Ontozry

Ontozry è indicato come terapia aggiuntiva delle crisi convulsive a insorgenza focale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti adulti affetti da epilessia che non sono stati adeguatamente controllati nonostante una storia di trattamento con almeno 2 medicinali antiepilettici.

La dose iniziale raccomandata di Cenobamato è di 12,5 mg al giorno, aumentata gradualmente fino alla dose target raccomandata di 200 mg al giorno. In base alla risposta clinica, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 400 mg al giorno.

Lo schema raccomandato di adeguamento del dosaggio, che è riportato nella Tabella 1, non deve essere superato a causa delle potenziali reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.8).

Se i pazienti saltano una dose, si raccomanda che assumano una dose singola non appena se ne ricordano, a meno che non manchino meno di 12 ore alla successiva dose regolarmente programmata.

Si raccomanda di effettuare l'interruzione in maniera graduale per ridurre al minimo il potenziale rischio di crisi da rebound (effetto rimbalzo), ad esempio nell'arco di un periodo di almeno 2 settimane, salvo in caso di problemi di sicurezza tali da richiedere un'interruzione brusca.

Gli studi clinici su cenobamato non hanno compreso un numero sufficiente di soggetti con età pari o superiore a 65 anni per poter stabilire se questi rispondano in modo diverso dai pazienti più giovani. È stato segnalato che i soggetti più anziani che assumono medicinali antiepilettici hanno una maggiore incidenza di reazioni avverse quali stanchezza, alterazione dell'andatura, cadute, atassia, disturbi dell'equilibrio, capogiro e sonnolenza. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta e deve iniziare in genere con le dosi basse dell'intervallo di dosaggio, tenendo conto della maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica o renale e di patologie concomitanti, nonché delle potenziali interazioni nei pazienti in politrattamento (vedere paragrafo 4.4).

Cenobamato deve essere usato con cautela e la riduzione della dose target può essere presa in considerazione nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 30 a <90 mL/min) o severo (clearance della creatinina <30 mL/min). La dose massima raccomandata per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa è di 300 mg/giorno. Cenobamato non deve essere usato in pazienti con malattia renale allo stadio terminale o pazienti sottoposti a emodialisi.

L'esposizione a cenobamato è risultata aumentata nei pazienti con malattia epatica cronica. Non è necessario modificare la dose iniziale; tuttavia, potrebbe essere necessario valutare un'eventuale diminuzione delle dosi target fino al 50%. La dose massima raccomandata per i pazienti con compromissione epatica lieve e moderata è di 200 mg/giorno. Cenobamato non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica severa.

La sicurezza e l'efficacia di Ontozry nei bambini di età compresa tra 0 mesi e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Uso orale.

Cenobamato generalmente dovrebbe essere assunto una volta al giorno come unica dose orale in qualsiasi momento. Tuttavia, deve essere assunto preferibilmente ogni giorno alla stessa ora. Può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa deve essere deglutita con un bicchiere d'acqua. Le compresse non possono essere divise in parti uguali in quanto non vi è alcuna linea di rottura e l'accuratezza della dose non può essere garantita.

Ipersensibilità al principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sindrome familiare del QT corto (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di idea e comportamento suicida in pazienti trattati con medicinali antiepilettici incluso Cenobamato. Una metanalisi di studi randomizzati controllati con placebo su medicinali antiepilettici ha inoltre messo in evidenza un lieve incremento del rischio di idea e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per individuare una eventuale comparsa di segni di idea e comportamento suicida e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato.

I pazienti (e chi li assiste) devono essere avvertiti della necessità di chiedere consiglio al medico qualora dovessero emergere segni di idea o comportamento suicida.

Sono stati segnalati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che può essere pericolosa per la vita o fatale, in associazione a cenobamato quando iniziato a dosi più elevate e aumentato in maniera rapida (aumento settimanale o più ravvicinato) (vedere paragrafo 4.8). Quando cenobamato è stato iniziato alla dose di 12,5 mg/giorno e aumentato ogni due settimane, in uno studio in aperto sulla sicurezza di 1340 pazienti affetti da epilessia, non sono stati segnalati casi di DRESS.

Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati circa i segni e i sintomi di DRESS e attentamente monitorati per l'insorgenza di reazioni cutanee. I sintomi di DRESS includono tipicamente, sebbene non esclusivamente, febbre, eruzione cutanea con coinvolgimento di altri apparati, linfoadenopatia, anomalie nei test di funzionalità epatica ed eosinofilia. È importante notare che manifestazioni precoci di ipersensibilità, quali febbre o linfoadenopatia, possono essere presenti anche se l'eruzione cutanea non è evidente. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, cenobamato deve essere sospeso immediatamente e occorre prendere in considerazione un trattamento alternativo (ove appropriato).

