Ranolazina EG

Compromissione renale: si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30–80 ml/min) (vedere paragrafi 4.4,

4.8 e 5.2). Ranolazina EG è controindicato nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Compromissione epatica: si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ranolazina EG è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Pazienti anziani: è necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Negli anziani l'esposizione alla ranolazina potrebbe aumentare a causa della riduzione della funzionalità renale correlata all'età (vedere paragrafo 5.2). L'incidenza degli eventi avversi è risultata più elevata negli anziani (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti sottopeso: l'incidenza degli eventi avversi è risultata più elevata nei pazienti sottopeso (≤ 60 kg). È necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti sottopeso (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC): è necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti con ICC moderata o severa (classe III–IV della NYHA) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di ranolazina nei bambini con meno di 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Le compresse di Ranolazina EG devono essere ingerite intere, senza frantumarle, spezzarle o masticarle. Possono essere assunte con o senza cibo.

Il rischio di una maggiore esposizione che comporti l'insorgenza di eventi avversi in questi vari sottogruppi è più elevato nei pazienti con scarsa attività del CYP2D6 (metabolizzatori lenti, ML) che nei soggetti con buona capacità di metabolizzazione del CYP2D6 (metabolizzatori rapidi, MR) (vedere paragrafo 5.2). Le precauzioni sopra indicate si basano sul rischio riferito a un paziente CYP2D6 ML e sono necessarie quando non si conosca lo stato relativo al CYP2D6. Nei pazienti in condizioni CYP2D6 MR tali precauzioni sono meno necessarie. Ove lo stato del paziente relativo al CYP2D6 sia stato determinato (per esempio con la genotipizzazione) o sia già conosciuto come MR, ranolazina può essere utilizzata con cautela nei pazienti che presentino una combinazione di diversi dei suddetti fattori di rischio.

Prolungamento dell'intervallo QT: ranolazina blocca I_Kr e prolunga l'intervallo QTc in modo dose-dipendente. Un'analisi di popolazione sui dati combinati ottenuti da pazienti e da volontari sani ha dimostrato che la stima della curva del rapporto tra concentrazione plasmatica e QTc era di 2,4 msec per

1.000 ng/ml, pari all'incirca a un incremento di 2-7 msec per l'intervallo della concentrazione plasmatica corrispondente a 500-1.000 mg di ranolazina due volte al giorno. È necessario quindi procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con un'anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita, dei pazienti con prolungamento acquisito dell'intervallo QT e dei pazienti trattati con farmaci che influiscono sull'intervallo QTc (vedere anche il paragrafo 4.5).

Interazioni farmaco-farmaco: è prevedibile una scarsa efficacia in caso di somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4. Non si deve utilizzare ranolazina in pazienti trattati con induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di san Giovanni) (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione renale: la funzionalità renale si riduce con l'età ed è quindi importante controllarla a intervalli regolari durante il trattamento con ranolazina (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.2).

Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Induttori del CYP3A4: la rifampicina (alla dose di 600 mg una volta al giorno) riduce le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario del 95% circa. Si deve evitare di iniziare il trattamento con ranolazina durante la somministrazione di induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di san Giovanni) (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP2A6: la ranolazina viene in parte metabolizzata dal CYP2D6 per cui gli inibitori di questo enzima possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del farmaco. La paroxetina, un forte inibitore del CYP2D6, alla dose di 20 mg una volta al giorno ha aumentato mediamente di 1,2 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della ranolazina alla dose di 1.000 mg due volte al giorno. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Al livello posologico di 500 mg due volte al giorno, la somministrazione concomitante di un forte inibitore del CYP2D6 potrebbe dare luogo a un aumento dell'AUC della ranolazina del 62% circa.

La ranolazina è un inibitore moderato/forte della P-gp e un inibitore lieve del CYP3A4 e potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp o del CYP3A4. La distribuzione tissutale dei farmaci trasportati dalla P-gp potrebbe subire un incremento.

Può essere necessario un aggiustamento della dose dei substrati sensibili al CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina) e dei substrati del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), dal momento che la ranolazina può aumentare la loro concentrazione plasmatica.

Sulla base dei dati disponibili la ranolazina risulta essere un inibitore lieve del CYP2D6. Ranolazina 750 mg due volte al giorno aumenta le concentrazioni plasmatiche di metoprololo di 1,8 volte. Quindi l'esposizione al metoprololo o ad altri substrati del CYP2D6 (es. propafenone e flecainide o, in misura minore, antidepressivi triciclici e antipsicotici) potrebbe subire un aumento durante la somministrazione concomitante con ranolazina e potrebbero essere richiesti dosi inferiori di questi medicinali.

La capacità di inibizione del CYP2B6 non è stata valutata. Si consiglia di procedere con cautela durante la somministrazione concomitante con substrati del CYP2B6 (es. bupropione, efavirenz, ciclofosfamide).

Digossina: un aumento medio delle concentrazioni plasmatiche della digossina di 1,5 volte è stato riportato in seguito alla somministrazione concomitante di ranolazina e digossina. Di conseguenza è necessario effettuare il monitoraggio dei livelli della digossina dopo l'inizio e alla cessazione della terapia con ranolazina.

