Juluca

Juluca è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti in soppressione virologica (HIV-1 RNA < 50 copie/mL), in un regime antiretrovirale stabile da almeno sei mesi, con nessuna storia di fallimento virologico e con nessuna resistenza nota o sospetta a qualsiasi inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa o inibitore dell'integrasi (vedere paragrafo 5.1).

Dolutegravir/rilpivirina devono essere prescritti da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

La dose raccomandata di Juluca è di una compressa una volta al giorno. La compressa deve essere assunta con un pasto (vedere paragrafo 5.2).

Sono disponibili preparazioni separate di dolutegravir o rilpivirina nei casi in cui sia richiesta la sospensione o l'aggiustamento della dose di uno dei principi attivi (vedere paragrafo 4.5). In questi casi, il medico deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.

Se il paziente dimentica una dose di Juluca, il paziente deve prendere la dose dimenticata con un pasto appena possibile, solo se mancano più di 12 ore all'assunzione della dose successiva prevista. Se l'assunzione della dose successiva è prevista entro le 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale al momento stabilito.

Se un paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione di dolutegravir/rilpivirina, deve essere assunta un'altra compressa di dolutegravir/rilpivirina con un pasto. Se un paziente vomita dopo più di 4 ore dall'assunzione di dolutegravir/rilpivirina, il paziente non ha bisogno di prendere un'altra dose di dolutegravir/rilpivirina fino alla prossima dose normalmente programmata.

Anziani

I dati disponibili sull'impiego di Juluca nei pazienti di 65 anni di età ed oltre sono limitati. Non vi sono prove che i pazienti anziani richiedano una dose differente rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale grave o con una malattia renale allo stadio terminale, dolutegravir/rilpivirina devono essere usati con cautela, poiché le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina possono essere aumentate a causa della disfunzione renale (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Non sono disponibili dati nei soggetti sottoposti a dialisi sebbene non si preveda che l'emodialisi o la dialisi peritoneale influenzino l'esposizione a dolutegravir o rilpivirina (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh grado A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Dolutegravir/rilpivirina devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh grado C); pertanto dolutegravir/rilpivirina non sono raccomandati in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Juluca non sono state ancora stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. I dati attualmente disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.

Uso orale

Juluca deve essere assunto per via orale, una volta al giorno con un pasto (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda che la compressa rivestita con film sia ingerita intera con acqua e non sia masticata o frantumata.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con i seguenti medicinali:

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con dolutegravir ed erano caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d'organo incluse gravi reazioni epatiche. Dolutegravir/rilpivirina devono essere interrotti immediatamente qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitati a, grave eruzione cutanea o eruzione cutanea accompagnata da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e la bilirubina. Il ritardo nell'interruzione del trattamento con dolutegravir/rilpivirina dopo la comparsa dell'ipersensibilità può dar luogo ad una reazione allergica pericolosa per la vita.

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali variazioni possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi e il peso, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto dovuto al trattamento. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi lipidici devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

A dosi sovra-terapeutiche (75 e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina è stata associata al prolungamento dell'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma (ECG) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Rilpivirina, alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno, non è associata a un effetto clinicamente rilevante sul QTc. Dolutegravir/rilpivirina devono essere usati con cautela quando somministrati insieme a medicinali con un rischio noto di torsione di punta (Torsade de Pointes).

I pazienti devono essere avvisati che dolutegravir/rilpivirina non guariscono l'infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte dei medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all'HIV.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, di bifosfonati, il consumo di alcol, l'immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy -CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B. I medici devono fare riferimento alle linee guida attuali per la gestione dell'infezione da HIV nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite C. Una più alta incidenza di aumenti dei valori dei parametri biochimici epatici (Grado 1) è stata osservata nei pazienti trattati con Dolutegravir + Rilpivirina con infezione concomitante da virus dell'epatite C rispetto a quelli senza co-infezione. Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C.

Dolutegravir/rilpivirina non devono essere somministrati con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell'HIV (vedere paragrafo 4.5).

Juluca non deve essere assunto con qualsiasi altro medicinale contenente dolutegravir o rilpivirina, tranne in caso di co-somministrazione con rifabutina (vedere paragrafo 4.5).

Dolutegravir/rilpivirina non devono essere co-somministrati contemporaneamente agli antagonisti dei recettori H₂. Si raccomanda che questi medicinali vengano somministrati 12 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di dolutegravir/rilpivirina (vedere paragrafo 4.5).

