Bosutinib Dr. Reddy's

Bosutinib Dr. Reddy's è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+), in fase cronica (FC), di nuova diagnosi;

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC).

La dose raccomandata è 400 mg di Bosutinib una volta al giorno.

Nel corso delle sperimentazioni cliniche, il trattamento con bosutinib è stato continuato fino a progressione di malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente.

Nella sperimentazione clinica di Fase 1/2 condotta in pazienti affetti da LMC resistenti o intolleranti alla precedente terapia, è stato consentito un aumento della dose, assunta con il cibo, da 500 mg a 600 mg una volta al giorno, nei pazienti che non hanno dimostrato una risposta ematologica completa (CHR) entro la settimana 8 o una risposta citogenetica completa (CCyR) entro la settimana 12 e non ha manifestato reazioni avverse di grado 3 o superiore, possibilmente correlate al prodotto in fase di sperimentazione. Nella sperimentazione clinica di Fase III in pazienti con LMC in FC di nuova diagnosi trattati con bosutinib 400 mg, gli aumenti della dose, assunta con il cibo, con incrementi di 100 mg fino a un massimo di 600 mg una volta al giorno sono stati consentiti se il paziente non avesse dimostrato trascritti del gene BCR-ABL ≤ 10% al mese 3, non avesse manifestato una reazione avversa di grado 3 o 4 al momento dell'aumento della dose e tutte le tossicità non ematologiche di grado 2 fossero state risolte almeno al grado 1. Nello studio clinico di Fase IV in pazienti con LMC Ph+ precedentemente trattati con 1 o più TKI, erano consentiti aumenti della dose, assunta con il cibo, da 500 mg a 600 mg una volta al giorno, nei pazienti con risposta insoddisfacente o con segni di progressione della malattia in assenza di qualsiasi reazione avversa di grado 3 o 4 o di grado 2 persistente.

Nello studio di Fase 1/2 in pazienti con LMC resistenti o intolleranti a precedenti terapie che hanno iniziato il trattamento a ≤ 500 mg, 93 (93/558; 16,7%) hanno avuto un aumento della dose fino a 600 mg al giorno.

Nella sperimentazione clinica di Fase3 in pazienti con LMC in FC di nuova diagnosi che hanno iniziato il trattamento con bosutinib a 400 mg, un totale di 58 pazienti (21,6%) ha ricevuto un aumento della dose a 500 mg al giorno. Inoltre, il 10,4% dei pazienti nel gruppo trattato con bosutinib ha avuto ulteriori aumenti della dose a 600 mg al giorno.

Dosi maggiori di 600 mg/die non sono state studiate e pertanto non devono essere somministrate.

Qualora si sviluppi tossicità non ematologica moderata o severa clinicamente significativa, la somministrazione di bosutinib deve essere interrotta e può essere ripresa a una dose ridotta di 100 mg assunta una volta al giorno dopo la risoluzione della tossicità. Se clinicamente appropriato, deve essere preso in considerazione il ripristino della dose precedente la riduzione, assunta una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). In alcuni pazienti sono state usate dosi inferiori a 300 mg/die; tuttavia, l'efficacia non è stata stabilita.

Transaminasi epatiche elevate: in caso di aumenti delle transaminasi epatiche > 5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) stabilito dalla struttura sanitaria, la somministrazione di bosutinib deve essere interrotta fino al recupero a ≤ 2,5 volte l'ULN e successivamente può essere ripresa alla dose di 400 mg una volta al giorno. Se il recupero richiede oltre 4 settimane, si deve interrompere bosutinib. Se gli aumenti delle transaminasi ≥ 3 volte l'ULN si manifestano in concomitanza con aumenti della bilirubina > 2 volte l'ULN e della fosfatasi alcalina < 2 volte l'ULN, bosutinib deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Diarrea: in caso di diarrea di grado 3-4 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), bosutinib deve essere interrotto e può essere ripreso a una dose di 400 mg una volta al giorno dopo il recupero al grado ≤ 1 (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse ematologiche In caso di neutropenia e trombocitopenia gravi o persistenti, si raccomandano le riduzioni della dose descritte nella Tabella 1:

^a ANC = conta dei neutrofili

Non sono necessarie raccomandazioni specifiche sulla dose per gli anziani. Poiché le informazioni sugli anziani sono limitate, si deve prestare attenzione in questi pazienti.