Con cenobamato è stato osservato un accorciamento dose-dipendente dell'intervallo QTcF. Non sono stati riscontrati accorciamenti dell'intervallo QTcF inferiori a 340 msec (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici non vi era evidenza che l'associazione di cenobamato ad altri medicinali antiepilettici portasse ad ulteriore accorciamento dell'intervallo QT. I medici devono usare cautela nel prescrivere cenobamato in associazione ad altri medicinali noti per accorciare l'intervallo QT.

La sindrome familiare del QT corto è una sindrome genetica rara associata a un aumento del rischio di morte improvvisa e aritmie ventricolari, in particolare di fibrillazione ventricolare. Cenobamato non deve essere usato in pazienti con sindrome familiare del QT corto (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Cenobamato è ampiamente metabolizzato in gran parte mediante glucuronidazione e, in misura minore, tramite ossidazione.

Cenobamato può ridurre le esposizioni di prodotti metabolizzati principalmente da CYP3A4 e 2B6. Cenobamato può aumentare le esposizioni di prodotti metabolizzati principalmente da CYP2C19. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con cenobamato o si modifica la dose, potrebbero essere necessarie 2 settimane per raggiungere il nuovo livello di attività enzimatica.

L'uso concomitante di cenobamato con altri depressori del sistema nervoso centrale (SNC), compresi alcol, barbiturici e benzodiazepine, può aumentare il rischio di reazioni avverse neurologiche. Pertanto, in base alla risposta individuale, le dosi di barbiturici e benzodiazepine potrebbero dover essere ridotte, ove clinicamente appropriato, quando usati in concomitanza con cenobamato.

In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato 200 mg/giorno e fenitoina 300 mg/giorno ha ridotto lievemente l'esposizione di cenobamato (C_max ridotta del 27%, AUC ridotta del 28%) e aumentato le esposizioni di fenitoina (C_max aumentata del 67%, AUC aumentata dell'84%). Non è richiesto alcun adeguamento della dose di cenobamato. Le concentrazioni di fenitoina devono essere monitorate durante adeguamento graduale della dose di cenobamato e, in base alla risposta individuale, la dose di fenitoina potrebbe dover essere ridotta.

In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato 200 mg/giorno e fenobarbital 90 mg/giorno non ha causato variazioni clinicamente significative nell'esposizione di cenobamato, ma ha determinato un aumento delle esposizioni di fenobarbital (C_max aumentata del 34% e AUC aumentata del 37%). Non è richiesto alcun adeguamento della dose di cenobamato. Le concentrazioni di fenobarbital devono essere monitorate durante la titolazione di cenobamato e, in base alla risposta individuale, la dose di fenobarbital potrebbe dover essere ridotta.

In base ad analisi farmacometriche dei dati provenienti da soggetti sani e pazienti, si prevede che clobazam aumenti leggermente le esposizioni di cenobamato (del 24%). Non è richiesto alcun adeguamento della dose di cenobamato.

A causa di un possibile aumento dell'esposizione del metabolita attivo di clobazam (N-desmetilclobazam), correlato all'induzione del CYP3A4 (formazione) e all'inibizione del CYP2C19 (eliminazione), la dose di clobazam potrebbe dover essere ridotta.

Analisi farmacometriche dei dati provenienti da soggetti sani e pazienti hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di cenobamato con lamotrigina non ha avuto alcun effetto sulle esposizioni di cenobamato, ma ha determinato riduzioni dose-dipendenti delle concentrazioni di lamotrigina (riduzioni del 21%, 35% e 52% per cenobamato 100, 200 e 400 mg/giorno). In base ad analisi di sottopopolazioni di pazienti che assumevano lamotrigina, ai fini dell'efficacia potrebbero essere necessarie dosi più elevate (200-400 mg/giorno) di cenobamato quando somministrato in concomitanza con lamotrigina. In base alla risposta individuale, la dose di cenobamato potrebbe dover essere aumentata.

In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato 200 mg una volta al giorno e carbamazepina 200 mg due volte al giorno non ha mostrato alcuna variazione significativa nell'esposizione di cenobamato, ma le esposizioni di carbamazepina risultavano lievemente ridotte (C_max ridotta del 23%, AUC ridotta del 24%). Da analisi di sottopopolazioni di pazienti che assumevano carbamazepina in concomitanza non sono emerse riduzioni clinicamente significative in termini di efficacia. Pertanto, non è necessario alcun adeguamento della dose.

In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato 150 mg una volta al giorno e acido valproico 1.000 mg una volta al giorno non ha mostrato variazioni significative nelle esposizioni di entrambi i medicinali.

