Erleada

Il trattamento con Apalutamide deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti con esperienza nel trattamento medico del carcinoma prostatico.

La dose raccomandata è 240 mg (quattro compresse da 60 mg) come singola dose orale giornaliera.

Nei pazienti non sottoposti a castrazione chirurgica, è necessario continuare la castrazione medica con un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHa) durante il trattamento.

Se una dose viene dimenticata, questa deve essere assunta quanto prima lo stesso giorno, ripristinando il normale regime posologico il giorno successivo. Non devono essere assunte compresse in più per recuperare la dose dimenticata.

Se il paziente manifesta una tossicità di grado ≥3 o una reazione avversa intollerabile, la somministrazione deve essere sospesa, invece di interrompere definitivamente il trattamento, fino a quando i sintomi non migliorano tornando a un grado ≤1 o al grado originario, quindi il trattamento deve essere ripreso alla stessa dose o a una dose ridotta (180 mg o 120 mg), se giustificato. Per le reazioni avverse più comuni, vedere paragrafo 4.8.

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose.

È necessario prestare cautela nei pazienti con compromissione renale severa in quanto apalutamide non è stato studiato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se il trattamento è iniziato, i pazienti devono essere monitorati per le reazioni avverse elencate al paragrafo 4.8 e la dose deve essere ridotta come descritto nel paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata al basale (classe Child-Pugh A e B, rispettivamente) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Erleada non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa in quanto non vi sono dati in questa popolazione di pazienti e apalutamide è principalmente eliminata per via epatica (vedere paragrafo 5.2).

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di apalutamide nella popolazione pediatrica.

Uso orale.

Le compresse devono essere deglutite intere per garantire che l'intera dose sia assunta. Le compresse non devono essere frantumate o divise. Le compresse possono essere assunte durante o lontano dai pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Donne in età fertile o in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Erleada non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive o altri fattori predisponenti, inclusi, ma non limitati a lesione traumatica cerebrale sottostante, ictus recente (entro un anno), tumori cerebrali primari o metastasi cerebrali. Se si manifesta una crisi convulsiva durante il trattamento con Erleada, il trattamento deve essere interrotto definitivamente. Il rischio di crisi convulsive può aumentare nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che riducono la soglia convulsiva.

In due studi randomizzati (SPARTAN e TITAN), lo 0,6% dei pazienti trattati con Apalutamide e lo 0,2% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato crisi convulsive. Questi studi hanno escluso pazienti con anamnesi di crisi convulsive o fattori che predispongono allo sviluppo di crisi convulsive.

Non vi è alcuna esperienza clinica nella risomministrazione di Erleada a pazienti che hanno manifestato una crisi convulsiva.

Si sono verificate cadute e fratture in pazienti che hanno ricevuto apalutamide (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere valutati per il rischio di frattura e cadute prima di iniziare la terapia con Erleada e devono continuare a essere monitorati e gestiti secondo le linee guida di trattamento stabilite e deve essere considerato l'uso di agenti mirati alle ossa.

Nei pazienti trattati con apalutamide si sono verificate cardiopatia ischemica e patologie cerebrovascolari ischemiche, inclusi eventi con decorso fatale (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio cardiaco o di patologie cerebrovascolari ischemiche. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di cardiopatia ischemica e patologie cerebrovascolari ischemiche. La gestione dei fattori di rischio quali ipertensione, diabete o dislipidemia deve essere ottimizzata secondo lo standard di cura.

Apalutamide è un potente induttore enzimatico e può determinare la perdita di efficacia di molti medicinali di uso comune (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, nel momento in cui viene avviato il trattamento con apalutamide, è necessario eseguire un controllo dei medicinali concomitanti. L'uso concomitante di apalutamide con medicinali che sono substrati sensibili di molti enzimi metabolizzanti o trasportatori (vedere paragrafo 4.5) deve essere generalmente evitato qualora il loro effetto terapeutico sia di fondamentale importanza per il paziente e nel caso in cui non sia possibile apportare facilmente aggiustamenti della dose in base al monitoraggio dell'efficacia o delle concentrazioni plasmatiche.

