Cos'è Eviplera?
Eviplera è un farmaco a base del principio attivo Emtricitabina + Rilpivirina + Tenofovir Disoproxil Fumarato , appartenente alla categoria degli Antiretrovirali e nello specifico Antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, associazioni. E' commercializzato in Italia dall'azienda Gilead Sciences S.r.l. .
Eviplera può essere prescritto con RicettaRNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti .
Eviplera può essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Eviplera 25 mg + 200 mg + 245 mg 30 compresse rivestite con film
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Gilead Sciences Ireland UC
Concessionario:Gilead Sciences S.r.l.
Ricetta:RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe:H
Principio attivo:Emtricitabina + Rilpivirina + Tenofovir Disoproxil Fumarato
Gruppo terapeutico:Antiretrovirali
ATC:J05AR08 - Emtricitabina, tenofovir disoproxil e rilpivirina
Forma farmaceutica: compresse rivestite
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: compresse rivestite
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Indicazioni
Perché si usa Eviplera? A cosa serve?
Eviplera è indicato nel trattamento di adulti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) senza mutazioni note associate a resistenza alla classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), a tenofovir o a emtricitrabina e con carica virale ≤100.000 copie/mL di HIV-1 RNA (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
A guidare l'uso di Eviplera devono essere l'analisi genotipica delle resistenze e/o i dati anamnestici di resistenza (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Posologia
Come usare Eviplera: Posologia
La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell'infezione da HIV.
Posologia
Adulti
La dose raccomandata di Eviplera è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno. Eviplera deve essere assunto con del cibo (vedere paragrafo 5.2).
Nel caso in cui fosse indicata l'interruzione della terapia con uno dei componenti di Eviplera, o fosse necessario modificarne la dose, sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.
Se un paziente dimentica una dose di Eviplera entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve assumere Eviplera al più presto, con del cibo, e proseguire con lo schema posologico abituale. Se un paziente dimentica una dose di Eviplera per oltre 12 ore non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema posologico abituale.
Se un paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione di Eviplera, deve assumere un'altra compressa di Eviplera con del cibo. Se un paziente vomita oltre 4 ore dopo l'assunzione di Eviplera, non è necessario che assuma un'ulteriore dose di Eviplera fino alla successiva dose normalmente programmata.
Aggiustamento della dose
Se Eviplera viene somministrato insieme a rifabutina, si raccomanda di assumere una compressa aggiuntiva da 25 mg di rilpivirina al giorno in contemporanea a Eviplera, per la durata della co-somministrazione di rifabutina (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali
Anziani
Eviplera non è stato studiato in pazienti di età superiore ai 65 anni. Eviplera deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Il trattamento con Eviplera ha indotto precocemente un lieve aumento dei livelli sierici medi di creatinina, mantenutosi stabile nel tempo e considerato clinicamente non rilevante (vedere paragrafo 4.8).
Dati limitati ottenuti in studi clinici supportano la somministrazione una volta al giorno di Eviplera in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina (CrCl) 50-80 mL/min). Non sono tuttavia stati valutati i dati di sicurezza a lungo termine per i componenti emtricitabina e tenofovir disoproxil di Eviplera nei pazienti con compromissione renale lieve. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale lieve Eviplera deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento sono superiori ai rischi potenziali (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Eviplera non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCl <50 mL/min). Pazienti con compromissione renale moderata o severa necessitano di una modifica dell'intervallo tra le somministrazioni di emtricitabina e tenofovir disoproxil, che non si può ottenere con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Sono disponibili informazioni limitate sull'uso di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh-Turcotte (CPT) di grado A o B). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Eviplera deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Eviplera non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (CPT di grado C). Eviplera, quindi, non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Se la terapia con Eviplera viene interrotta in pazienti co-infetti con virus HIV e virus dell'epatite B (HBV), questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Eviplera nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Gravidanza
Durante la gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina (uno dei componenti di Eviplera); è pertanto necessario monitorare attentamente la carica virale. In alternativa, può essere presa in considerazione la possibilità di passare a un altro regime antiretrovirale (vedere paragrafi 4.4, 4.6, 5.1 e 5.2).
Modo di somministrazione
Eviplera deve essere assunto per via orale una volta al giorno, con del cibo (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda di inghiottire Eviplera intero con acqua. La compressa rivestita con film non deve essere masticata, frantumata o divisa, in quanto ciò potrebbe influenzare l'assorbimento di Eviplera.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Eviplera
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Eviplera non deve essere somministrato insieme ai seguenti medicinali, in quanto potrebbero verificarsi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (dovute all'induzione degli enzimi del citocromo P450 [CYP]3A o all'aumento del pH gastrico), che potrebbero indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera:
- gli anticonvulsivanti carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina
- gli antimicobatterici rifampicina, rifapentina
- inibitori della pompa protonica, quali omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo
- il glucocorticoide sistemico desametasone, tranne come trattamento a dose singola
- Erba di San Giovanni/iperico (Hypericum perforatum)
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Eviplera
Fallimento virologico e sviluppo di resistenze
Eviplera non è stato studiato in pazienti con precedente fallimento virologico a una qualsiasi altra terapia antiretrovirale. Non vi sono dati sufficienti a giustificarne l'uso in pazienti in cui sia fallito un precedente trattamento con NNRTI. A guidare l'uso di Eviplera devono essere l'analisi delle resistenze e/o i dati anamnestici di resistenza (vedere paragrafo 5.1).