Analisi farmacometriche dei dati provenienti da soggetti sani e pazienti hanno indicato che la somministrazione concomitante di cenobamato con acido valproico non ha influenzato le esposizioni di cenobamato e non ha determinato riduzioni clinicamente rilevanti nella concentrazione di acido valproico. Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Analisi farmacometriche dei dati provenienti da soggetti sani e pazienti hanno indicato che la somministrazione concomitante con lacosamide, levetiracetam od oxcarbazepina non ha alterato l'esposizione di cenobamato e cenobamato non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulle esposizioni di lacosamide, levetiracetam od oxcarbazepina. Non sono necessari aggiustamenti della dose per cenobamato, lacosamide, levetiracetam od oxcarbazepina.

Cenobamato ha mostrato un'induzione dose-dipendente di CYP3A4, riducendo del 72% le esposizioni (AUC) del substrato di CYP3A4, midazolam 2 mg, quando somministrato con cenobamato 200 mg/giorno in soggetti sani. Poiché anche i contraccettivi ormonali possono essere metabolizzati dal CYP3A4, la loro efficacia potrebbe essere ridotta dall'uso concomitante con cenobamato. Pertanto, le donne potenzialmente fertili che fanno uso concomitante di contraccettivi orali devono adottare metodi contraccettivi non ormonali aggiuntivi o alternativi (vedere paragrafo 4.6).

In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato 100 e 200 mg una volta al giorno ha ridotto le esposizioni (AUC) del substrato di CYP3A4, midazolam 2 mg, rispettivamente del 27% e 72%. Potrebbe essere necessario un aumento della dose dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4 quando usati in concomitanza con cenobamato.

In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato 200 mg una volta al giorno ha ridotto le esposizioni del substrato di CYP2B6, bupropione 150 mg (C_max ridotta del 23%, AUC ridotta del 39%). Potrebbe essere necessario un aumento della dose dei medicinali metabolizzati dal CYP2B6 quando usati in concomitanza con cenobamato.

In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato 200 mg una volta al giorno ha aumentato le esposizioni del substrato di CYP2C19, omeprazolo 20 mg (C_max aumentata dell'83%, AUC aumentata del 107%). Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose dei medicinali metabolizzati dal CYP2C19 quando usati in concomitanza con cenobamato.

Studi in vitro hanno dimostrato che cenobamato inibisce OAT3, un trasportatore coinvolto prevalentemente nell'eliminazione di alcuni medicinali (ad es. baricitinib, cefaclor, empagliflozin, penicillina G, ritobegron e sitagliptin). Pertanto, la somministrazione concomitante di cenobamato e medicinali trasportati da OAT3 può aumentare l'esposizione di questi medicinali.

Cenobamato non è raccomandato nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne in età fertile che fanno uso concomitante di contraccettivi orali devono adottare metodi contraccettivi non ormonali aggiuntivi o alternativi durante il trattamento con cenobamato e fino a 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.5).

È stato dimostrato che nella prole di donne trattate affette da epilessia, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto al tasso del 3% circa della popolazione generale. Nella popolazione trattata è stato osservato un aumento delle malformazioni associato a politerapia; tuttavia, la misura in cui il trattamento e/o la condizione sottostante ne siano responsabili non è stata chiarita. L'interruzione di trattamenti antiepilettici può comportare una riacutizzazione della malattia che potrebbe essere dannosa per la madre e per il feto.

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di Ontozry in donne in gravidanza.

Studi sugli animali hanno dimostrato che cenobamato attraversa la placenta dei ratti. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva a livelli al di sotto dell'esposizione clinica (vedere paragrafo 5.3). Ontozry non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con cenobamato. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante l'uso di cenobamato e fino a 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.5).

Non è noto se cenobamato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

Studi sui ratti hanno mostrato l'escrezione di cenobamato nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il bambino allattato non può essere escluso. A scopo precauzionale, l'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Ontozry.

Gli effetti di cenobamato sulla fertilità umana non sono noti. I dati sugli animali sono insufficienti a causa dell'esposizione al di sotto dei livelli clinici (vedere paragrafo 5.3).

Ontozry altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Cenobamato può causare sonnolenza, capogiri, stanchezza, compromissione della vista e altri sintomi correlati al SNC, che potrebbero influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Ai pazienti è sconsigliato guidare veicoli, utilizzare macchinari complessi o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se cenobamato altera la capacità di svolgere queste attività (vedere paragrafo 4.5).

Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state sonnolenza, capogiro, stanchezza e cefalea.

I tassi di interruzione a causa di reazioni avverse nelle sperimentazioni cliniche erano del 5%, 6% e 19% nei pazienti randomizzati a ricevere Cenobamato a dosi rispettivamente di 100 mg/giorno, 200 mg/giorno e 400 mg/giorno, rispetto al 3% nei pazienti randomizzati a ricevere il placebo. La dose da 400 mg era maggiormente associata a reazioni avverse, in particolare se assunta in concomitanza con clobazam.

