Lumykras

LUMYKRAS in monoterapia è indicato per il trattamento di adulti con cancro del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) in stadio avanzato, con mutazione KRAS G12C e in progressione dopo almeno una precedente linea di terapia sistemica.

Il trattamento con LUMYKRAS deve essere iniziato da un medico esperto nell'uso di medicinali antitumorali.

Prima dell'inizio della terapia con LUMYKRAS, deve essere confermata la presenza di una mutazione KRAS G12C tramite un test convalidato.

La dose raccomandata è 960 mg di Sotorasib (otto compresse da 120 mg o quattro compresse da 240 mg) una volta al giorno, alla stessa ora ogni giorno.

Il trattamento con LUMYKRAS è raccomandato fino alla progressione di malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Se sono trascorse meno di 6 ore dall'orario di assunzione programmato, il paziente deve assumere la dose normalmente. Se sono trascorse più di 6 ore dall'orario di assunzione programmato, il paziente non deve assumere la dose. Il trattamento deve essere continuato come prescritto, nel giorno successivo.

In caso di vomito dopo l'assunzione di LUMYKRAS, il paziente non deve assumere una dose supplementare nello stesso giorno e il trattamento deve essere continuato come prescritto, nel giorno successivo.

Il dosaggio deve essere modificato in base alla tossicità di LUMYKRAS. Le regole per la riduzione della dose descritte nel paragrafo 4.2 si basano su dati clinici. I dati di farmacocinetica (PK) suggeriscono un'esposizione simile a dosi più basse di sotorasib (vedere paragrafo 5.2). I livelli di riduzione della dose sono riassunti nella tabella 1. Le modifiche della dose in caso di reazioni avverse sono indicate nella tabella 2.

Per la gestione di una reazione avversa sono raccomandate al massimo due riduzioni della dose (vedere tabella 1). Interrompere l'assunzione di LUMYKRAS se una reazione avversa non può essere gestita dopo due riduzioni della dose e i pazienti non sono in grado di tollerare la dose minima di 240 mg una volta al giorno.

ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore della norm.

^a Gradi definiti in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versione 5.0; INR = rapporto internazionale normalizzato

I dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di LUMYKRAS in pazienti di età pari e superiore a 75 anni non indicano la necessità di alcun aggiustamento della dose in pazienti anziani (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve.

L'uso di LUMYKRAS non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) e severa (Child-Pugh C) (vedere paragrafo 5.2).

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina, CrCL ≥ 60 mL/min). LUMYKRAS non è stato studiato in pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCL < 60 mL/min). Pertanto, occorre prestare cautela quando si trattano pazienti con compromissione renale moderata, severa e in stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di LUMYKRAS nella popolazione pediatrica per il trattamento del cancro del polmone non a piccole cellule.

LUMYKRAS è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere. Non esistono dati a supporto della somministrazione di LUMYKRAS se le compresse vengono masticate, frantumate o divise, tuttavia le compresse possono essere disperse in acqua (vedere sotto). Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

I pazienti devono disperdere le compresse, senza frantumarle, in 120 mL di acqua non gasata, a temperatura ambiente. Non devono essere usati altri liquidi. I pazienti devono mescolare fino a quando le compresse non sono disperse in pezzi di piccole dimensioni (la compressa non si scioglierà completamente) e bere immediatamente. L'aspetto della miscela può variare da giallo chiaro a giallo brillante. Il contenitore deve essere risciacquato con altri 120 mL d'acqua, che devono essere bevuti immediatamente. Se non vengono bevuti immediatamente, i pazienti devono mescolare nuovamente per assicurare che le compresse siano disperse. La dispersione deve essere eliminata se non viene bevuta entro 2 ore.