I pazienti con creatinina sierica > 1,5 volte l'ULN sono stati esclusi dagli studi sulla LMC. Nel corso degli studi è stata osservata una maggiore esposizione (area sotto la curva [AUC]) in pazienti con compromissione renale moderata e severa.

In pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina [CLCr] da 30 a 50 mL/min, stimata con la formula Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 300 mg al giorno assunta con il cibo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min, stimata con la formula Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 200 mg al giorno assunta con il cibo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

L'aumento della dose a 400 mg una volta al giorno assunta con il cibo per pazienti con compromissione renale moderata o a 300 mg una volta al giorno per pazienti con compromissione renale severa può essere preso in considerazione se i pazienti non manifestano reazioni avverse severe o persistenti, reazioni avverse moderate e se non raggiungono un'adeguata risposta ematologica, citogenetica o molecolare.

I pazienti con patologia cardiaca non controllata o significativa (p. es. infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia o angina instabile) sono stati esclusi dagli studi clinici. Si deve prestare attenzione nei pazienti con patologie cardiache rilevanti (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti con disturbo gastrointestinale clinicamente significativo recente o in corso (p. es. vomito e/o diarrea gravi) sono stati esclusi dagli studi clinici. Si deve prestare attenzione nei pazienti con disturbo gastrointestinale clinicamente significativo recente o in corso (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di bosutinib in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Bosutinib Dr. Reddy's deve essere assunto per via orale una volta al giorno con del cibo (vedere paragrafo 5.2). Nel caso in cui venga saltata una dose oltre le 12 ore, al paziente non ne deve essere somministrata una supplementare. Il paziente dovrà assumere il giorno successivo la dose abituale prescritta.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione epatica (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Il trattamento con Bosutinib è associato ad aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST]).

Gli aumenti delle transaminasi si sono verificati in genere nelle fasi iniziali del trattamento (tra i pazienti che hanno presentato aumenti delle transaminasi di qualsiasi grado, quelli con un aumento > 80% hanno manifestato il primo evento nei primi 3 mesi). I pazienti trattati con bosutinib devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento, ogni mese per i primi 3 mesi di trattamento, e quando clinicamente indicato.

I pazienti che presentano aumenti delle transaminasi devono essere gestiti con la sospensione temporanea di bosutinib (eventualmente riducendo la dose dopo il recupero al grado 1 o al valore basale) e/o l'interruzione definitiva di bosutinib. Gli aumenti delle transaminasi, specialmente in caso di aumento concomitante della bilirubina, possono costituire un'indicazione precoce di una lesione epatica indotta da farmaci e questi pazienti devono essere trattati opportunamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Il trattamento con bosutinib è associato a diarrea e vomito, pertanto i pazienti con disturbi gastrointestinali clinicamente significativi, recenti o in corso, devono usare questo medicinale con cautela e solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti con diarrea e vomito devono essere gestiti con il trattamento standard, che include un medicinale antidiarroico o antiemetico e/o la reintegrazione di liquidi. Inoltre, la diarrea e il vomito possono anche essere gestiti con la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l'interruzione definitiva di bosutinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). L'agente antiemetico domperidone può causare l'allungamento dell'intervallo QT (QTc, intervallo QT corretto) e indurre torsioni di punta (aritmie); pertanto si deve evitare la somministrazione concomitante di domperidone. Deve essere usato solo se gli altri medicinali non sono efficaci. In questi casi si deve eseguire un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e i pazienti devono essere monitorati per l'eventuale comparsa del prolungamento del QTc.