In un'analisi raggruppata dell'efficacia dei due studi clinici di fase III (C209 [ECHO] e C215 [THRIVE]) a 96 settimane, i pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil + rilpivirina con una carica virale al basale >100.000 copie/mL di HIV-1 RNA hanno presentato un maggior rischio di fallimento virologico (17,6% con rilpivirina rispetto a 7,6% con efavirenz) rispetto ai pazienti con una carica virale al basale ≤100.000 copie/mL di HIV-1 RNA (5,9% con rilpivirina rispetto a 2,4% con efavirenz). Il tasso di fallimento virologico nei pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil + rilpivirina alla settimana 48 e alla settimana 96 è stato, rispettivamente, del 9,5% e dell'11,5%, mentre quello del braccio trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil + efavirenz è stato rispettivamente del 4,2% e del 5,1%. Nelle analisi dalla settimana 48 alla settimana 96, la differenza nel tasso di nuovi fallimenti virologici tra i bracci di rilpivirina e afavirenz non è stata statisticamente significativa. I pazienti con una carica virale al basale >100.000 copie/mL di HIV-1 RNA che hanno manifestato un fallimento virologico hanno presentato un tasso superiore di resistenza emergente al trattamento alla classe degli NNRTI. Ha sviluppato resistenza associata a lamivudina/emtricitabina un numero maggiore di pazienti che hanno presentato fallimento virologico con rilpivirina rispetto a quelli che l'hanno presentato con efavirenz (vedere paragrafo 5.1).
Effetti cardiovascolari
A dosi sovraterapeutiche (75 mg e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina è stata associata a un allungamento dell'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma (ECG) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a un effetto clinicamente rilevante sul QTc. Eviplera deve essere usato con cautela quando somministrato con medicinali con un rischio noto di Torsione di Punta.
Co-somministrazione con altri medicinali
Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide, o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con rilpivirina cloridrato a meno che non sia necessario per l'aggiustamento della dose nella somministrazione con rifabutina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di Eviplera e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione renale
Eviplera non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCl <50 mL/min). I pazienti con compromissione renale moderata o severa necessitano di una modifica dell'intervallo tra le somministrazioni di emtricitabina e tenofovir disoproxil, che non può essere ottenuta con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). L'uso di Eviplera deve essere evitato in caso di uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui l'uso concomitante di Eviplera ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Dopo l'inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil e che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se Eviplera viene co-somministrato a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.
Con l'impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda la misurazione della CrCl in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Eviplera e la funzione renale (CrCl e fosfato sierico) deve essere monitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. Nei pazienti a rischio di compromissione renale è necessario un controllo più frequente della funzione renale.
Se il fosfato sierico è <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) o la CrCl risulta inferiore a 50 mL/min in ciascun paziente che assume Eviplera, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Poiché Eviplera è un farmaco di associazione e l'intervallo tra le dosi dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con Eviplera deve essere interrotto in pazienti con CrCl confermata inferiore a 50 mL/min o con decrementi del fosfato sierico a <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L'interruzione del trattamento con Eviplera deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Quando è indicata l'interruzione del trattamento con uno dei componenti di Eviplera o quando è necessaria una modifica della dose, sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil.
Effetti a livello osseo
Un sottostudio condotto mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (dual energy x-ray absorptiometry, DXA) per entrambi gli studi di fase III (C209 e C215) ha valutato l'effetto di rilpivirina rispetto al controllo, globale e secondo il regime di base, sulle variazioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) e del contenuto minerale osseo (bone mineral content, BMC) dell'organismo intero alla settimana 48 e alla settimana 96. I sottostudi DXA hanno dimostrato che le riduzioni lievi, ma statisticamente significative, di BMD e BMC dell'organismo intero rispetto al basale sono state simili per rilpivirina e per il controllo alla settimana 48 e alla settimana 96. Non vi sono state differenze nella variazione rispetto al basale di BMD e BMC dell'organismo intero per rilpivirina rispetto al controllo nella popolazione globale e nei pazienti trattati con un regime di base comprendente tenofovir disoproxil.
Le anomalie delle ossa, come l'osteomalacia che può manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8).
In studi clinici della durata massima di 144 settimane in pazienti infetti da HIV o HBV sono state osservate riduzioni della BMD con tenofovir disoproxil. Queste diminuzioni della BMD sono generalmente migliorate dopo l'interruzione del trattamento.
In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi (protease inhibitor, PI) boosterato. In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei dati a lungo termine sull'impatto di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e il rischio di fratture, per i pazienti con osteoporosi o fratture ossee pregresse devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.
Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.
Pazienti con HIV co-infetti con virus dell'epatite B o C
I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali.
I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti co-infetti da HBV.
In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali.
La sicurezza e l'efficacia di Eviplera non sono state stabilite per il trattamento dell'infezione cronica da HBV. Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in associazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1).
Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Eviplera può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti co-infetti con HIV e HBV, che hanno interrotto la somministrazione di Eviplera devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l'epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l'esacerbazione dell'epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.
Malattia epatica
La sicurezza e l'efficacia di Eviplera non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche di base. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici, per cui l'effetto di un'eventuale compromissione epatica dovrebbe essere limitato. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di rilpivirina cloridrato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (CPT di grado A o B). Rilpivirina cloridrato non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica severa (CPT di grado C). La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e per questi pazienti non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
È improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Eviplera deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata (CPT di grado B) e non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (CPT di grado C).
Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l'epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzione epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve interrompere o sospendere il trattamento.