La somministrazione concomitante di apalutamide con warfarin e anticoagulanti cumarino-simili deve essere evitata. Qualora Erleada venga somministrato in concomitanza con un anticoagulante metabolizzato da CYP2C9 (come warfarin o acenocumarolo), è necessario eseguire un ulteriore monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio– INR) (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi, tra cui angina severa/instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, eventi tromboembolici arteriosi o venosi (es. embolia polmonare, evento cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori) o aritmie ventricolari clinicamente significative sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, la sicurezza di apalutamide in questi pazienti non è stata stabilita. Se viene prescritto Erleada, i pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa devono essere monitorati per fattori di rischio come ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia o altre malattie cardio-metaboliche (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere trattati, se appropriato, dopo l'inizio della terapia con Erleada per queste condizioni secondo le linee guida di trattamento stabilite.

Nei pazienti con anamnesi positiva o fattori di rischio per prolungamento dell'intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che potrebbero prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), i medici devono valutare il rapporto beneficio/rischio, inclusa la possibilità di torsioni di punta, prima di iniziare il trattamento con Erleada.

In associazione al trattamento con Erleada sono stati osservati casi post-commercializzazione di SCARs, tra cui reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e sindrome di Stevens-Johnson /necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN), che possono essere potenzialmente pericolosi per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi potenziali di DRESS o SJS/TEN. Se questi sintomi si presentano, Erleada deve essere immediatamente interrotto e i pazienti devono consultare immediatamente il medico.

Il trattamento con Erleada non deve essere ripreso in pazienti che hanno manifestato DRESS o SJS/TEN durante qualsiasi momento della somministrazione di Erleada e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per una dose da 240 mg (4 compresse), cioè essenzialmente “senza sodio”.

L'eliminazione di apalutamide e la formazione del suo metabolita attivo, N-desmetil apalutamide, sono mediate sia dal CYP2C8 sia dal CYP3A4 in misura paragonabile allo stato stazionario. Non si prevede alcuna variazione clinicamente significativa nella loro esposizione complessiva a seguito di interazioni farmacologiche con inibitori o induttori del CYP2C8 o CYP3A4. Apalutamide è un induttore di enzimi e trasportatori e può portare ad un aumento dell'eliminazione di molti medicinali di uso comune.

CYP2C8 è coinvolto nell'eliminazione di apalutamide e nella formazione del suo metabolita attivo. In uno studio sulle interazioni, la concentrazione massima (C_max) di apalutamide è diminuita del 21%, mentre l'area sotto la curva (AUC) è aumentata del 68% in seguito alla co-somministrazione di una dose singola di apalutamide da 240 mg con gemfibrozil (inibitore forte di CYP2C8). Per i metaboliti attivi (somma di apalutamide più metabolita attivo aggiustato per la potenza), la C_max è diminuita del 21%, mentre l'AUC è aumentata del 45%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale quando Erleada viene co-somministrato con un inibitore forte del CYP2C8 (es. gemfibrozil, clopidogrel); tuttavia, deve essere considerata una riduzione della dose di Erleada in base alla tollerabilità (vedere paragrafo 4.2). Non è atteso un effetto degli inibitori deboli o moderati del CYP2C8 sull'esposizione di apalutamide.

CYP3A4 è coinvolto nell'eliminazione di apalutamide e nella formazione del suo metabolita attivo. In uno studio sulle interazioni, la C_max di apalutamide è diminuita del 22%, mentre l'AUC è rimasta simile in seguito alla co-somministrazione di una dose singola di Erleada da 240 mg con itraconazolo (inibitore forte del CYP3A4). Per i metaboliti attivi (somma di apalutamide più metabolita attivo aggiustato per la potenza), la C_max è diminuita del 22%, mentre l'AUC è rimasta simile. Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale quando Erleada viene co-somministrato con un inibitore forte del CYP3A4 (es. ketoconazolo, ritonavir, claritromicina); tuttavia, deve essere considerata una riduzione della dose di Erleada in base alla tollerabilità (vedere paragrafo 4.2). Non è atteso un effetto degli inibitori deboli o moderati del CYP3A4 sull'esposizione di apalutamide.