Il trattamento con bosutinib è associato a mielosoppressione, definita come anemia, neutropenia e trombocitopenia. Un emocromo completo deve essere eseguito ogni settimana, per il primo mese di trattamento, e successivamente ogni mese o quando clinicamente indicato. La mielosoppressione deve o può essere gestita con la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l'interruzione di bosutinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Il trattamento con bosutinib può essere associato a ritenzione di liquidi, compresi versamento pericardico, versamento pleurico, edema polmonare e/o edema periferico. I pazienti devono essere monitorati e gestiti con il trattamento standard. Inoltre, la ritenzione di liquidi può essere gestita anche con la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l'interruzione di bosutinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

È stato osservato aumento della lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi pregressa di pancreatite. Nel caso in cui gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, bosutinib deve essere interrotto e devono essere prese in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere la pancreatite (vedere paragrafo 4.2).

Bosutinib può predisporre i pazienti a infezioni batteriche, micotiche, virali o protozoarie.

È stato osservato prolungamento del QTc rilevato da un'apparecchiatura automatica, non accompagnato da aritmia. Bosutinib deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione o anamnesi di prolungamento del QTc, che presentano cardiopatia non controllata o significativa compresi infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa, oppure che stanno assumendo medicinali noti per prolungare il QTc (p. es. medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare il QTc [paragrafo 4.5]). La presenza di ipokaliemia e ipomagnesiemia può accentuare ulteriormente questo effetto.

Si consiglia di monitorare l'effetto sul QTc e si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma (ECG) basale prima di iniziare la terapia con bosutinib e quando clinicamente indicato. L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di bosutinib e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia.

Il trattamento con bosutinib può causare una diminuzione clinicamente significativa della funzionalità renale in pazienti affetti da LMC. Negli studi clinici, nel tempo si è osservata una riduzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) nei pazienti trattati con bosutinib. Nei pazienti con LMC in FC di nuova diagnosi trattati con 400 mg, la diminuzione mediana dal basale dell'eGFR è stata di 11,1 mL/min/1,73 m² a 1 anno e 14,1 mL/min/1,73 m² a 5 anni per i pazienti in trattamento. I pazienti con LMC naïve al trattamento in terapia con 500 mg hanno mostrato una diminuzione mediana dell'eGRF di 9,2 mL/min/1,73 m² a 1 anno, 12,0 mL/min/1,73 m² a 5 anni e 16,6 mL/min/1,73 m² a 10 anni per i pazienti in trattamento. Nei pazienti affetti da LMC pre-trattati in FC e in fase avanzata trattati con un dosaggio da 500 mg, la riduzione mediana del eGFR è stata di 7,6 mL/min/1,73 m² a 1 anno, 12,3 ml/min/1,73 m² a 5 anni e 15,9 ml/min/1,73 m² a 10 anni per i pazienti in trattamento. Nei pazienti con LMC Ph+ precedentemente trattati con 1 o più TKI trattati con 500 mg, la riduzione mediana dal basale dell'eGFR è stata di 9,2 ml/min/1,73 m² a 1 anno e di 14,5 ml/min/1,73 m² a 4 anni per i pazienti in trattamento.

È importante esaminare la funzionalità renale prima dell'inizio del trattamento e monitorarla attentamente durante la terapia con bosutinib, prestando particolare attenzione ai pazienti con preesistente compromissione renale o che presentano fattori di rischio per la disfunzione renale, compreso l'uso concomitante di prodotti medicinali potenzialmente nefrotossici, come diuretici, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

In uno studio sulla compromissione renale, è risultata aumentata l'esposizione a bosutinib in soggetti con compromissione renale moderata e severa. In pazienti con compromissione renale moderata o severa è consigliata la riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con creatinina sierica > 1,5 volte l'ULN sono stati esclusi dagli studi sulla LMC. In base a un'analisi di farmacocinetica sulla popolazione, nel corso degli studi è stata osservata una maggiore esposizione (AUC) in pazienti con compromissione renale moderata e severa all'inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I dati clinici sono molto limitati (n=3) su pazienti affetti da LMC con compromissione renale moderata in trattamento con una dose aumentata di bosutinib di 600 mg.