Severe reazioni cutanee
Nell'esperienza post-marketing con Eviplera sono stati segnalati casi di severe reazioni cutanee con sintomi sistemici, comprendenti ma non limitati a eruzioni cutanee accompagnate da febbre, vescicole, congiuntivite, angioedema, valori elevati della funzionalità epatica e/o eosinofilia. Questi sintomi si sono risolti dopo l'interruzione di Eviplera. Non appena si osservano severe reazioni della cute e/o delle mucose, Eviplera deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia idonea.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero
Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.
Osteonecrosi
Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Anziani
Eviplera non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. Nei pazienti anziani la ridotta funzione renale è più probabile, pertanto il trattamento nei pazienti anziani con Eviplera deve essere somministrato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Gravidanza
Con l'assunzione di rilpivirina 25 mg una volta al giorno durante la gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina. Negli studi di fase III (C209 e C215), esposizioni inferiori a rilpivirina, simili a quelle registrate durante la gravidanza, sono state associate a un maggior rischio di fallimento virologico, pertanto la carica virale deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafi 4.6, 5.1 e 5.2). In alternativa, può essere presa in considerazione la possibilità di passare a un altro regime antiretrovirale.
Eccipienti
Eviplera contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Eviplera contiene un colorante chiamato lacca alluminio giallo arancio (E110), che può causare reazioni allergiche.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Eviplera
Poiché Eviplera contiene emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Eviplera. Sono stati effettuati studi d'interazione con questi principi attivi solo negli adulti.
Rilpivirina è metabolizzata principalmente dal CYP3A. I medicinali che inducono o inibiscono CYP3A possono quindi influenzare la clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2).
Terapie concomitanti controindicate
È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera e di medicinali che inducono CYP3A determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, che potrebbe potenzialmente indurre una perdita dell'efficacia terapeutica di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).
È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera con inibitori della pompa protonica determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (a causa dell'aumento del pH gastrico), che potrebbe potenzialmente indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).
Terapie concomitanti non raccomandate
Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide. Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con rilpivirina cloridrato a meno che non sia necessario per l'aggiustamento della dose nella somministrazione con rifabutina (vedere paragrafo 4.2).
A causa dell'analogia con emtricitabina, Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4). Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil.
Didanosina
La co-somministrazione di Eviplera e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).
Medicinali escreti per via renale
Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la co-somministrazione di Eviplera con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.
L'uso di Eviplera deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (chiamata anche aldesleukina).
Altri NNRTI
La co-somministrazione di Eviplera con altri NNRTI non è raccomandata.
Terapie concomitanti per cui è raccomandata cautela
Inibitori degli enzimi del citocromo P450
È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera con medicinali che inibiscono l'attività degli enzimi CYP3A determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.
Medicinali che allungano l'intervallo QT
Eviplera deve essere usato con cautela quando somministrato con un medicinale a rischio noto di Torsione di Punta. Sono disponibili informazioni limitate sulle possibili interazioni farmacodinamiche tra rilpivirina e i medicinali che allungano l'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma. In uno studio su soggetti sani, dosi sovraterapeutiche di rilpivirina (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) hanno dimostrato di allungare l'intervallo QTc dell'ECG (vedere paragrafo 5.1).
Substrati della glicoproteina P
Rilpivirina inibisce in vitro la glicoproteina P (P-gp) (IC50 pari a 9,2 µM). In uno studio clinico, rilpivirina non ha esercitato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica della digossina. Non si può tuttavia completamente escludere che rilpivirina possa aumentare l'esposizione ad altri medicinali trasportati dalla P-gp e più sensibili all'inibizione della P-gp intestinale (ad esempio dabigatran etexilato).
Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore MATE-2K, con una IC50 di <2,7 nM. Attualmente, le conseguenze cliniche di questo risultato non sono note.
Altre interazioni
Le interazioni tra Eviplera o il suo singolo componente/i suoi singoli componenti e i medicinali co-somministrati sono riportate nella seguente Tabella 1 (l'aumento è indicato come “↑“, la diminuzione come “↓“, nessuna variazione come “↔“).
Tabella 1: Interazioni tra Eviplera o il suo singolo componente/ i suoi singoli componenti e altri medicinali
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Medicinale per area terapeutica
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Effetti sui livelli del medicinale.
Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin
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Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Eviplera
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ANTI-INFETTIVI
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Antiretrovirali
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Inibitori nucleosidici o nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI/N[t]RTI)
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Didanosina/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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La co-somministrazione di Eviplera e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
L'aumento dell'esposizione sistemica a didanosina può incrementare l'insorgenza di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente, sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata a un decremento significativo della conta di cellule CD4+, possibilmente dovuto ad un'interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad alti tassi di fallimenti virologici nell'ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell'infezione da HIV-1.
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Didanosina (400 mg una volta al giorno)/ Rilpivirina1
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Didanosina:
AUC: ↑ 12%
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
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Didanosina/Tenofovir disproxil
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La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina determina un aumento del 40-60% dell'esposizione sistemica a didanosina.
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Inibitori delle proteasi (PI) - potenziati (con co-somministrazione di ritonavir a basse dosi)
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Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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L'uso concomitante di Eviplera e PI potenziati con ritonavir causa un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A)
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose
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Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirina
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Interazione non studiata.
