 %) in pazienti trattati con encorafenib alla dose di 300 mg in associazione a binimetinib sono state stanchezza, nausea e diarrea.

Il profilo di sicurezza di encorafenib come agente singolo (300 mg per via orale una volta al giorno) si basa sui dati provenienti da 217 pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 inoperabile o metastatico (di seguito indicati come popolazione trattata con encorafenib 300). Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comuni (≥ 25%) riportate con encorafenib 300 sono state ipercheratosi, alopecia, PPES (palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), stanchezza, eruzione cutanea, artralgia, cute secca, nausea, mialgia, cefalea, vomito e prurito.

Il profilo di sicurezza di encorafenib (300 mg per via orale una volta al giorno), in associazione a cetuximab (alla dose indicata nel relativo RCP) è stata valutata in 216 pazienti con carcinoma metastatico del colon retto positivo alla mutazione BRAF V600E, sulla base dello studio di fase III ARRAY-818-302. Le reazioni avverse più comuni (>25 %) riportate in questi pazienti sono state: stanchezza, nausea, diarrea, dermatite acneiforme, dolore addominale, artralgia/dolore muscoloscheletrico, appetito ridotto, eruzione cutanea e vomito.

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab la percentuale di tutte le interruzioni del farmaco in studio a causa di qualsiasi reazione avversa è stata del 1,9%.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla seguente convenzione sulla frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5: Reazioni avverse

^* termini compositi che includevano più di un preferred term

^a include: cheratoacantoma, carcinoma a cellule squamose e carcinoma a cellule squamose della pelle

^b include, ma non limitato a: angioedema, ipersensibilità a farmaci, ipersensibilità, vasculite da ipersensibilità e orticaria

^c include disturbo del nervo facciale, paralisi facciale, paresi facciale, paralisi di Bell

^d include, ma non limitato a: extrasistoli e tachicardia sinusale

^e include: eritema, eritema generalizzato, eritema plantare

^f include: dermatite esfoliativa, esfoliazione cutanea, eruzione esfoliativa

^g include: mialgia, stanchezza muscolare, traumatismo del muscolo, spasmi muscolari, debolezza muscolare

^h include: disfunzione del ventricolo sinistro, frazione di eiezione ridotta, insufficienza cardiaca e frazione di eiezione anormale

ⁱ include emorragia in vari siti tra cui, ma non limitati a: emorragia cerebrale, emorragia intracranica, emorragia vaginale, sanguinamento mestruale abbondante, sanguinamento intermestruale, ematochezia, emottisi, emotorace, emorragia gastrointestinale ed ematuria

^j include, ma non limitato a: embolia polmonare, trombosi venosa profonda, embolia, tromboflebite, tromboflebite superficiale, trombosi, flebite, sindrome della vena cava superiore, trombosi della vena mesenterica e trombosi della vena cava

^k include: colite, colite ulcerativa, enterocolite e proctite

^l include mialgia, debolezza muscolare, spasmo muscolare, traumatismo del muscolo, miopatia, miosite

^m include, ma non limitato a: ritenzione di liquidi, edema periferico, edema localizzato, edema generalizzato e tumefazione.

Quando encorafenib era somministrato alla dose di 300 mg una volta al giorno in associazione a binimetinib 45 mg due volte al giorno (Combo 300) nello studio CMEK162B2301- Parte 2, la categoria di frequenza era più bassa rispetto alla popolazione aggregata Combo 450 per le seguenti reazioni avverse: anemia, neuropatia periferica, emorragia, ipertensione, prurito (comune) e colite, amilasi aumentata e lipasi aumentata (non comune).

Nella ISP Combo 450, cuSCC, incluso cheratoacantoma, è stato osservato nel 3,0% % (11/372) dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza del primo evento di cuSCC (tutti i gradi) è stato di 6,5 mesi (intervallo da 1 a 22,8 mesi).

Nella popolazione aggregata trattata con encorafenib 300, cuSCC è stato riportato nel 7,4% dei pazienti (16/217). Per i pazienti dello studio di Fase III (CMEK162B2301) che hanno sviluppato cuSCC, il tempo mediano di insorgenza del primo evento di cuSCC (tutti i gradi) è stato di 2,3 mesi (intervallo da 0,3 a 12,0 mesi).