Secondo quanto evidenziato dalle analisi di farmacocinetica sulla popolazione, i pazienti asiatici avevano una clearance inferiore con conseguente aumento dell'esposizione. Pertanto, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali reazioni avverse, in particolare nei casi di incremento della dose.

Bosutinib può indurre reazioni cutanee severe come la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Bosutinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano una reazione cutanea severa durante il trattamento.

A causa della possibile comparsa della sindrome da lisi tumorale (tumor lysis syndrome - TLS), si consiglia di correggere la disidratazione clinicamente significativa e di trattare livelli elevati di acido urico prima di iniziare bosutinib (vedere paragrafo 4.8).

La riattivazione della epatite B (HBV, hepatitis B virus) nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto TKI per Bcr-Abl. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.

I pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con bosutinib. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell'HBV devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all'HBV (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che necessitano di trattamento con bosutinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell'infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).

L'esposizione alla luce solare diretta o alle radiazioni ultraviolette (UV) deve essere evitata o ridotta al minimo a causa del rischio di fotosensibilità associato al trattamento con bosutinib. I pazienti devono essere istruiti a utilizzare misure quali indumenti protettivi e creme solari con fattore di protezione solare elevato (SPF).

L'uso concomitante di bosutinib con inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato in quanto induce un aumento della concentrazione plasmatica di bosutinib (vedere paragrafo 4.5).

Se possibile, si raccomanda la scelta di un medicinale concomitante alternativo con potenziale minimo o assente di inibizione del CYP3A.

Se durante il trattamento con bosutinib deve essere somministrato un inibitore forte o moderato del CYP3A, occorre prendere in considerazione l'interruzione della terapia con bosutinib o una riduzione della dose di bosutinib.

L'uso concomitante di bosutinib con induttori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato in quanto induce una diminuzione della concentrazione plasmatica del bosutinib (vedere paragrafo 4.5).

Devono essere evitati i prodotti a base di pompelmo, compresi il succo di pompelmo e altri alimenti noti per inibire il CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa da 100 mg, 400 mg o 500 mg. I pazienti che seguono un regime dietetico iposodico devono essere informati che questo medicinale è essenzialmente “senza sodio”.

L'uso concomitante di bosutinib con inibitori forti del CYP3A (compresi, tra gli altri, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, prodotti a base di pompelmo, compreso succo di pompelmo) o con inibitori moderati del CYP3A (compresi, tra gli altri, fluconazolo, ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib) deve essere evitato, in quanto induce un aumento della concentrazione plasmatica del bosutinib.

Si deve prestare attenzione se si somministrano inibitori lievi del CYP3A in concomitanza con bosutinib.

Se possibile, si raccomanda la scelta di un medicinale concomitante alternativo con potenziale minimo o assente di inibizione degli enzimi del CYP3A.

Se durante il trattamento con bosutinib deve essere somministrato un inibitore forte o moderato del CYP3A, deve essere interrotta la terapia con bosutinib o ridotta la dose di bosutinib.

In uno studio condotto su 24 soggetti sani a cui sono state somministrate 5 dosi giornaliere di 400 mg di ketoconazolo (un inibitore forte del CYP3A) in concomitanza con una singola dose di 100 mg di bosutinib a digiuno, il ketoconazolo ha aumentato la C_max del bosutinib di 5,2 volte e l'AUC del bosutinib nel plasma di 8,6 volte, rispetto alla somministrazione del solo bosutinib.

In uno studio condotto su 20 soggetti sani a cui è stata somministrata una dose singola di 125 mg di aprepitant (un inibitore moderato del CYP3A) in concomitanza con una dose singola di 500 mg di bosutinib a stomaco pieno, aprepitant ha prodotto un aumento della C_max di bosutinib di 1,5 volte e dell'AUC di bosutinib nel plasma di 2,0 volte, rispetto alla somministrazione del solo bosutinib.

L'uso concomitante di bosutinib con induttori forti del CYP3A (compresi, tra gli altri, carbamazepina, fenitoina, rifampicina, iperico) o con induttori moderati del CYP3A (compresi, tra gli altri, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) deve essere evitato, in quanto induce una diminuzione della concentrazione plasmatica del bosutinib.