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Atazanavir (300 mg una volta al giorno)/Ritonavir (100 mg una volta al giorno)/Tenofovir disoproxil (245 mg una volta al giorno)
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Atazanavir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%
Tenofovir:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%
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Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Darunavir (800 mg una volta al giorno)/Ritonavir (100 mg una volta al giorno)/Rilpivirina1
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Darunavir:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↑ 130%
Cmin: ↑ 178%
Cmax: ↑ 79%
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Darunavir (300 mg una volta al giorno)/Ritonavir (100 mg una volta al giorno)/Tenofovir disoproxil
(245 mg una volta al giorno)
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Darunavir:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
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Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Lopinavir (400 mg due volte al giorno)/Ritonavir (100 mg due volte al giorno)/Rilpivirina1
(capsula morbida)
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Lopinavir:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↑ 52%
Cmin: ↑ 74%
Cmax: ↑ 29%
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Lopinavir (400 mg due volte al giorno)/Ritonavir (100 mg due volte al giorno)/Tenofovir disoproxil (245 mg una volta al giorno)
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Lopinavir/Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%)
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Antagonisti del CCR5
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Maraviroc/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Non è prevista alcuna interazione farmacologica clinicamente rilevante.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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Maraviroc/Rilpivirina
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Interazione non studiata.
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Maraviroc (300 mg due volte al giorno)/ Tenofovir disoproxil (245 mg una volta al giorno)
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AUC: ↔
Cmax: ↔
Concentrazioni di tenofovir non misurate, nessun effetto previsto
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Inibitori dell'attività di strand transfer dell'integrasi
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Raltegravir/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Non è prevista alcuna interazione farmacologica clinicamente rilevante.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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Raltegravir/Rilpivirina
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Raltegravir:
AUC: ↑ 9%
Cmin: ↑ 27%
Cmax: ↑ 10%
Rilpivirina:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
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Raltegravir (400 mg due volte al giorno)/Tenofovir disoproxil
|
Raltegravir:
AUC: ↑ 49%
C12h: ↑ 3%
Cmax: ↑ 64%
(meccanismo d'interazione sconosciuto)
Tenofovir:
AUC: ↓ 10%
C12h: ↓ 13%
Cmax: ↓ 23%
|
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Altri agenti antivirali
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Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg una volta al giorno)/
Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg una volta al giorno)
|
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310074:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91%
|
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, inclusi disturbi renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
|
|
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg una volta al giorno)/
Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg una volta al giorno)
|
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310074:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑ 84%
|
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, inclusi disturbi renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
|
|
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir (400 mg/100 mg/
100 mg + 100 mg una volta al giorno)5/rilpivirina/emtricitabina (25 mg/200 mg una volta al giorno)6
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Interazione non studiata con Eviplera.
Prevista:
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310074:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Voxilaprevir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑
Cmax: ↑
Cmin: ↑
|
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, inclusi disturbi renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
|
|
Sofosbuvir/Emtricitabina
|
Interazione non studiata.
|
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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|
Sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)/Rilpivirina (25 mg una volta al giorno)
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Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 21%
GS-3310074:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
|
|
|
Sofosbuvir/Tenofovir disoproxil
|
Interazione non studiata.
|
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|
Ribavirina/Tenofovir disoproxil
|
Ribavirina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: non determinato
|
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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Agenti antivirali Herpesvirus
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Famciclovir/Emtricitabina
|
Famciclovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: non determinato
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: non determinato
|
Non è necessario alcun aggiustamento della dose
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|
Antimicotici
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||
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Ketoconazolo/Emtricitabina
|
Interazione non studiata.
|
L'uso concomitante di Eviplera con gli agenti antimicotici azolici può causare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A).
A una dose di 25 mg di rilpivirina non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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Ketoconazolo (400 mg una volta al giorno)/Rilpivirina1
|
Ketoconazolo:
AUC: ↓ 24%
Cmin: ↓ 66%
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↑ 49%
Cmin: ↑ 76%
Cmax: ↑ 30%
|
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|
Fluconazolo2
Itraconazolo2
Posaconazolo2
Voriconazolo2
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||
|
Ketoconazolo/Tenofovir disoproxil
|
Interazione non studiata.
|
|
|
Antimicobatterici
|
||
|
Rifabutina/Emtricitabina
|
Interazione non studiata.
|
È probabile che la co-somministrazione causi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Quando Eviplera viene somministrato insieme a rifabutina, si raccomanda di assumere una compressa aggiuntiva da 25 mg di rilpivirina al giorno in contemporanea a Eviplera, per tutta la durata della co-somministrazione di rifabutina
|
|
Rifabutina (300 mg una volta al giorno)/Rilpivirina3
|
Rifabutina:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
25-O-desacetil-rifabutina:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
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|
|
Rifabutina (300 mg una volta al giorno)/Rilpivirina (25 mg una volta al giorno)
|
Rilpivirina:
AUC: ↓ 42%
Cmin: ↓ 48%
Cmax: ↓ 31%
|
|
|
Rifabutina (300 mg una volta al giorno)/Rilpivirina (50 mg una volta al giorno)
|
Rilpivirina:
AUC: ↑ 16%*
Cmin: ↔*
Cmax: ↑ 43%*
*rispetto a 25 mg una volta al giorno di rilpivirina da sola
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|
|
Rifabutina/Tenofovir disoproxil
|
Interazione non studiata.
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|
|
Rifampicina/Emtricitabina
|
Interazione non studiata.
|
Eviplera non deve essere usato in associazione con rifampicina, in quanto è probabile che la co-somministrazione causi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Ciò può indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).
|
|
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/Rilpivirina1
|
Rifampicina:
AUC: ↔
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
25-desacetil-rifampicina:
AUC: ↓ 9%
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↓ 80%
Cmin: ↓ 89%
Cmax: ↓ 69%
|
|
|
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/Tenofovir disoproxil (245 mg una volta al giorno)
|
Rifampicina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
|
|
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Rifapentina2
|
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Eviplera.
|
Eviplera non deve essere usato in associazione con rifapentina, in quanto è probabile che la co-somministrazione causi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Ciò può indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).
|
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Antibiotici macrolidi
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||
|
Claritromicina
Eritromicina
|
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Eviplera.
|
L'associazione di Eviplera con questi antibiotici macrolidi può causare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A).