Simvastatina: il metabolismo e la clearance della simvastatina dipendono fortemente dal CYP3A4. Ranolazina 1.000 mg due volte al giorno ha aumentato di circa 2 volte le concentrazioni plasmatiche della simvastatina come lattone e come acido.

Rabdomiolisi è stata associata con alte dosi di simvastatina e casi di rabdomiolisi sono stati osservati in pazienti in trattamento con ranolazina e simvastatina, in esperienze post-marketing. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg una volta al giorno in pazienti che assumono ranolazina a qualsiasi dose.

Atorvastatina: ranolazina 1.000 mg due volte al giorno ha aumentato C_max e AUC di atorvastatina 80 mg una volta al giorno rispettivamente di 1,4 e 1,3 volte, e ha modificato C_max e AUC dei metaboliti della atorvastatina di meno del 35%. In caso di somministrazione concomitante di ranolazina si raccomanda di limitare la dose di atorvastatina e di eseguire un appropriato monitoraggio clinico.

In caso di somministrazione concomitante di ranolazina si raccomanda di limitare la dose di altre statine, metabolizzate da CYP3A4 (per es. lovastatina).

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: concentrazioni plasmatiche aumentate di tacrolimus, un substrato del CYP3A4, sono state osservate in pazienti a seguito di somministrazione di ranolazina. Si raccomanda che i livelli di tacrolimus nel sangue siano monitorati durante la co-somministrazione di ranolazina e tacrolimus e che la dose di tacrolimus venga aggiustata di conseguenza. Ciò è anche raccomandato nel caso di altri substrati del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (ad esempio, ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Farmaci trasportati dall'OCT2 (trasportatore catione organico-2): l'esposizione plasmatica della metformina (1.000 mg due volte al giorno) è aumentata di 1,4 volte e 1,8 volte in soggetti con diabete mellito di tipo 2 in caso di somministrazione concomitante di ranolazina rispettivamente 500 mg e 1.000 mg due volte al giorno. L'esposizione di altri substrati OCT2 - ad esempio pindololo e vareniclina - può essere influenzata in misura simile.

Comune: capogiri, cefalea.

Non comune: letargia, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, capogiro posturale, parestesia. Raro: amnesia, abbassamento del livello di coscienza, perdita di coscienza, coordinazione anomala, alterazione dell'andatura, parosmia.

Non nota: mioclonia.

Non comune: visione annebbiata, disturbo visivo, diplopia.

Non comune: vertigini, tinnito.

Raro: udito compromesso.

Non comune: vampate di calore, ipotensione.

Raro: sensazione di freddo alle estremità, ipotensione ortostatica.

Non comune: dispnea, tosse, epistassi.

Raro:tensione alla gola.

Comune:stipsi, vomito, nausea.

Non comune: dolore addominale, bocca secca, dispepsia, flatulenza, fastidio allo stomaco.

Raro:pancreatite, duodenite erosiva, ipoestesia orale.

Non comune: prurito, iperidrosi.

Raro:angioedema, dermatite allergica, orticaria, sudorazione fredda, eruzione cutanea.

Non comune: dolore a un arto, crampo muscolare, gonfiore articolare, debolezza muscolare.

Non comune: disuria, ematuria, cromaturia.

Raro:insufficienza renale acuta, ritenzione urinaria.

Raro:disfunzione erettile.

Comune: astenia.

Non comune: affaticamento, edema periferico.

Non comune: aumento della creatininemia, aumento dell'azotemia, intervallo QT corretto prolungato, innalzamento della conta piastrinica o dei globuli bianchi, perdita di peso.

Raro:innalzamento degli enzimi epatici.

Il profilo degli eventi avversi in genere è risultato simile nello studio MERLIN-TIMI 36. In questo studio a lungo termine è stata riportata anche insufficienza renale acuta, con una incidenza minore dell'1% sia nei pazienti trattati con ranolazina che in quelli trattati con placebo. Le valutazioni dei pazienti che potrebbero essere considerati più a rischio di eventi avversi durante il trattamento con altri medicinali antianginosi, come i pazienti diabetici, quelli con scompenso cardiaco di classe I e II, o con patologia ostruttiva delle vie aeree hanno confermato che queste condizioni non sono associate a incrementi clinicamente significativi dell'incidenza degli eventi avversi.

Un'aumentata incidenza di eventi avversi è stata osservata nei pazienti trattati con ranolazina nello studio RIVER-PCI (vedere paragrafo 5.1), nel quale ai pazienti con rivascolarizzazione incompleta dopo PCI sono stati somministrati fino a 1.000 mg di ranolazina due volte al giorno o placebo per circa 70 settimane. In questo studio, vi è stato un più elevato tasso di segnalazioni per insufficienza cardiaca congestizia nel gruppo trattato con ranolazina (2,2% vs 1,0% con placebo). Inoltre, l'attacco ischemico transitorio si è verificato più frequentemente nei pazienti trattati con 1.000 mg di ranolazina due volte al giorno rispetto al placebo (1,0% vs 0,2% rispettivamente); tuttavia, l'incidenza di ictus è risultata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (ranolazina 1,7% vs placebo 1,5%).