Gli effetti degli induttori del CYP3A4 o CYP2C8 sulla farmacocinetica di apalutamide non sono stati valutati in vivo. Sulla base dei risultati di uno studio di interazione con un inibitore forte del CYP3A4 o un inibitore forte del CYP2C8, non è atteso un effetto clinicamente rilevante degli induttori del CYP3A4 o CYP2C8 sulla farmacocinetica di apalutamide e sui metaboliti attivi, perciò non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Erleada è co-somministrato con gli induttori del CYP3A4 o CYP2C8.

Apalutamide è un forte induttore enzimatico che aumenta la sintesi di molti enzimi e trasportatori; pertanto, si prevedono interazioni con molti medicinali di uso comune che sono substrati di enzimi o trasportatori. La riduzione nelle concentrazioni plasmatiche può essere significativa e determinare la perdita di effetto clinico o una riduzione dello stesso. Esiste anche il rischio che aumenti la formazione di metaboliti attivi.

Studi in vitro hanno dimostrato che apalutamide e N-desmetil apalutamide sono induttori da moderati a forti del CYP3A4 e CYP2B6, inibitori moderati del CYP2B6 e CYP2C8 e inibitori deboli del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Apalutamide e N-desmetil apalutamide non influiscono su CYP1A2 e CYP2D6 a concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico. L'effetto di apalutamide sui substrati del CYP2B6 non è stato valutato in vivo e l'effetto finale attualmente non è noto. Quando i substrati del CYP2B6 (es. efavirenz) sono somministrati con Erleada, devono essere monitorate le reazioni avverse, deve essere valutata la perdita di efficacia del substrato, e potrebbe essere necessario l'aggiustamento della dose del substrato per mantenere le concentrazioni plasmatiche ottimali.

Negli esseri umani, apalutamide è un induttore forte del CYP3A4 e CYP2C19, e un induttore debole del CYP2C9. In uno studio sulle interazioni farmacologiche in cui è stato adottato un approccio “cocktail”, la co-somministrazione di apalutamide con singole dosi orali di substrati sensibili del CYP ha determinato un aumento del 92% dell'AUC di midazolam (substrato del CYP3A4), una riduzione dell'85% dell'AUC di omeprazolo (substrato del CYP2C19) e una riduzione del 46% dell'AUC di S-warfarin (substrato del CYP2C9). Apalutamide non ha determinato variazioni clinicamente significative nell'esposizione al substrato del CYP2C8. L'uso concomitante di Erleada con medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A4 (es. darunavir, felodipina, midazolam, simvastatina), CYP2C19 (es. diazepam, omeprazolo) o CYP2C9 (es. warfarin, fenitoina) può comportare una riduzione dell'esposizione a questi medicinali. Si raccomanda di sostituire questi medicinali laddove possibile o di valutare la perdita di efficacia qualora si prosegua la somministrazione del medicinale. In caso di somministrazione con warfarin, l'INR deve essere monitorato durante il trattamento con Erleada.

L'induzione di CYP3A4 da parte di apalutamide suggerisce che anche la UDP-glucoronosil-transferasi (UGT) possa essere indotta mediante l'attivazione del recettore nucleare X del pregnano (pregnane X receptor - PXR). La co-somministrazione di Erleada con medicinali che sono substrati di UGT (es. levotiroxina, acido valproico) può comportare una riduzione dell'esposizione a questi medicinali. Quando i substrati di UGT sono co-somministrati con Erleada, deve essere fatta una valutazione della perdita di efficacia del substrato e potrebbe essere richiesto un aggiustamento della dose del substrato al fine di mantenere concentrazioni plasmatiche ottimali.