Dolutegravir/rilpivirina non devono essere co-somministrati contemporaneamente agli antiacidi. Si raccomanda che questi medicinali vengano somministrati 6 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di dolutegravir/rilpivirina (vedere paragrafo 4.5).

Gli integratori di calcio o ferro o multivitaminici devono essere co-somministrati contemporaneamente

a dolutegravir/rilpivirina con un pasto. Se gli integratori di calcio o ferro o multivitaminici non possono essere presi contemporaneamente a dolutegravir/rilpivirina, si raccomanda la somministrazione di questi integratori 6 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di dolutegravir/rilpivirina (vedere paragrafo 4.5).

Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina. Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina e metformina per il mantenimento del controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Metformina è eliminata per via renale e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene co-somministrata con dolutegravir/rilpivirina. Questa associazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3^a clearance della creatinina [CrCl] 45– 59 mL/min) e un approccio prudente è raccomandato. Una riduzione della dose di metformina deve essere fortemente presa in considerazione.

Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi pertinenti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Juluca contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da totale deficienza della Lapp lattasi o da malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio'.

Juluca è indicato per l'uso come regime completo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e non deve essere somministrato con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell'HIV. Pertanto, non sono fornite informazioni riguardanti le interazioni farmaco-farmaco con altri medicinali antiretrovirali. Juluca contiene dolutegravir e rilpivirina, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi principi attivi può verificarsi con Juluca. Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata dall'enzima uridina-difosfato glucuronosil transferasi (UGT)1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, citocromo P450 (CYP)3A4, glicoproteina P (P-gp) e la proteina di resistenza del cancro alla mammella (breast cancer resistance protein-BCRP); pertanto i medicinali che inducono questi enzimi possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurre l'effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 1). La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina e altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere Tabella 1).

L'assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni medicinali anti acidi (vedere Tabella 1).

Rilpivirina è principalmente metabolizzata dal CYP3A. I medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A possono quindi influire sulla clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con medicinali che inducono il CYP3A può risultare in una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una diminuzione dell'effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina (vedere Tabella 1). La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con medicinali che inibiscono il CYP3A può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (vedere Tabella 1). Nei pazienti con compromissione renale grave o con una malattia renale allo stadio terminale, l'associazione di dolutegravir/rilpivirina con un potente inibitore del CYP3A deve essere impiegata solo se il beneficio supera il rischio (vedere paragrafo 4.2).

La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con medicinali che aumentano il pH gastrico può generare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una potenziale diminuzione dell'effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina.

Sulla base dei dati in vivo e/o in vitro, non ci si aspetta che dolutegravir abbia effetto sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2). 

In vitro, dolutegravir ha inibito il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) e il trasportatore multidrug e toxinextrusiontransporter1 (MATE1). In vivo nei pazienti è stata osservata una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l'escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1[ad esempio, fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina] (vedere Tabella 1 e paragrafi 4.3 e 4.4).

In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell'assorbimento renale, i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l'inibizione in vivo di OAT1. L'inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3.

Rilpivirina 25 mg una volta al giorno è improbabile che abbia un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP.

Rilpivirina inibisce la P-gp in vitro (IC₅₀ è 9,2 μM). In uno studio clinico, rilpivirina non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di digossina. Tuttavia, non si può escludere completamente che rilpivirina possa aumentare l'esposizione ad altri medicinali trasportati dalla P-gp che sono più sensibili all'inibizione della P-gp intestinale, ad esempio, dabigatran etexilato.
Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore MATE-2K con un IC₅₀ < 2,7 nM. Attualmente non sono note le implicazioni cliniche di questi risultati.

Le interazioni stabilite e teoriche, selezionate tra dolutegravir, rilpivirina e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1.
(aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione minima osservata come “Cmin”, concentrazione alla fine dell'intervallo di dose come “C_τ”).