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab, cuSCC, incluso cheratoacantoma, è stato riportato nel 1,4% (3/216) dei pazienti. Per questi 3 pazienti il tempo di insorgenza del primo evento di cuSCC (tutti i gradi) è stato di 0,5, 0,6 e 3,6 mesi.

Nella popolazione aggregata trattata con encorafenib 300, eventi di nuovi melanomi primari si sono verificati nel 4,1% dei pazienti (9/217) e sono stati riportati come Grado 1 nel 1,4% (3/217) dei pazienti, Grado 2 nel 2,1% (4/217) dei pazienti, Grado 3 nello 0,5% (1/217) dei pazienti e Grado 4 nello 0,5% (1/217) dei pazienti.

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab, eventi di nuovi melanomi primari si sono verificati nel 1,9% dei pazienti (4/216) e sono stati riportati come Grado 2 nel 0,9% (2/216) dei pazienti e Grado 3 nel 0,9% (2/216) dei pazienti.

Nella ISP Combo 450, è stata riportata uveite nel 3,5% (13/372) dei pazienti ed era di Grado 1 nello 0,5% (2/372), di Grado 2 nel 2,7% (10/372) e di Grado 3 nello 0,3% (1/372). Compromissione della visione, compresa visione offuscata e acuità visiva ridotta, si sono verificati nel 23,1% (86/372) dei pazienti. Uveite e compromissione della visione sono state generalmente reversibili.

RPED (retinal pigment epithelial detachment) si è verificato nel 22,3% (83/372) dei pazienti, di cui la maggior parte di Grado 1-2 e l'1,6% (6/372) di Grado 3.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, RPED è stato osservato nel 12,5% (32/257) dei pazienti, di cui lo 0,4% (1/257) era di Grado 4.

LVD è stata riportata quando encorafenib è usato in associazione a binimetinib in pazienti con melanoma e NSCLC (vedere paragrafo 4.8 del RCP di binimetinib).

Eventi emorragici sono stati osservati nel 16,7% (62/372) dei pazienti nella popolazione ISP Combo 450. La maggior parte degli eventi erano di Grado 1 o 2: 13,2% (49/372) e il 3,5% (13/372) erano di Grado ≥ 3. In pochi pazienti è stata necessaria l'interruzione della dose o la riduzione della dose (2,4% o 9/372). Gli eventi emorragici hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento nel 0,8% (3/372) dei pazienti. Gli eventi emorragici più frequenti sono stati ematuria nel 2,7% (10/372) dei pazienti, ematochezia nel 2,7% (10/372) ed emorragia rettale nel 2,2% (8/372) dei pazienti. In un paziente si è verificata emorragia fatale da ulcera gastrica con insufficienza multiorgano come causa di morte concorrente. Emorragia cerebrale/emorragia intracranica è stata riportata nell'1,3% (5/372) dei pazienti con esito fatale in 4 pazienti. Tutti gli eventi si sono verificati in un quadro di metastasi cerebrali nuove o in progressione.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, eventi emorragici sono stati osservati nel 6,6% (17/257) dei pazienti, ed erano di Grado 3-4 nel 1,6% (4/257) dei pazienti.

Eventi emorragici sono stati osservati nel 21,3% (46/216) dei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab; nel 1,4% (3/216) dei pazienti, gli eventi erano di Grado 3 ed è stato riportato un evento con esito fatale. È stata necessaria l'interruzione della dose o la riduzione della dose nel 1,9% (4/216) dei pazienti. Gli eventi emorragici hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento in 1 paziente (0,5%).

Gli eventi emorragici più frequenti sono stati epistassi nel 6,9% (15/216) dei pazienti, ematochezia nel 2,8% (6/216), emorragia rettale nel 2,8% (6/216) dei pazienti ed ematuria nel 2,8% (6/216) dei pazienti.

Ipertensione è stata riportata quando encorafenib è stato usato in associazione a binimetinib in pazienti con melanoma e NSCLC (vedere paragrafo 4.8 del RCP di binimetinib).

VTE è stata riportata quando encorafenib è usato in associazione a binimetinib in pazienti con melanoma e NSCLC (vedere paragrafo 4.8 del RCP di binimetinib).

Nella ISP Combo 450 è stato riportato aumento degli enzimi pancreatici, per lo più asintomatico. Aumenti dei livelli di amilasi e lipasi sono stati riportati rispettivamente nel 4,0% (15/372) e 7,8% (29/372) dei pazienti. La pancreatite è stata riportata nello 0,8% (3/372) dei pazienti. Tutti e 3 i pazienti hanno manifestato eventi di Grado 3. La pancreatite ha portato all'interruzione temporanea della dose nello 0,3% (1/372) dei pazienti.