Se è necessaria la somministrazione mediante sondino nasogastrico (NG) o sondino per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG), seguire la procedura riportata sopra per la dispersione iniziale e il risciacquo del residuo delle compresse da 120 mg o 240 mg. La sospensione dispersa e il risciacquo devono essere somministrati secondo le istruzioni del produttore del sondino NG o per PEG con appropriati lavaggi con acqua. Somministrare la dispersione entro 2 ore dalla preparazione, conservata a temperatura ambiente.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sotorasib può causare epatotossicità, che può provocare danno epatico da farmaci (drug-induced liver injury, DILI) ed epatite. Sotorasib è stato associato ad aumenti transitori di transaminasi sieriche (ALT e AST), fosfatasi alcalina e bilirubina totale nelle sperimentazioni cliniche in monoterapia con 960 mg. Su un totale di 740 pazienti con tumori solidi con mutazione KRAS G12C che hanno ricevuto LUMYKRAS in monoterapia a una dose di 960 mg al giorno, l'incidenza di epatotossicità si è rivelata la più alta nel sottogruppo di pazienti sottoposti a una recente immunoterapia (≤ 3 mesi) (38%) prima di iniziare l'assunzione di LUMYKRAS, rispetto a coloro che hanno iniziato ad assumere LUMYKRAS oltre 3 mesi dopo l'ultima dose di immunoterapia (17%) o a coloro che non hanno mai ricevuto immunoterapia (22%). Indipendentemente dal tempo trascorso dalla precedente immunoterapia, l'87% degli aumenti è migliorato o si è risolto con l'interruzione del trattamento con LUMYKRAS e con il trattamento con corticosteroidi. Gli enzimi epatici elevati hanno comportato l'interruzione del trattamento nel 10%, 2% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con una precedente immunoterapia entro ≤ 3 mesi, con una precedente immunoterapia entro > 3 mesi e senza aver ricevuto alcuna immunoterapia precedente. Tra i 740 pazienti con tumori solidi con mutazione KRAS G12C che hanno ricevuto 960 mg per via orale una volta al giorno, nel 26% di essi è stata riscontrata epatotossicità e il 13% presentava epatotossicità che ha determinato la riduzione della dose e/o l'interruzione della dose. Complessivamente, il 41% dei pazienti con epatotossicità ha ricevuto corticosteroidi concomitanti. I casi di aumento degli enzimi epatici possono essere asintomatici. I pazienti devono essere monitorati per la funzionalità epatica (ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina totale) prima dell'inizio del trattamento con LUMYKRAS, ogni 3 settimane per i primi 3 mesi di trattamento, successivamente una volta al mese o quando clinicamente indicato, con analisi più frequenti per i pazienti sottoposti di recente a immunoterapia e in quelli con gravi eventi di epatotossicità. In base alla gravità delle anomalie degli esami di laboratorio, il trattamento con LUMYKRAS deve essere interrotto fino al recupero a ≤ 3 × ULN o a ≤ 3 × basale (se il valore basale è anormale) e deve essere preso in considerazione il trattamento con corticosteroidi, e la dose di LUMYKRAS deve essere modificata oppure il trattamento deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2).

LUMYKRAS può causare ILD/polmonite che può avere esito fatale. Casi di ILD/polmonite si sono verificati in pazienti trattati con LUMYKRAS con pregressa esposizione a immunoterapia o radioterapia (vedere paragrafo 4.8). Una recente immunoterapia (≤ 3 mesi) somministrata prima di iniziare il trattamento con LUMYKRAS può essere considerata un fattore di rischio per ILD/polmonite. Monitorare i pazienti per sintomi polmonari di nuova insorgenza o in peggioramento indicativi di ILD/polmonite (ad es. dispnea, tosse, febbre). Sospendere immediatamente il trattamento con LUMYKRAS in pazienti con sospetta ILD/polmonite e interrompere LUMYKRAS definitivamente se non vengono identificate altre cause di ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.2).

Non ci sono dati sull'efficacia e sicurezza clinica di dosi multiple di LUMYKRAS quando somministrato a pazienti con compromissione epatica moderata e severa (Child-Pugh B e C). Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

LUMYKRAS contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Gli studi in vitro indicano che sotorasib è metabolizzato dai citocromi P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 e CYP3A5 ed è un substrato della glicoproteina-P (gp-P). Sotorasib è risultato essere un induttore in vitro di CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. Sotorasib è un inibitore in vitro di CYP2C8, CYP2D6 e CYP3A. Gli studi in vitro indicano che sotorasib è un inibitore del trasportatore di anioni organici umano (OAT)1/3, di OATP1B1, della proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) e della gp-P.

La co-somministrazione di sotorasib con un PPI (omeprazolo) o un antagonista dei recettori H₂ (famotidina) ha determinato una riduzione delle concentrazioni di sotorasib.

A stomaco pieno (pasto con apporto calorico standard e contenuto lipidico moderato), la co-somministrazione di più dosi di omeprazolo con una singola dose da 960 mg di sotorasib ha ridotto la C_max di sotorasib del 65% e l'area sotto la curva (AUC) del 57%. La co-somministrazione di una singola dose di famotidina 10 ore prima e 2 ore dopo una singola dose da 960 mg di sotorasib ha ridotto la C_max di sotorasib del 35% e l'AUC del 38%.