A livello clinico, apalutamide si è rivelato essere un induttore debole della glicoproteina P (P-gp), della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) e del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1). Uno studio sulle interazioni farmacologiche basato su un approccio “cocktail” ha dimostrato che la co-somministrazione di apalutamide con singole dosi orali di substrati di trasportatori sensibili ha determinato una riduzione del 30% dell'AUC di fexofenadina (substrato di P-gp) e una riduzione del 41% dell'AUC di rosuvastatina (substrato di BCRP/OATP1B1), ma senza effetti sulla C_max. L'uso concomitante di Erleada con medicinali che sono substrati di P-gp (es. colchicina, dabigatran etexilato, digossina), BCRP o OATP1B1 (es. lapatinib, metotrexato, rosuvastatina, repaglinide) può comportare una riduzione dell'esposizione a questi medicinali. Quando i substrati di P-gp, BCRP o OATP1B1 sono somministrati in concomitanza con Erleada, deve essere fatta una valutazione della perdita di efficacia del substrato e può essere richiesto un aggiustamento della dose del substrato al fine di mantenere concentrazioni plasmatiche ottimali.

In base a dati in vitro, non si può escludere la possibilità che apalutamide e il suo metabolita N-desmetilico inibiscano il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), il trasportatore di anioni organici 3 (OAT3) e le proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE). Non è stata osservata alcuna inibizione in vitro del trasportatore di anioni organici 1 (OAT1).

Nei soggetti con mHSPC che ricevevano leuprolide acetato (un analogo del GnRH) la somministrazione concomitante di apalutamide non ha avuto effetti evidenti sull'esposizione allo stato stazionario di leuprolide.

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica potrebbe prolungare l'intervallo QT, l'uso concomitante di Erleada con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o medicinali in grado di indurre torsione di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (es. chinidina, disopiramide) o classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici (ad esempio aloperidolo), ecc. deve essere valutato attentamente (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Erleada è controindicato nelle donne in età fertile o in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In base a uno studio sulla riproduzione negli animali e al suo meccanismo d'azione, Erleada può causare danni al feto e l'interruzione della gravidanza se somministrato a una donna in stato di gravidanza. Non sono disponibili dati circa l'uso di Erleada in donne in gravidanza.

Non è noto se apalutamide e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Erleada non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

In base a studi condotti sugli animali, Erleada potrebbe diminuire la fertilità negli uomini in età riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Erleada non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti che assumono Erleada. I pazienti devono essere informati di questo rischio per la guida o per l'uso di macchinari.

Le reazioni avverse più comuni sono: stanchezza (26%), eruzione cutanea (26% di qualsiasi grado e 6% di grado 3 o 4), ipertensione (22%), vampata di calore (18%), artralgia (17%), diarrea (16%), cadute (13%) e peso diminuito (13%). Altre reazioni avverse importanti comprendono fratture (11%) e ipotiroidismo (8%).

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

L'eruzione cutanea associata ad Apalutamide è stata descritta più comunemente come eruzione maculare o maculo-papulare. L'eruzione cutanea comprendeva eritema, eruzione maculo-papulare, eruzione generalizzata, orticaria, eruzione pruriginosa, eruzione maculare, congiuntivite, eritema multiforme, eruzione papulare, eruzione esfoliativa, eruzione genitale, eruzione eritematosa, stomatite, eruzione da farmaco, ulcere orali, eruzione pustolosa, vesciche, papule, pemfigoide, erosione cutanea, dermatite ed eruzione vescicolare. L'eruzione cutanea è stata riportata come reazione avversa nel 26% dei pazienti trattati con apalutamide. Eruzioni cutanee di grado 3 (definite come eruzioni che interessano >30% della superficie corporea [Body Surface Area - BSA]) sono state riportate nel 6% dei pazienti trattati con apalutamide.