Nella popolazione trattata con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab, è stata riportata pancreatite di grado 3 con aumento di lipasi e amilasi in 1 paziente (0,5%) ed ha portato all'interruzione temporanea della dose.

Nella ISP Combo 450, eruzione cutanea si è verificata nel 20,4% (76/372) dei pazienti. La maggior parte degli eventi erano lievi, con eventi di Grado 3 o 4 riportati nel 1,1% (4/372) dei pazienti. L'eruzione cutanea ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,8% (3/372) dei pazienti e a interruzione temporanea della dose o ad adattamenti della dose nel 2,4% (9/372) dei pazienti.

Nella popolazione aggregata trattata con encorafenib 300, eruzione cutanea è stata riportata nel 43,3% (94/217) dei pazienti. La maggior parte degli eventi erano lievi, con eventi di Grado 3 o 4 riportati nel 4,6% (10/217) dei pazienti. L'eruzione cutanea ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,5% (1/217) dei pazienti e all'interruzione temporanea o ad adattamenti della dose nel 7,4% (16/217) dei pazienti.

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab, si è verificata eruzione cutanea nel 30,6% (66/216) dei pazienti. La maggior parte degli eventi era di entità lieve, con eventi di Grado 3 riportati nel 0,5% (1/216) dei pazienti. L'eruzione cutanea ha portato a interruzione temporanea della dose nel 0,5% (1/216) dei pazienti.

PPES è stata riportata nel 5,1% (19/372) dei pazienti nella ISP Combo 450. Tutte le reazioni avverse PPES erano di Grado 1 (2,7%) o Grado 2 (2,4%). Sospensione della dose o adattamenti della dose sono stati necessari nel 1,1% (4/372) dei pazienti.

Nel braccio Combo 300 della Parte 2 dello studio pivotal, PPES è stata osservata nel 3,9% (10/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nello 0,4% (1/257) dei pazienti.

Nella popolazione trattata con encorafenib 300, PPES è stato riportato nel 51,6% (112/217) dei pazienti. La maggior parte degli eventi era di entità lieve-moderata: Grado 1 nel 12,4% (27/217) dei pazienti; Grado 2 nel 26,7% (58/217) e Grado 3 nel 12,4% (27/217) dei pazienti. PPES ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nel 4,1% (9/217) dei pazienti e all'interruzione temporanea della dose o ad adattamenti della dose nel 23,0% (50/217) dei pazienti.

Nella popolazione trattata con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab, PPES è stata riportata nel 5,1% (11/216) dei pazienti. La maggior parte degli eventi avversi di PPES sono stati di Grado 1 nel 3,7% (8/216) dei pazienti. Sono stati riportati eventi di Grado 2 nel 0,9% (2/216) dei pazienti e di Grado 3 nel 0,5% (1/216) dei pazienti. Non è stata necessaria l'interruzione temporanea, né l'adattamento della dose, né l'interruzione definitiva.

Dermatite acneiforme è stata riportata quando encorafenib è usato in associazione a binimetinib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di binimetinib).

Nella popolazione trattata con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab, dermatite acneiforme è stata riportata nel 33,3% (72/216) dei pazienti ed era prevalentemente di Grado 1 (25,5% (55/216) dei pazienti, o di Grado 2 (6.9% (15/216) dei pazienti). La riduzione della dose o l'interruzione temporanea della dose è stata riporta nel 2,3 % (5/216) dei pazienti. Non è stata riportata nessuna interruzione definitiva. La dermatite acneiforme è stata generalmente reversibile.

Nella ISP Combo 450, è stata osservata fotosensibilità nel 4,3% (16/372) dei pazienti. La maggior parte degli eventi era di Grado 1-2, con Grado 3 riportato nello 0,3% (1/372) dei pazienti e nessun evento ha portato all'interruzione definitiva. Interruzione temporanea della dose o adattamenti della dose sono stati riportati nello 0,3% (1/372) dei pazienti.

Nella popolazione trattata con encorafenib 300, la fotosensibilità è stata riportata nel 4,1% (9/217) dei pazienti. Tutti gli eventi erano di Grado 1-2. Nessun evento ha richiesto interruzione definitiva, adattamenti o interruzione temporanea della dose.