Medicinali per area terapeutica	Interazione variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
Principi attivi antivirali
Tenofovir disoproxil / Dolutegravir1 Tenofovir disoproxil / Rilpivirina1,2	Dolutegravir ↔  AUC ­↑1%  Cmax ↓ 3%  Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔ Rilpivirina  AUC ↔  Cmin ↔  Cmax ↔ Tenofovir  AUC ↑ 23%  Cmin ↑ 24%  Cmax ↑ 19%	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Tenofovir alafenamide / Dolutegravir Tenofovir alafenamide / Rilpivirina1	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Lamivudina /Dolutegravir Lamivudina / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ Rilpivirina ↔ (Non studiata)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Entecavir / Dolutegravir Entecavir / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina ↔ (Non studiata)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Daclatasvir / Dolutegravir1 Daclatasvir / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ AUC ­↑ 33% Cmax ­↑ 29% Cτ ­­↑ 45% Daclatasvir ↔ Rilpivirina ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Simeprevir / Dolutegravir Simeprevir / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ Rilpivirina ↔ AUC ↔ Cmin ­↑ 25% Cmax ↔ Simeprevir ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ­↑ 10%	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Sofosbuvir / Dolutegravir1 Sofosbuvir / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Sofosbuvir ↔ AUC ↔ Cmax ­↑ 21% Metabolita di sofosbuvir GS-331007 ↔ AUC ↔ Cmax ↔		Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Ledipasvir/Sofosbuvir / Dolutegravir1 Ledipasvir/Sofosbuvir / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina ↔ AUC ↓ 5% Cmin ↓ 7% Cmax ↓ 3% Ledipasvir ↔ AUC ­↑­ 2% Cmin ­↑­ 2% Cmax­ ↑ ­1% Sofosbuvir ↔ AUC ­­↑ 5% Cmax ↓ 4% Metabolita di sofosbuvir GS-331007 ↔ AUC ­↑­ 8% Cmin ­↑­ 10% Cmax ­­↑ 8%		Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Sofosbuvir / Velpatasvir / Dolutegravir1 Sofosbuvir / Velpatasvir / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Sofosbuvir ↔ AUC ↔ Cmax ↔ Metabolita di sofosbuvir GS-331007 ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Velpatasvir ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔		Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Ribavirina / Dolutegravir Ribavirina / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina ↔ (Non studiata)		Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Altri principi attivi
Antiaritmici
Digossina / Dolutegravir Digossina / Rilpivirina1	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina ↔ Digossina AUC ↔ Cmin NA Cmax ↔		Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Anticonvulsivanti
Carbamazepina / Dolutegravir1 Carbamazepina / Rilpivirina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Rilpivirina ↓ Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A).		Gli induttori metabolici possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir/rilpivirina, con conseguente perdita dell'effetto terapeutico. La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con questi induttori metabolici è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital / Dolutegravir Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital / Rilpivirina	Dolutegravir ↓ Non studiata. Diminuzione attesa a causa dell'induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell'esposizione come osservata con carbamazepina. Rilpivirina ↓ Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A).		Gli induttori metabolici possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir/rilpivirina, con conseguente perdita dell'effetto terapeutico. La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con questi induttori metabolici è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antimicotici azolici
Chetoconazolo / Dolutegravir Chetoconazolo / Rilpivirina1,2	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina AUC ↑ 49% Cmin ↑ 76% Cmax ↑ 30% (inibizione degli enzimi CYP3A) Chetoconazolo  AUC ↓ 24%  Cmin ↓ 66%  Cmax ↔ (induzione di CYP3A a causa dell'alta dose di rilpivirina nello studio).		Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo / Dolutegravir Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina ↑ Non studiata. Può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A).		Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Prodotti erboristici
Erba di S. Giovanni / Dolutegravir Erba di S. Giovanni / Rilpivirina	Dolutegravir ↓ Non studiata. Diminuzione attesa a causa dell'induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell'esposizione come osservata con carbamazepina. Rilpivirina ↓ Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A).		La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina. La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con Erba di S. Giovanni è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Bloccanti del canale del potassio
Fampridina (nota anche come dalfampridina) / Dolutegravir	Fampridina ­↑	La co-somministrazione di dolutegravir può potenzialmente provocare crisi epilettiche a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di fampridina mediante l'inibizione del trasportatore OCT2; la co-somministrazione non è stata studiata. La co-somministrazione di fampridina con dolutegravir/rilpivirina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo / Dolutegravir Omeprazolo / Rilpivirina1,2 Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina AUC ↓ 40% Cmin ↓ 33% Cmax ↓ 40% (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico) Omeprazolo AUC ↓ 14% Cmin NA Cmax ↓ 14% Rilpivirina ↓ Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico).		La co-somministrazione può diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina. La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con inibitori della pompa protonica è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antagonisti del recettore H2