La mediana dei giorni all'esordio dell'eruzione cutanea è stata di 83 giorni. Nel 78% dei pazienti, l'eruzione cutanea si è risolta con una mediana di 78 giorni alla risoluzione. I medicinali utilizzati comprendevano corticosteroidi topici e antistaminici orali e il 19% dei pazienti ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Tra i pazienti con eruzione cutanea, nel 28% dei casi la somministrazione è stata interrotta e nel 14% dei casi la dose è stata ridotta (vedere paragrafo 4.2). Il 59% dei pazienti sottoposti a interruzione della somministrazione ha manifestato una recidiva dell'eruzione cutanea. L'eruzione cutanea ha reso necessaria l'interruzione del trattamento con apalutamide nel 7% dei pazienti che hanno manifestato eruzione cutanea.

Nello studio ARN-509-003, casi di fratture sono stati riportati nell'11,7% dei pazienti trattati con apalutamide e nel 6,5% dei pazienti trattati con placebo. Metà dei pazienti aveva subito una caduta nei 7 giorni precedenti l'evento di frattura in entrambi i gruppi di trattamento. Casi di cadute sono stati riportati nel 15,6% dei pazienti trattati con apalutamide rispetto al 9,0% dei pazienti trattati con placebo. Valutare i pazienti per il rischio di fratture e cadute. (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio randomizzato (SPARTAN) di pazienti con nmCRPC, si è verificata cardiopatia ischemica nel 4% dei pazienti trattati con apalutamide e nel 3% dei pazienti trattati con placebo. In uno studio randomizzato (TITAN) in pazienti con mHSPC, si è verificata cardiopatia ischemica nel 4% dei pazienti trattati con apalutamide e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Complessivamente nei due studi SPARTAN e TITAN 6 pazienti (0,5%) trattati con apalutamide e 2 pazienti (0,2%) trattati con placebo sono deceduti per cardiopatia ischemica (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio SPARTAN, con un'esposizione mediana di 32,9 mesi per apalutamide e 11,5 mesi per placebo, si sono verificate patologie cerebrovascolari ischemiche nel 4% dei pazienti trattati con apalutamide e nell'1% dei pazienti trattati con placebo (vedere sopra). Nello studio TITAN si sono verificate patologie cerebrovascolari ischemiche in proporzioni simili nel gruppo apalutamide (1,5%) e nel gruppo placebo (1,5%). Complessivamente nei due studi SPARTAN e TITAN 2 pazienti (0,2%) trattati con apalutamide e nessun paziente trattato con placebo sono deceduti per patologia cerebrovascolare ischemica (vedere paragrafo 4.4).

Casi di ipotiroidismo sono stati riportati nell'8% dei pazienti trattati con apalutamide e nel 2% dei pazienti trattati con placebo in base alle rilevazioni dell'ormone tireostimolante (TSH) eseguite ogni 4 mesi. Non sono stati osservati eventi avversi di grado 3 o 4. L'ipotiroidismo è stato osservato nel 30% dei pazienti già sottoposti a terapia sostitutiva tiroidea nel braccio con apalutamide e nel 3% dei pazienti nel braccio con placebo. Nei pazienti non sottoposti a terapia sostitutiva tiroidea, l'ipotiroidismo si è verificato nel 7% dei pazienti trattati con apalutamide e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Se clinicamente indicato, è necessario iniziare la terapia sostitutiva tiroidea o aggiustare la relativa dose (vedere paragrafo 4.5).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste un antidoto noto specifico per il sovradosaggio di Apalutamide. In caso di sovradosaggio, il trattamento con Erleada deve essere interrotto e si devono adottare le misure di supporto generali fino alla diminuzione o risoluzione della tossicità clinica. Nei casi di sovradosaggio non sono state ancora osservate reazioni avverse; si presume che tali reazioni abbiano caratteristiche simili alle reazioni avverse elencate al paragrafo 4.8.

3 anni

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Questo medicinale non richiede alcuna condizione di conservazione particolare.

Silice colloidale anidra

Sodio croscarmelloso

Ipromellosa acetato succinato

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina

Cellulosa microcristallina (silicizzata)

Ossido di ferro nero (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Macrogol

Alcol polivinilico (parzialmente idrolizzato)

Talco

Titanio diossido (E171)