Nella ISP Combo 450, la paresi facciale si è verificata nello 0,8% (3/372) dei pazienti incluso il Grado 3 nello 0,3% (1/372) dei pazienti. Gli eventi erano reversibili e nessun evento ha portato all'interruzione definitiva del trattamento. Interruzione temporanea della dose o adattamento della dose sono stati riportati nello 0,3% (1/372) dei pazienti.

Nella popolazione aggregata trattata con encorafenib 300, la paresi facciale è stata osservata nel 7,4% (16/217) dei pazienti. La maggior parte degli eventi era di entità lieve-moderata: Grado 1 nel 2,3% (5/217) Grado 2 nel 3,7% (8/217) e Grado 3 nell'1,4% (3/217) dei pazienti. Il tempo mediano di comparsa del primo evento di paresi facciale è stato di 0,3 mesi (intervallo da 0,1 a 12,1 mesi). La paresi facciale è stata generalmente reversibile e ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,9% (2/217). Interruzione temporanea o adattamenti della dose sono stati riportati nel 3,7% (8/217) e il trattamento sintomatico comprendente corticosteroidi è stato riportato nel 5,1% (11/217) dei pazienti.

Aumento di CPK e rabdomiolisi si sono verificati quando encorafenib è usato in associazione a binimetinib in pazienti con melanoma e NSCLC (vedere paragrafo 4.8 del RCP di binimetinib).

Nella ISP Combo 450, l'aumento lieve, principalmente di Grado 1, asintomatico della creatinina ematica è stato osservato nel 9,4% (35/372) dei pazienti trattati con la Combo 450. L'incidenza dell'aumento al Grado 3 o 4 è stata dello 0,8% (3/372). Eventi di insufficienza renale, inclusi lesione renale acuta, insufficienza renale e compromissione renale, sono stati riportati nel 3,5% (13/372) dei pazienti trattati con encorafenib e binimetinib con eventi di Grado 3 o 4 nel 1,9% (7/372) dei pazienti. L'insufficienza renale è stata generalmente reversibile con interruzione della dose, la reidratazione e altre misure di supporto generali.

L'aumento della creatinina ematica è stato riportato nel 2,8% (6/216) dei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab. Tutti gli eventi sono stati lievi, eccetto un evento di Grado 4. Eventi di insufficienza renale sono stati di Grado 3 o 4 e sono stati riportati come lesione renale acuta nel 1,9% (4/216) dei pazienti e come insufficienza renale nel 0,5% (1/216) dei pazienti.

Le incidenze delle alterazioni degli esami di laboratorio epatici riportate nella ISP Combo 450 sono elencate di seguito:

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, l'incidenza delle alterazioni degli esami di laboratorio epatici era:

L'incidenza di aumento delle transaminasi in pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab era del 8,8% (19/216) dei pazienti, con Grado 3 nel 1,4% (3/216) dei pazienti.

Nella ISP Combo 450, è stata osservata diarrea nel 41,7% (155/372) dei pazienti ed era di Grado 3-4 nel 3,8% (14/372) dei pazienti. La diarrea ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,8% dei pazienti e all'interruzione della dose o ad adattamenti della dose nel 8,1% dei pazienti.

La stipsi si è verificata nel 24,7% (92/372) dei pazienti ed è stata di Grado 1 o 2. Il dolore addominale è stato riportato nel 28,5% (106/372) dei pazienti ed è stato di Grado 3 nel 2,2% (8/372) dei pazienti.

La nausea si è verificata nel 46,0% (171/372) con Grado 3 osservata nel 3,0% (11/372) dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 31,2% (116/372) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 1,9% (7/372) dei pazienti.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la nausea è stata osservata nel 27,2% (70/257) dei pazienti ed era di Grado 3 nel 1,6% (4/257) dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 15,2% (39/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 0,4% (1/257) dei pazienti. La diarrea si è verificata nel 28,4% (73/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 1,6% (4/257) dei pazienti.

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab, è stata osservata diarrea nel 38,4% (83/216) dei pazienti ed era di Grado 3 nel 2,8% (6/216) dei pazienti. La diarrea ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,5% (1/216) dei pazienti e all'interruzione della dose o ad adattamenti della dose nel 3,7% (8/216) dei pazienti.