Ove possibile, si devono prendere in considerazione alternative quali l'azitromicina.
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|
ANTICONVULSIVANTI
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Carbamazepina
Oxcarbazepina
Fenobarbital
Fenitoina
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Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Eviplera.
|
Eviplera non deve essere usato in associazione con questi anticonvulsivanti, in quanto la co-somministrazione può causare riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Ciò può indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).
|
|
GLUCOCORTICOIDI
|
||
|
Desametasone (sistemico, tranne in dose singola)
|
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Eviplera.
|
Eviplera non deve essere usato in associazione con desametasone sistemico (tranne in dose singola), in quanto la co-somministrazione può causare riduzioni dose-dipendenti significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Ciò può indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).
Devono essere prese in considerazione alternative, specialmente per l'uso a lungo termine.
|
|
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
|
||
|
Omeprazolo/Emtricitabina
|
Interazione non studiata.
|
Eviplera non deve essere usato in associazione agli inibitori della pompa protonica, in quanto è probabile che la co-somministrazione causi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (riduzione dell'assorbimento, aumento del pH gastrico). Ciò può indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).
|
|
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/Rilpivirina1
|
Omeprazolo:
AUC: ↓ 14%
Cmin: non determinato
Cmax: ↓ 14%
Rilpivirina:
AUC: ↓ 40%
Cmin: ↓ 33%
Cmax: ↓ 40%
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|
|
Lansoprazolo2
Rabeprazolo2
Pantoprazolo2
Esomeprazolo2
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|
Omeprazolo/Tenofovir disoproxil
|
Interazione non studiata.
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|
|
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
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|
Famotidina/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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L'associazione di Eviplera con gli antagonisti dei recettori H2 deve essere usata con particolare cautela, in quanto la co-somministrazione può causare riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (riduzione dell'assorbimento, aumento del pH gastrico). Possono essere utilizzati solo gli antagonisti dei recettori H2 che possono essere somministrati una volta al giorno. Si deve usare uno schema posologico rigido con assunzione degli antagonisti dei recettori H2 almeno 12 ore prima o almeno 4 ore dopo Eviplera.
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|
Famotidina (40 mg in dose singola assunta 12 ore prima di rilpivirina)/Rilpivirina1
Cimetidina2
Nizatidina2
Ranitidina2
|
Rilpivirina:
AUC: ↓ 9%
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
|
|
|
Famotidina (40 mg in dose singola assunta 2 ore prima di rilpivirina)/Rilpivirina1
|
Rilpivirina:
AUC: ↓ 76%
Cmin: non determinato
Cmax: ↓ 85%
|
|
|
Famotidina (40 mg in dose singola assunta 4 ore dopo rilpivirina)/Rilpivirina1
|
Rilpivirina:
AUC: ↑ 13%
Cmin: non determinato
Cmax: ↑ 21%
|
|
|
Famotidina/Tenofovir disoproxil
|
Interazione non studiata.
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|
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ANTIACIDI
|
||
|
Antiacidi (ad es. idrossido di alluminio o di magnesio, carbonato di calcio)
|
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Eviplera.
|
L'associazione di Eviplera con gli antiacidi deve essere usata con cautela, in quanto la co-somministrazione può causare riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (riduzione dell'assorbimento, aumento del pH gastrico). Gli antiacidi devono essere somministrati almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo Eviplera.
|
|
ANALGESICI NARCOTICI
|
||
|
Metadone/Emtricitabina
|
Interazione non studiata.
|
Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando si inizia una co-somministrazione di metadone e Eviplera. Si consiglia però un monitoraggio clinico, in quanto in alcuni pazienti potrebbe essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con il metadone.
|
|
Metadone (60-100 mg una volta al giorno, dose personalizzata)/Rilpivirina
|
R(-) metadone:
AUC: ↓ 16%
Cmin: ↓ 22%
Cmax: ↓ 14%
Rilpivirina:
AUC: ↔*
Cmin: ↔*
Cmax: ↔*
*in base ai dati storici
|
|
|
Metadone/Tenofovir disoproxil
|
Metadone:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
|
|
|
ANALGESICI
|
||
|
Paracetamolo/Emtricitabina
|
Interazione non studiata.
|
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
|
|
Paracetamolo (500 mg in dose singola)/Rilpivirina1
|
Paracetamolo:
AUC: ↔
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↔
Cmin: ↑ 26%
Cmax: ↔
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|
|
Paracetamolo/Tenofovir disoproxil
|
Interazione non studiata.
|
|
|
CONTRACCETTIVI ORALI
|
||
|
Etinilestradiolo/Noretindrone/
Emtricitabina
|
Interazione non studiata.
|
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
|
|
Etinilestradiolo (0,035 mg una volta al giorno)/Rilpivirina
|
Etinilestradiolo:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↑ 17%
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|
Noretindrone (1 mg una volta al giorno)/Rilpivirina
|
Noretindrone:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↔*
Cmin: ↔*
Cmax: ↔*
*in base ai dati storici
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|
|
Etinilestradiolo/Noretindrone/Tenofovir disoproxil
|
Etinilestradiolo:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
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|
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Norgestimato/Etinilestradiolo/Tenofovir disoproxil
|
Norgestimato:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: N/A
Etinilestradiolo:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
|
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
|
|
ANTIARITMICI
|
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|
Digossina/Emtricitabina
|
Interazione non studiata.
|
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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|
Digossina/Rilpivirina
|
Digossina:
AUC: ↔
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
|
|
|
Digossina/Tenofovir disoproxil
|
Interazione non studiata.
|
|
|
ANTICOAGULANTI
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||
|
Dabigatran etexilato
|
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Eviplera.
|
Non si può escludere il rischio che aumentino le concentrazioni plasmatiche di dabigatran (inibizione della P-gp intestinale).