A digiuno, la co-somministrazione di più dosi di omeprazolo con una singola dose da 960 mg di sotorasib ha ridotto la C_max di sotorasib del 57% e l'AUC del 42%. A digiuno, la co-somministrazione di dosi ripetute di omeprazolo con una singola dose da 960 mg di sotorasib e 240 mL di una bevanda acida (cola non dietetica) ha ridotto la C_max di sotorasib del 32% e l'AUC del 23%. La rilevanza clinica della ridotta esposizione a sotorasib quando co-somministrato con omeprazolo e cola non è chiara e l'efficacia potrebbe essere ridotta.

Se è necessaria la co-somministrazione di LUMYKRAS con un agente per la riduzione dell'acidità gastrica (come un PPI o un antagonista dei recettori H₂), LUMYKRAS deve essere assunto con una bevanda acida (come la cola). In alternativa, LUMYKRAS deve essere assunto 4 ore prima o 10 ore dopo la somministrazione dell'anti-acido locale.

La co-somministrazione di itraconazolo (un forte inibitore del CYP3A4 e della gp-P) a dosi multiple non ha aumentato le esposizioni a sotorasib in misura clinicamente significativa. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di LUMYKRAS quando viene co-somministrato con inibitori del CYP3A4.

La co-somministrazione di sotorasib con più dosi di un forte induttore del CYP3A4 (rifampicina) ha ridotto la C_max di sotorasib del 35% e l'AUC del 51%. La co-somministrazione di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina ed erba di San Giovanni) con LUMYKRAS non è raccomandata perché potrebbe ridurre l'esposizione a sotorasib.

Sotorasib è un induttore moderato del CYP3A4. La co-somministrazione di sotorasib con substrati del CYP3A4 ha determinato una diminuzione delle loro concentrazioni plasmatiche, che potrebbe ridurre l'efficacia di tali substrati.

La co-somministrazione di sotorasib con midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) ha ridotto la C_max di midazolam del 48% e l'AUC del 53%.

Evitare la co-somministrazione di LUMYKRAS e substrati del CYP3A4 con indici terapeutici stretti, inclusi, ma non solo, alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, contraccettivi ormonali, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus, amlodipina e manidipina. Se non è possibile evitare la co-somministrazione, aggiustare la dose del substrato del CYP3A4 come indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto attuale.

I dati in vitro hanno indicato che sotorasib potrebbe avere il potenziale di indurre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19; la rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Si raccomanda un monitoraggio appropriato quando sotorasib è co-somministrato con medicinali metabolizzati da questi enzimi.

I dati in vitro hanno indicato che sotorasib potrebbe avere il potenziale di inibire CYP2D6; la rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Si raccomanda un monitoraggio appropriato quando LUMYKRAS è co-somministrato con substrati di CYP2D6 (ad es. flecainide, propafenone, metoprololo).

LUMYKRAS è un inibitore debole della BCRP. La co-somministrazione di LUMYKRAS con un substrato della BCRP ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche del substrato della BCRP, che potrebbe aumentare l'effetto del substrato.

La co-somministrazione di LUMYKRAS con rosuvastatina (un substrato della BCRP) ha aumentato la C_max della rosuvastatina del 70% e l'AUC del 34%.

Quando LUMYKRAS è co-somministrato con un substrato della BCRP, inclusi, ma non solo, lapatinib, metotrexato, mitoxantrone, rosuvastatina e topotecan, monitorare le reazioni avverse causate dal substrato della BCRP e ridurre la dose del substrato della BCRP come indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto attuale.

La co-somministrazione di sotorasib con digossina (un substrato della glicoproteina-P [gp-P]) ha aumentato la C_max della digossina di 1,9 volte e l'AUC_inf di 1,2 volte rispetto alla digossina da sola. La co-somministrazione di LUMYKRAS con substrati della gp-P con indici terapeutici stretti non è raccomandata. Se non è possibile evitare la co-somministrazione, aggiustare il dosaggio del substrato della gp-P come indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto attuale.

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di evitare la gravidanza durante il trattamento con LUMYKRAS. Le pazienti in età fertile trattate con LUMYKRAS devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di LUMYKRAS. LUMYKRAS può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto le donne che utilizzano contraccettivi ormonali devono utilizzare anche un metodo a barriera.

I dati relativi all'uso di Sotorasib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). LUMYKRAS non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le pazienti devono essere informate dei pericoli potenziali per il feto se LUMYKRAS è usato durante la gravidanza oppure se la paziente entra in gravidanza durante il trattamento con LUMYKRAS.