Sulla base dell'ampia riduzione dell'esposizione al bosutinib che si è verificata quando bosutinib è stato somministrato in concomitanza con la rifampicina, è improbabile che l'aumento della dose di bosutinib durante la somministrazione concomitante con induttori forti o moderati del CYP3A sia sufficiente a compensare la perdita di esposizione.

Si deve prestare attenzione se si somministrano induttori lievi del CYP3A in concomitanza con bosutinib.

Dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di bosutinib con 6 dosi giornaliere di 600 mg di rifampicina in 24 soggetti sani a stomaco pieno, l'esposizione al bosutinib (C_max e AUC nel plasma) è diminuita rispettivamente al 14% e al 6% dei valori raggiunti quando una dose di bosutinib da 500 mg è stata somministrata da sola.

Si deve prestare attenzione quando si somministra bosutinib in concomitanza con gli IPP. Si devono usare antiacidi a breve durata d'azione in alternativa agli IPP e, quando possibile, i tempi di somministrazione di bosutinib e degli antiacidi devono essere separati (ovvero assunzione di bosutinib al mattino e degli antiacidi alla sera). In vitro bosutinib presenta solubilità in acqua pH-dipendente. Quando una singola dose di bosutinib (400 mg) è stata somministrata in concomitanza con più dosi orali di lansoprazolo (60 mg) in uno studio con 24 soggetti sani a digiuno, la C_max e l'AUC del bosutinib sono diminuite rispettivamente al 54% e al 74% dei valori osservati quando una dose di bosutinib da 400 mg è stata somministrata da sola.

In uno studio condotto su 27 soggetti sani a cui è stata somministrata una dose singola di 500 mg di bosutinib in concomitanza con una dose singola di 150 mg di dabigatran etexilato mesilato (un substrato della glicoproteina P, [P-gp]) a stomaco pieno, bosutinib non ha aumentato la C_max o l'AUC di dabigatran nel plasma, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato mesilato. I risultati dello studio indicano che bosutinib non presenta effetti inibitori della P-gp clinicamente rilevanti.

Uno studio in vitro indica che è improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche alle dosi terapeutiche, a seguito dell'effetto di induzione di bosutinib sul metabolismo dei medicinali che sono substrati del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Studi in vitro indicano che è improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche cliniche alle dosi terapeutiche a seguito dell'effetto di inibizione di bosutinib sul metabolismo dei medicinali che sono substrati del CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5.

Studi in vitro indicano che bosutinib ha un basso potenziale di inibizione della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP, sistemicamente), polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3, trasportatore di anioni organici (OAT)1, OAT3, trasportatore di cationi organici (OCT)2 a concentrazioni clinicamente rilevanti, ma può potenzialmente inibire la BCRP nel tratto gastrointestinale e l'OCT1.

Bosutinib deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano o possono sviluppare prolungamento dell'intervallo QT, compresi i pazienti che assumono medicinali antiaritmici, quali amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo oppure altri medicinali che possono causare il prolungamento dell'intervallo QT, quali clorochina, alofantrina, claritromicina, domperidone, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4).

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con il Bosutinib e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose e di evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con bosutinib. Le pazienti devono essere inoltre informate che il vomito e la diarrea possono ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali in quanto ne prevengono il completo assorbimento.

I dati relativi all'uso di bosutinib in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Bosutinib non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usino misure contraccettive. Se bosutinib è usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza durante l'assunzione di bosutinib, dovrà essere informata sul rischio potenziale per il feto.

Non è noto se il bosutinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Uno studio condotto nei ratti con il bosutinib radiomarcato con [¹⁴C] ha dimostrato l'escrezione della radioattività derivata dal bosutinib nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Un rischio potenziale per il lattante allattato al seno non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con il bosutinib.

Sulla base di risultati non clinici, il bosutinib ha il potenziale di compromettere la funzionalità riproduttiva e la fertilità negli esseri umani (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini in trattamento con bosutinib devono essere informati di chiedere consiglio per la conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia, a causa della possibilità di una riduzione della fertilità dovuta alla terapia con bosutinib.

Bosutinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, se un paziente trattato con bosutinib manifesta capogiro, affaticamento, compromissione della vista o altri effetti indesiderati con un impatto potenziale sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari in modo sicuro, deve astenersi da queste attività fino a quando persistono gli effetti indesiderati.

Complessivamente, 1 372 pazienti affetti da leucemia hanno ricevuto almeno una dose di Bosutinib in monoterapia. La durata mediana della terapia è stata di 26,30 mesi (intervallo: da 0,03 a 170,49 mesi). Si trattava o di pazienti affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, oppure di pazienti resistenti o intolleranti alla precedente terapia, con LMC in FC, accelerata o blastica o con leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+. Di questi pazienti, 268 (dose di partenza 400 mg) e 248 (dose di partenza 500 mg) provenivano dai 2 studi di Fase 3in pazienti affetti da LMC non trattata in precedenza, 60 (dose di partenza 400 mg) provenivano da uno studio di Fase 2 in pazienti affetti da LMC non trattati in precedenza, mentre 570 e 63 (Fase 2: dose di partenza 500 mg) provenivano da 2 studi di Fase 1/2in pazienti affetti da leucemia Ph+ trattata in precedenza e 163 (dose di partenza 500 mg) provenivano da uno studio di Fase IV in LMC trattata in precedenza. La durata mediana della terapia è stata di 55,1 mesi (intervallo: da 0,2 a 60,05 mesi), 61,6 mesi (da 0,03 a 145,86 mesi), 15,3 mesi (intervallo: da 0,3 a 21,8 mesi), 11,1 mesi (intervallo da 0,03 a 170,49 mesi), 30,2 mesi (intervallo: da 0,2 a 85,6 mesi) e 37,80 mesi (intervallo da 0,16 a 50,0 mesi), rispettivamente. Le analisi di sicurezza includevano dati da uno studio di estensione completato.

È stata riportata almeno una reazione avversa di qualsiasi grado di tossicità per 1 349 pazienti (98.3%). Le più frequenti reazioni avverse segnalate per ≥ 20% dei pazienti sono state diarrea (80,4%), nausea (41,5%), dolore addominale (35,6%), trombocitopenia (34,4%), vomito (33,7%), rash cutaneo (32,8%), aumento dell'ALT (28,0%), anemia (27,2%), piressia (23,4%), aumento dell'AST (22,5%), , stanchezza (32.0%), e cefalea (20,3%). È stata segnalata almeno una reazione avversa di grado 3 o di grado 4 per 943 pazienti (68,7%). Le reazioni avverse di grado 3 o di grado 4 riportate per ≥ 5% dei pazienti sono state trombocitopenia (19,7%), aumento dell'ALT (14,6%), neutropenia (10,6%), diarrea (10,6%), anemia (10,3%), aumento della lipasi (10,1%), aumento dell'AST (6,7%) e rash cutaneo (5,0%).

Nei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici su bosutinib sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (Tabella 2). Queste reazioni rappresentano una valutazione dei dati degli eventi avversi risultanti da 1 372 pazienti affetti da LMC in FC di nuova diagnosi, oppure da LMC in fase cronica, accelerata o blastica, resistenti o intolleranti alla precedente terapia o da LLA Ph+ che hanno ricevuto almeno una dose di bosutinib in monoterapia. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

** Reazione avversa identificata nella fase di commercializzazione del medicinale

I dati di sicurezza sotto elencati si riferiscono a una popolazione di 1 372 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di bosutinib e che avevano LMC in FC di nuova diagnosi o LMC in FC, FA o FB, o LLA Ph+ e che erano resistenti o intolleranti alla precedente terapia.

Dei 372 pazienti (27,1%) che hanno presentato reazioni avverse di anemia, 6 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa dell'anemia. In 95 pazienti (25,5%) si è verificata una tossicità massima di grado 1, in 135 pazienti (36,3%), di grado 2 in 113 pazienti (30,4%) di grado 3 e in 29 pazienti (7,8%) di grado 4. Tra questi pazienti il tempo mediano al primo evento è stato di 29 giorni (intervallo da 1 a 3.999 giorni) e la durata mediana per evento è stata di 22 giorni (intervallo: da 1 a 3 682 giorni).