L'associazione di Eviplera e di dabigatran etexilato deve essere usata con cautela.
|
|
IMMUNOSOPPRESSORI
|
||
|
Tacrolimus/Tenofovir disoproxil/Emtricitabina
|
Tacrolimus:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: non determinato
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: non determinato
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: non determinato
|
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
|
|
ANTIDIABETICI
|
||
|
Metformina/Emtricitabina
|
Interazione non studiata.
|
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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|
Metformina (850 mg in dose singola)/ Rilpivirina
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Metformina:
AUC: ↔
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
|
|
|
Metformina/Tenofovir disoproxil
|
Interazione non studiata.
|
|
|
PRODOTTI ERBORISTICI
|
||
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Erba di San Giovanni/iperico
(Hypericum perforatum)
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Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Eviplera.
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Eviplera non deve essere usato in associazione a prodotti contenenti iperico, in quanto la co-somministrazione può causare riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Ciò può indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).
|
|
INIBITORI DELLA HMG Co-A REDUTTASI
|
||
|
Atorvastatina/Emtricitabina
|
Interazione non studiata.
|
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
|
|
Atorvastatina (40 mg una volta al giorno)/Rilpivirina1
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Atorvastatina:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 15%
Cmax: ↑ 35%
Rilpivirina:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↓ 9%
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|
Atorvastatina/Tenofovir disoproxil
|
Interazione non studiata.
|
|
|
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
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||
|
Sildenafil/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
|
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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|
Sildenafil (50 mg in dose singola)/Rilpivirina1
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Sildenafil:
AUC: ↔
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
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Vardenafil2
Tadalafil2
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Sildenafil/Tenofovir disoproxil
|
Interazione non studiata.
|
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1 Questo studio d'interazione è stato condotto con una dose di rilpivirina cloridrato superiore a quella raccomandata per la valutazione dell'effetto massimo sul medicinale co-somministrato. La raccomandazione sulla dose è applicabile alla dose raccomandata di rilpivirina di 25 mg una volta al giorno.
2 Sono medicinali appartenenti a classi per cui si possono prevedere interazioni simili.
3 Questo studio d'interazione è stato condotto con una dose di rilpivirina cloridrato superiore a quella raccomandata per la valutazione dell'effetto massimo sul medicinale co-somministrato.
4 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.
5 Studio condotto con aggiunta di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l'esposizione a voxilaprevir prevista per i pazienti con infezione da virus dell'epatite C (HCV).
6 Studio condotto con la compressa di associazione a dose fissa di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamide.
Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Eviplera" insieme ad altri farmaci come “Abacavir E Lamivudina Sun”, “Abacavir/Lamivudina Aurobindo”, “Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan”, “Abigerd”, “Alli”, “Anadir”, “Anafen”, “Antra”, “Appryo”, “Aurantin - Soluzione (uso Interno)”, “Beacita - Capsula”, “Carbamazepina EG”, “Carbamazepina Zentiva - Compressa A Rilascio Modificato”, “Cemib”, “Cilodex”, “Cletus”, “Cloradex”, “Coldetom - Gocce”, “Combistill”, “Combitimor - Collirio”, “Combitimor - Gocce”, “Combivir”, “Decadron - Compressa”, “Decadron - Gocce”, “Decadron - Soluzione (uso Interno)”, “Delstrigo”, “Dermadex”, “Desaclor”, “Desadoc”, “Desametasone Fosfato Pfizer”, “Desametasone Kalceks”, “Desamix Effe”, “Desamix Neomicina”, “Dexamono”, “Dexavision”, “Dintoinale”, “Dotecine”, “Dovato”, “Ducressa”, “Efavirenz E Emtricitabina E Tenofovir Disoproxil Aurobindo”, “Efavirenz + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Mylan”, “Efavirenz Emtricitabina Tenofovir Disoproxil Krka”, “Efavirenz Emtricitabina Tenofovir Disoproxil Teva”, “Efavirenz / Emtricitabina / Tenofovir Disoproxil Zentiva”, “Epivir - Compressa, Compresse Rivestite”, “Epivir - Soluzione”, “Ermes”, “Esomeprazolo Almus Pharma”, “Esomeprazolo Doc Generics”, “Esomeprazolo Mylan Generics”, “Esomeprazolo Pensa Pharma”, “Esomeprazolo SUN”, “Esomeprazolo Sun Pharma”, “Esopir”, “Etacortilen - Collirio”, “Etacortilen - Gel”, “Eugastrol Reflusso”, “Evotaz”, “Fenitoina Hikma”, “Fenobarbitale Sodico Salf”, “Fridex”, “Frilans”, “Galminor”, “Gamibetal Complex”, “Gardenale”, “Gastres”, “Gastroloc - Compressa Gastroresistente, Compresse/capsule Gastroresistenti”, “Ibimezolo”, “Inipant - Compressa Gastroresistente, Compresse/capsule Gastroresistenti”, “Inizol - Compressa Gastroresistente”, “Intelence”, “Ipokima”, “Kivexa”, “Komezol”, “Krovaneg”, “Kruxagon”, “Lamivudina Aurobindo - Compresse Rivestite”, “Lamivudina E Zidovudina Aurobindo”, “Lamivudina + Zidovudina Mylan”, “Lamivudina Mylan”, “Lamivudina Mylan Pharma”, “Lamivudina Teva”, “Lansodor”, “Lansoprazolo ABC”, “Lansoprazolo Almus”, “Lansoprazolo Alter - Compressa Orodispersibile”, “Lansoprazolo Alter - 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Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne
L'uso di Eviplera deve essere accompagnato dall'uso di contraccettivi efficaci.