Dolore addominale è stato riportato nel 36,6% (79/216) dei pazienti ed era di Grado 3 nel 5,1% (11/216) dei pazienti. Nausea si è verificata nel 38,0% (82/216), con Grado 3 osservato nel 0,5% (1/216) dei pazienti. Vomito si è verificato nel 27,3% (59/216) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 1,4% (3/216) dei pazienti. Stipsi si è verificata nel 18,1% (39/216) dei pazienti ed era di Grado 1 o 2.

I disturbi gastrointestinali sono stati in genere gestiti con terapia standard.

Nella ISP Combo 450, è stata osservata anemia nel 23.1% (86/372) dei pazienti; nel 7,0% (26/372) pazienti era di Grado 3 o 4. Nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'anemia, il 3,2% (12/372) ha richiesto l'interruzione della dose o adattamenti della dose.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, l'anemia è stata osservata nel 9,7% (25/257) dei pazienti con Grado 3-4 riportato nel 2,7% (7/257) dei pazienti.

Nella ISP Combo 450, è stata osservata cefalea nel 18,8% (70/372) dei pazienti, compreso Grado 3 nel 1,1% (4/372) dei pazienti.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la cefalea è stata riportata nel 12,1% (31/257) dei pazienti ed era di Grado 3 nello 0,4% (1/257) dei pazienti.

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab, è stata osservata cefalea nel 20,4% (44/216) dei pazienti ed era di Grado 1 o 2.

Nella ISP Combo 450, è stata osservata stanchezza nel 48,1% (179/372) dei pazienti, compreso Grado 3 o 4 nel 4,3% (16/372) dei pazienti.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la stanchezza è stata osservata nel 33,5% (86/257) dei pazienti, con eventi di Grado 3-4 nel 1,6% (4/257) dei casi.

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab, è stata segnalata stanchezza nel 56,9% (123/216) dei pazienti, compreso Grado 3 nel 7,9% (17/216) dei pazienti.

Nella ISP Combo 450 (n = 372), 230 pazienti (61,8%) avevano < 65 anni, 107 pazienti (28,8%) avevano 65-74 anni e 35 pazienti (9,4%) avevano un'età > 75 anni. Complessivamente non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65) e i pazienti più giovani, tranne la diarrea e il prurito, che sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti anziani.

Nel sottogruppo di pazienti di età ≥ 75 anni, le reazioni avverse di Grado ≥ 3 (62,9% vs 47,5%), le reazioni avverse (di tutti i gradi) che hanno richiesto la modifica della dose di qualsiasi farmaco in studio (60,0% vs 48,1%) o che hanno portato all'interruzione del trattamento (25,7% vs 7,4%) sono state riportate più frequentemente rispetto ai pazienti di età < 75 anni. Le reazioni avverse più comuni riportate con un'incidenza maggiore nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti di età < 75 anni comprendevano stanchezza, nausea, diarrea, vomito e anemia.

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab (n=216), 134 pazienti (62%) avevano < 65 anni, 62 pazienti (28,7%) avevano 65-74 anni e 20 pazienti (9,3%) avevano un'età ≥ 75 anni. Gli eventi avversi con maggiore frequenza segnalati con un'incidenza maggiore nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni comprendono vomito, dolore alle estremità e capogiro.

Nella popolazione con carcinoma del colon retto, a causa del numero ridotto di pazienti di età ≥ 75 anni, le differenze nell'incidenza delle reazioni avverse rispetto ai pazienti di età < 75 anni non possono essere valutate. 

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

A dosi di Encorafenib tra 600 e 800 mg una volta al giorno, è stata osservata disfunzione renale (ipercreatinemia di Grado 3) in 3 pazienti su 14. La dose più elevata somministrata è avvenuta in seguito a un errore di dosaggio in un paziente che aveva assunto encorafenib alla dose di 600 mg due volte al giorno per 1 giorno (dose totale 1200 mg). Le reazioni avverse riportate da questo paziente sono stati eventi di Grado 1 di nausea, vomito e visione offuscata, tutti successivamente risolti.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio.

Poiché encorafenib si lega moderatamente alle proteine plasmatiche, è probabile che l'emodialisi sia inefficace nel trattamento del sovradosaggio da encorafenib. Non esiste un antidoto noto per encorafenib. In caso di sovradosaggio, il trattamento con encorafenib deve essere interrotto e deve essere monitorata la funzionalità renale, così come le reazioni avverse. Trattamento sintomatico e misure di supporto devono essere fornite secondo necessità.

3 anni.

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.