Le reazioni avverse che più comunemente hanno portato all'interruzione del trattamento, in ordine decrescente di frequenza, sono state: atassia (1,6% rispetto allo 0,5% con placebo), capogiro (1,6% rispetto allo 0,5% con placebo), sonnolenza (1,4% rispetto allo 0,5% con placebo), nistagmo (0,7% rispetto allo 0% con placebo), vertigini (0,7% rispetto allo 0 % con placebo) e diplopia (0,5% rispetto allo 0% con placebo). Queste reazioni avverse sono dose-dipendenti e lo schema di adeguamento graduale della dose deve essere seguito scrupolosamente.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici sono elencate nella tabella 2 secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e per frequenza. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono classificati in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) e raro (≥1/10.000, <1/1.000).

*Termini raggruppati: Sonnolenza: sonnolenza, stanchezza, sedazione e ipersonnia; Anomalie della coordinazione e dell'andatura: capogiro, vertigine, disturbo dell'equilibrio, atassia, alterazione dell'andatura e coordinazione anormale; Ipersensibilità: ipersensibilità, ipersensibilità al farmaco, edema della palpebra; Eruzione cutanea: eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa; Enzimi epatici aumentati: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, funzione epatica anormale, transaminasi aumentate.

Tre casi di DRESS sono stati segnalati da 2 a 4 settimane dopo l'inizio del trattamento con cenobamato in studi con alte dosi iniziali (50 mg o 100 mg una volta al giorno) e titolazione settimanale o più rapida. Quando cenobamato è stato iniziato alla dose di 12,5 mg/giorno e titolato ogni due settimane, in uno studio in aperto sulla sicurezza che ha coinvolto 1340 pazienti affetti da epilessia, non sono stati riportati casi di DRESS.

Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati circa i segni e i sintomi di DRESS e attentamente monitorati per l'insorgenza di reazioni cutanee. I sintomi di DRESS includono tipicamente, sebbene non esclusivamente, febbre, eruzione cutanea con coinvolgimento di altri apparati, linfoadenopatia, anomalie nei test di funzionalità epatica ed eosinofilia. È importante notare che manifestazioni precoci di ipersensibilità, quali febbre o linfoadenopatia, possono essere presenti anche se l'eruzione cutanea non è evidente. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, cenobamato deve essere sospeso immediatamente e occorre prendere in considerazione un trattamento alternativo (ove appropriato). Ontozry deve sempre essere iniziato alla dose di 12,5 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente a una frequenza non superiore a una volta ogni due settimane (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Quattro (0,9%) pazienti trattati con cenobamato e uno (0,5%) trattato con placebo hanno manifestato un evento di ipersensibilità. Due pazienti nel gruppo di dosaggio con cenobamato hanno manifestato eventi di ipersensibilità da farmaco. Un paziente trattato con cenobamato ha manifestato un evento di ipersensibilità e 1 paziente trattato con cenobamato ha manifestato un evento di edema delle palpebre. Il paziente trattato con placebo ha manifestato un evento di ipersensibilità. Tutti gli eventi sono stati classificati come lievi o moderati.

I dati di sicurezza provenienti dai set di dati in doppio cieco e da tutti i set di dati di fase 2/3 raggruppati insieme ai dati PK di uno studio di fase 1 non hanno mostrato rischi aggiuntivi per la sicurezza nei soggetti anziani di età >65 anni al momento dell'ingresso nello studio. Un ulteriore sottoraggruppamento per età dei soggetti che avevano >65 anni durante la partecipazione allo studio ha mostrato risultati simili per le reazioni avverse in questi 87 soggetti rispetto ai 51 soggetti che avevano >65 anni al momento dell'ingresso nello studio (vedere paragrafo 4.2).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Si prevede che i sintomi di sovradosaggio siano coerenti con le reazioni avverse note di Ontozry e includono sonnolenza, stanchezza e capogiro. Non esiste un antidoto specifico contro gli effetti di Cenobamato. Si consiglia di prestare al paziente cure di supporto generali, compresi il monitoraggio dei parametri vitali e la valutazione del quadro clinico del paziente.

5 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

lattosio monoidrato

magnesio stearato (E470b)

cellulosa microcristallina (E460)

silice colloidale anidra (E551)

sodio amido glicolato

lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132)

ossido di ferro rosso (E172)

ossido di ferro giallo (E172)

macrogol

alcol polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203)

talco (E553b)

biossido di titanio (E171)

ossido di ferro giallo (E172)

macrogol

alcol polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203)

talco (E553b)

biossido di titanio (E171)

ossido di ferro rosso (E172)

ossido di ferro giallo (E172)

macrogol

alcol polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203)

talco (E553b)

biossido di titanio (E171)