Gravidanza
Non vi sono studi adeguati e ben controllati su Eviplera o sui suoi componenti in donne in gravidanza. Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi è malformazione o tossicità fetale/neonatale associata a rilpivirina (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Durante la gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina; pertanto la carica virale deve essere monitorata attentamente. Un grande quantitativo di dati su donne in gravidanza (più di 1.000 esiti di gravidanza) non indica alcuna malformazione nè tossicità fetale/neonatale associata a emtricitabina e tenofovir disoproxil.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) con i componenti di Eviplera.
L'uso di Eviplera durante la gravidanza può essere considerato, se necessario.
Allattamento
Emtricitabina e tenofovir disoproxil sono escreti nel latte materno. Non è noto se rilpivirina sia escreta nel latte materno. Rilpivirina viene escreta nel latte dei ratti.
Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di Eviplera su neonati/lattanti.
Le donne devono essere informate di non allattare con latte materno se sono in terapia con Eviplera, a causa delle potenziali reazioni avverse nei neonati allattati con latte materno.
Al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto di Eviplera sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina, rilpivirina cloridrato o tenofovir disoproxil sulla fertilità.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Eviplera non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di affaticamento, capogiro e sonnolenza durante il trattamento con i componenti di Eviplera (vedere paragrafo 4.8). Questi effetti devono essere presi in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o usare macchinari.
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Eviplera
Sintesi del profilo di sicurezza
L'associazione di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir disoproxil è stata studiata per ogni singolo componente in pazienti mai trattati in precedenza (studi di fase III C209 e C215). Il regime terapeutico a compressa singola, Eviplera, è stato studiato in pazienti con soppressione virologica precedentemente trattati con un regime contenente un PI potenziato con ritonavir (studio di fase III GS-US-264-0106) o con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (studio di fase IIb GS-US-264-0111). Nei pazienti mai trattati in precedenza, le reazioni avverse più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a rilpivirina cloridrato ed emtricitabina/tenofovir disoproxil sono state nausea (9%), capogiro (8%), sogni anomali (8%), cefalea (6%), diarrea (5%) e insonnia (5%) (dati complessivi degli studi clinici di fase III C209 e C215, vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti con soppressione virologica passati a Eviplera, le reazioni avverse più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a Eviplera, sono state affaticamento (3%), diarrea (3%), nausea (2%) e insonnia (2%) (dati a 48 settimane dello studio di fase III GS-US-264-0106). In questi studi, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri agenti antiretrovirali.
Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Eviplera (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Eviplera può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse da studi clinici e dall'esperienza post-marketing, considerate possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Eviplera, sono di seguito elencate nella Tabella 2, suddivisi per classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) o raro (≥1/10.000, <1/1.000).
Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse a Eviplera sulla base degli studi clinici e dell'esperienza post-marketing con Eviplera e i suoi singoli componenti
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Frequenza
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Reazione avversa
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Patologie del sistema emolinfopoietico
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Comune:
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Neutropenia1, riduzione della conta leucocitaria2, riduzione dell'emoglobina2, riduzione della conta piastrinica2
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Non comune:
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anemia1, 4
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Disturbi del sistema immunitario
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Comune:
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reazione allergica1
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Non comune:
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sindrome da riattivazione immunitaria
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione
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Molto comune:
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aumento del colesterolo totale (a digiuno)2, aumento del colesterolo LDL (a digiuno)2, ipofosfatemia3, 5
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Comune:
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Ipertrigliceridemia1, 2, iperglicemia1, riduzione dell'appetito2
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Non comune:
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ipokaliemia3, 5
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Raro:
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acidosi lattica3
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Disturbi psichiatrici
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Molto comune:
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insonnia1, 2
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Comune:
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depressione2, umore depresso2, disturbi del sonno2, sogni anomali1, 2
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Patologie del sistema nervoso
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Molto comune:
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cefalea1, 2, 3, capogiro1, 2, 3
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Comune:
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sonnolenza2
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Patologie gastrointestinali
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Molto comune:
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aumento dell'amilasi pancreatica2, vomito1, 2, 3, diarrea1, 3, nausea1, 2, 3
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Comune:
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aumento dell'amilasi incluso aumento dell'amilasi pancreatica1, aumento della lipasi sierica1, 2, dolore addominale1, 2, 3, fastidio addominale2, distensione addominale3, dispepsia1, flatulenza3, bocca secca2
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Non comune:
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pancreatite3
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Patologie epatobiliari
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Molto comune:
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aumento delle transaminasi (AST e/o ALT)1, 2, 3
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Comune:
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aumento della bilirubina1, 2
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Raro:
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epatite3, steatosi epatica3
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Molto comune:
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eruzione cutanea1, 2, 3
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Comune:
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eruzione vescicolobollosa1, eruzione pustolosa1, orticaria1, alterazione del colore cutaneo (aumento della pigmentazione)1, 4, eruzione maculopapulare1, prurito1
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Non comune:
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angioedema1, 3, 6, severe reazioni cutanee con sintomi sistemici7
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del sistema connettivo
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Molto comune:
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aumento della creatina chinasi1
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| Comune: | riduzione della densità minerale ossea3 |
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Non comune:
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rabdomiolisi3, 5, debolezza muscolare3, 5
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Raro:
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osteomalacia (manifestata come dolore osseo, conduce raramente a fratture)3, 5, 8, miopatia3, 5
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Patologie renali e urinarie
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Non comune:
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tubulopatia renale prossimale inclusa sindrome di Fanconi3, aumento della creatinina3, proteinuria3
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Raro:
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insufficienza renale (acuta e cronica)3, necrosi tubulare acuta3, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)3, 8, diabete insipido nefrogenico3
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Molto comune:
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astenia1, 3
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Comune:
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dolore1, stanchezza2
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1 Reazione avversa identificata per emtricitabina.