Non è noto se sotorasib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti allattati da donne trattate non può essere escluso. LUMYKRAS non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Non sono stati effettuati studi clinici per valutare l'effetto di sotorasib sulla fertilità.

LUMYKRAS non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate nella tabella 3 riflettono l'esposizione a Sotorasib 960 mg una volta al giorno in monoterapia in 740 pazienti con tumori solidi con mutazione KRAS G12C in più studi clinici, tra cui CodeBreaK 200, CodeBreaK 100 fase 2 parte A e CodeBreaK 100 fase 2 parte B (sottostudio di confronto della dose) e tre studi di fase 1.

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con LUMYKRAS 960 mg una volta al giorno sono state diarrea (36,6%), nausea (24,7%), stanchezza (19,1%), vomito (16,1%), artralgia (15,3%) e appetito ridotto (15,1%). Le reazioni avverse severe (grado ≥ 3) più comuni sono state diarrea (6,9%), ALT aumentata (5,9%) e AST aumentata (4,6%). Le reazioni avverse più comuni che hanno determinato l'interruzione definitiva del trattamento sono state ALT aumentata (1,5%) e AST aumentata (1,1%) e danno epatico da farmaci (drug-induced liver injury, DILI) (1%). Le reazioni avverse più comuni che hanno determinato una modifica della dose sono state diarrea (11,4%), ALT aumentata (5,9%), AST aumentata (5,7%), nausea (3,8%), fosfatasi alcalina ematica aumentata (2,4%) e vomito (2%).

Le reazioni avverse che sono state segnalate durante gli studi clinici su LUMYKRAS sono riportate nella tabella 3 qui di seguito. Le categorie di frequenza sono definite come indicato di seguito: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

La sicurezza di LUMYKRAS è stata valutata in 740 pazienti con tumori solidi e mutazione KRAS G12C, trattati con 960 mg per via orale una volta al giorno in monoterapia. La durata mediana dell'esposizione a LUMYKRAS è stata di 4,2 mesi (intervallo: 0 - 41).

^a Il dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore

Durante gli studi clinici sono stati osservati aumenti transitori delle transaminasi sieriche (vedere paragrafo 4.4). Tra i 740 pazienti che hanno ricevuto LUMYKRAS 960 mg una volta al giorno in monoterapia, gli aumenti dell'ALT si sono verificati nel 12,8% dei pazienti e gli aumenti dell'AST nel 13,1% dei pazienti, con un tempo mediano all'insorgenza rispettivamente di 6 settimane (intervallo: 1 - 103) e 6 settimane (intervallo: 0 - 42). Gli aumenti dell'ALT hanno determinato interruzione e/o riduzione della dose nel 5,9% dei pazienti e gli aumenti dell'AST hanno determinato interruzione e/o riduzione della dose nel 5,7% dei pazienti. Un aumento della bilirubina si è verificato nel 3,2% dei pazienti e ha determinato l'interruzione e/o la riduzione della dose nello 0,9% dei pazienti.

Negli studi clinici, tra 740 pazienti che hanno ricevuto LUMYKRAS 960 mg una volta al giorno in monoterapia, si è verificata ILD/polmonite nell'1,9% dei pazienti; l'ILD/la polmonite è stata di grado 3 o 4 all'insorgenza nello 0,8% dei pazienti. Si è verificato un caso di ILD fatale in un paziente con NSCLC metastatico di stadio IVB trattato con LUMYKRAS nell'ambito di una sperimentazione clinica. Il paziente ha sviluppato un'infezione delle basse vie aeree con esito fatale nonostante il trattamento con steroidi e antibiotici. L'ILD fatale si è verificata in un contesto di progressione massiva della malattia. Il tempo mediano alla prima insorgenza di ILD/polmonite è stato di 10,6 settimane (intervallo: 2 - 43,3 settimane). Il trattamento con LUMYKRAS è stato interrotto per ILD/polmonite nello 0,9% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Durante gli studi clinici non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65 anni di età) e i pazienti più giovani (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco – Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse).

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a un trattamento sintomatico e si dovrà ricorrere a misure di supporto secondo necessità. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di LUMYKRAS.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa, microcristallina (E460(i))

Lattosio monoidrato

Carbossimetilcellulosa sodica reticolata (E468)

Magnesio stearato (E470b)

Poli(vinil alcool) (E1203)

Biossido di titanio (E171)

Macrogol 4000 (E1521)

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)