Dei 209 pazienti (15,2%) che hanno presentato reazioni avverse di neutropenia, 19 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa della neutropenia. In 19 pazienti (9,1%) si è verificata una tossicità massima di grado 1, in 45 pazienti (21,5%) di grado 2, in 95 pazienti (45,5%) di grado 3 e in 50 pazienti (23,9%) di grado 4. Tra questi pazienti, il tempo mediano al primo evento è stato di 56 giorni (intervallo da 1 a 1 769 giorni) e la durata mediana per evento è stata di 15 giorni (intervallo da 1 a 913 giorni).

Dei 472 pazienti (34,4%) che hanno presentato reazioni avverse di trombocitopenia, 42 pazienti hanno interrotto definitivamente bosutinib a causa della trombocitopenia. In 114 pazienti (24,2%) si è verificata una tossicità massima di grado 1, in 88 pazienti (18,6%) di grado 2, in 172 pazienti (36,4%) di grado 3 e in 98 pazienti (20,8%) di grado 4. Tra questi pazienti, il tempo mediano al primo evento è stato di 28 giorni (intervallo da 1 a 1.688 giorni) e la durata mediana per evento è stata di 15 giorni (intervallo da 1 a 3 921 giorni).

Tra i pazienti che hanno presentato reazioni avverse di aumenti di ALT o AST (tutti i gradi), il tempo mediano all'insorgenza osservato è stato rispettivamente di 29 giorni con un intervallo da 1 a 3.995 giorni per l'ALT e per l'AST. La durata mediana di un evento è stata di 17 giorni (intervallo da 1 a 1.148 giorni) e di 15 giorni (intervallo da 1 a 803 giorni) rispettivamente per ALT e per AST.

Si sono verificati due casi compatibili con danno epatico indotto da farmaci (definito come aumenti concomitanti di ALT o AST ≥ 3 volte l'ULN con bilirubina totale >2 volte l'ULN e fosfatasi alcalina <2 volte l'ULN), senza cause alternative in 2/1.711 (0,1%) dei soggetti trattati con bosutinib..

La riattivazione dell'epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Dei 1 103 pazienti (80,4%) con diarrea, 14 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa di questo evento. A 756 pazienti (68,5%) sono stati somministrati medicinali antidiarroici concomitanti. In 575 pazienti (52,1) si è verificata una tossicità massima di grado 1, in 383 pazienti (34,7%) di grado 2, in 144 pazienti (13,1%) di grado 3 e 1 paziente (0,1%) ha manifestato un evento di grado 4. Tra i pazienti con diarrea, il tempo mediano al primo evento è stato 2 giorni (intervallo da 1 a 2 702 giorni) e la durata mediana della diarrea di qualsiasi grado è stata 2 giorni (intervallo: da 1 a 4 247 giorni).

Tra i 1 103 pazienti con diarrea, 218 (19,8%) sono stati gestiti con l'interruzione del trattamento e 208 (95,4%) sono stati trattati nuovamente con bosutinib. Tra i pazienti nuovamente trattati, 201 (96,6%) non hanno manifestato eventi successivi o non hanno sospeso definitivamente il trattamento con bosutinib a causa di un evento successivo di diarrea.

Sette pazienti (0,5%) hanno manifestato prolungamento del QTcF (maggiore di 500 ms). Undici pazienti (0,8%) hanno manifestato un aumento del QTcF > 60 ms rispetto al basale. I pazienti che al basale presentavano malattia cardiovascolare non controllata o significativa, compreso prolungamento del QTc, non sono stati inclusi negli studi clinici (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

L'esperienza con sovradosaggio di Bosutinib negli studi clinici è stata limitata a casi isolati. I pazienti che assumono un sovradosaggio di bosutinib devono essere tenuti sotto osservazione e ricevere un trattamento di supporto appropriato.

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.