2 Reazione avversa identificata per rilpirivina cloridrato.
3 Reazione avversa identificata per tenofovir disoproxil.
4 L'anemia era comune e il cambiamento di colore della pelle (pigmentazione aumentata) erano molto comuni quando emtricitabina era somministrata a pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8, Popolazione pediatrica).
5 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.
6 Questa era una reazione avversa rara per tenofovir disoproxil. È stata inoltre identificata come reazione avversa per emtricitabina attraverso la sorveglianza post-marketing, ma non è stata osservata negli studi clinici randomizzati controllati in adulti o in studi clinici pediatrici sull'HIV con emtricitabina. La frequenza non comune è stata stimata con un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a emtricitabina in questi studi clinici (n = 1.563).
7 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per Eviplera (combinazione a dose fissa), ma non è stata osservata in studi clinici randomizzati controllati per Eviplera. La frequenza è stata valutata da un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a Eviplera o a tutti i suoi componenti in studi clinici randomizzati controllati (n = 1.261). Vedere paragrafo 4.8, Descrizione di alcune reazioni avverse.
8 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per tenofovir disoproxil. ma non è stata osservata durante gli studi clinici randomizzati controllati o nei programmi di accesso allargato per tenofovir disoproxil. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).
Anomalie delle analisi di laboratorio
Lipidi
Negli studi raggruppati di fase III C209 e C215, condotti in pazienti mai trattati in precedenza, nel braccio trattato con rilpivirina, a 96 settimane, la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale (a digiuno) è stata di 5 mg/dL, del colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL) (a digiuno) di 4 mg/dL, del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) (a digiuno) di 1 mg/dL e dei trigliceridi (a digiuno) di −7 mg/dL. Nello studio di fase III GS-US-264-0106, condotto in pazienti con soppressione virologica passati a Eviplera da un regime contenente un PI potenziato con ritonavir, a 48 settimane, la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale (a digiuno) è stata di −24 mg/dL, del colesterolo HDL (a digiuno) di −2 mg/dL, del colesterolo LDL (a digiuno) di −16 mg/dL e dei trigliceridi (a digiuno) di −64 mg/dL.
Descrizione di alcune reazioni avverse
Compromissione renale
Poiché Eviplera può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Sintesi del profilo di sicurezza). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della CrCl non si è risolta completamente malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).
Acidosi lattica
Casi di acidosi lattica sono stati riportati con tenofovir disoproxil da solo o in associazione con altri antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con epatopatia scompensata, o i pazienti che assumono medicinali concomitanti noti per indurre l'acidosi lattica, sono a rischio maggiore di acidosi lattica grave durante la terapia con tenofovir disoproxil, con esiti anche fatali.
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Severe reazioni cutanee
Nell'esperienza post-marketing con Eviplera sono state segnalate severe reazioni cutanee con sintomi sistemici, comprendenti eruzioni cutanee accompagnate da febbre, vescicole, congiuntivite, angioedema, valori elevati della funzionalità epatica e/o eosinofilia (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati sufficienti per i bambini di età inferiore a 18 anni. Eviplera non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Quando emtricitabina (uno dei componenti di Eviplera) è stato somministrato a pazienti pediatrici, le seguenti reazioni avverse sono state osservate più frequentemente in aggiunta alle reazioni avverse riportate negli adulti: l'anemia era comune (9,5%) e il cambiamento di colore della pelle (aumento della pigmentazione) era molto comune (31,8%) nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8, Tabella delle reazioni avverse).
Altre popolazioni speciali
Anziani
Eviplera non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione renale ridotta, pertanto Eviplera deve essere usato con cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione renale
Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti con compromissione renale trattati con Eviplera (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Pazienti co-infetti HIV/HBV o HCV
Il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è risultato simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione da HBV. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, l'innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV.
Esacerbazioni dell'epatite dopo interruzione del trattamento
Nei pazienti infetti da HIV con co-infezione da HBV, dopo interruzione del trattamento, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:
Agenzia Italiana del Farmaco
Sito web:
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Eviplera
Un aumento del rischio di reazioni avverse associate a Eviplera e ai suoi singoli componenti può essere osservato in caso di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all'occorrenza, applicare l'usuale terapia di supporto, con osservazione dello stato clinico del paziente, monitoraggio dei segni vitali ed ECG (intervallo QT).
Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Eviplera. Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir possono essere eliminate per emodialisi. Non è noto se emtricitabina possa essere eliminata per dialisi peritoneale. Poiché rilpivirina presenta un forte legame con le proteine, è improbabile che con la dialisi si ottenga una rimozione significativa del principio attivo. Un'ulteriore gestione deve essere svolta come indicato clinicamente o come raccomandato dal centro antiveleni nazionale, se disponibile.
Scadenza
3 anni.
Conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso.
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa
Croscarmellosa sodica
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Polisorbato 20
Povidone
Amido di mais pregelatinizzato
Film di rivestimento
Ipromellosa
Lacca alluminio indaco carminio
Lattosio monoidrato
Polietilene glicole
Ossido di ferro rosso
Lacca alluminio giallo arancio (E110)
Biossido di titanio
Triacetina