Famotidina Cimetidina Nizatidina Ranitidina / Dolutegravir Famotidina / Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 12 ore prima di rilpivirina Famotidina / Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 2 ore prima di rilpivirina Famotidina / Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 4 ore dopo di rilpivirina Cimetidina Nizatidina Ranitidina / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina AUC ↓ 9% Cmin NA Cmax ↔ Rilpivirina AUC ↓ 76% Cmin NA Cmax ↓ 85% (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). Rilpivirina AUC ↑ 13% Cmin NA Cmax ↑ 21% Rilpivirina ↓ Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico).		L'associazione di dolutegravir/rilpivirina e gli antagonisti del recettore H2 deve essere usata con particolare cautela. Devono essere utilizzati solo gli antagonisti dei recettori H2 che possono essere dosati una volta al giorno. Gli antagonisti del recettore H2 devono essere presi ben separati nel tempo dall'assunzione di dolutegravir/rilpivirina (minimo 4 ore dopo o 12 ore prima).
Antiacidi ed integratori
Antiacidi (ad es., idrossido di alluminio magnesio, e/o carbonato di calcio) / Dolutegravir1 Antiacidi (ad es., idrossido di alluminio magnesio, e/o carbonato di calcio) / Rilpivirina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). Rilpivirina ↓ Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico).		L'associazione di dolutegravir/rilpivirina e antiacidi deve essere usata con particolare cautela. Antiacidi devono essere presi ben separati nel tempo dall'assunzione di dolutegravir/rilpivirina (minimo 6 ore prima o 4 ore dopo).
Integratori di calcio / Dolutegravir1	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (complesso che si lega agli ioni polivalenti).		L'associazione di dolutegravir/rilpivirina e integratori deve essere usata con particolare cautela. Integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici devono essere presi contemporaneamente a dolutegravir/rilpivirina con un pasto. Se integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici non possono essere presi contemporaneamente a dolutegravir/rilpivirina, questi integratori devono essere presi ben separati nel tempo dall'assunzione di dolutegravir/rilpivirina (minimo 6 ore prima o 4 ore dopo.
Integratori di ferro / Dolutegravir1	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (complesso che si lega agli ioni polivalenti).
Multivitaminici / Dolutegravir1	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (complesso che si lega agli ioni polivalenti).
Corticosteroidi
Prednisone/ Dolutegravir1 Prednisone/ Rilpivirina	Dolutegravir ↔ AUC ↑­ 11% Cmax ­↑ 6% Cτ ­↑ 17% Rilpivirina ↔ (Non studiata)		Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Desametasone / Dolutegravir Desametasone / Rilpivirina (sistemico, eccetto l'uso come dose singola)	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina ↓ Non studiata. Si attendono riduzioni dose dipendente delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A).		La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina. La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con desametasone sistemico (eccetto come dose singola) è controindicata, vedere paragrafo 4.3. Devono essere considerate alternative terapeutiche, in particolare per un uso a lungo termine.
Antidiabetici
Metformina / Dolutegravir1 Metformina / Rilpivirina1	Metformina↑­ AUC ↑­ 79% Cmin NA Cmax ­↑ 66% Metformina AUC ↔ Cmin NA Cmax ↔		Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co- somministrazione di dolutegravir/rilpivirina e metformina per mantenere il controllo della glicemia. Nei pazienti con compromissione renale moderata si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando co-somministrata con dolutegravir a causa dell'aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata dovuta all'aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4).
Antimicobatterici
Rifampicina / Dolutegravir1 Rifampicina / Rilpivirina1,2	Dolutegravir ↓  AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A). Rilpivirina AUC ↓ 80% Cmin ↓ 89% Cmax ↓ 69% (induzione degli enzimi CYP3A). Rifampicina AUC ↔ Cmin NA Cmax ↔ 25-desacetil-rifampicina AUC ↓ 9% Cmin NA Cmax ↔		La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina. La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina / Dolutegravir1 Rifabutina / Rilpivirina1 300 mg una volta al giorno2 300 mg una volta al giorno (+ 25 mg di rilpivirina una volta al giorno) 300 mg una volta al giorno (+ 50 mg di rilpivirina una volta al giorno)	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A). Rifabutina AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ 25-O-desacetil-rifabutina AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Rilpivirina AUC ↓ 42% Cmin ↓ 48% Cmax ↓ 31% Rilpivirina AUC ↑ 16%* Cmin ↔* Cmax ↑ 43%* * rispetto a 25 mg di rilpivirina da sola una volta al giorno (induzione degli enzimi CYP3A).		È probabile che la co-somministrazione causi diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Quando Juluca viene co-somministrato con rifabutina, un'ulteriore compressa da 25 mg di rilpivirina al giorno deve essere assunta contemporaneamente a Juluca, per la durata della co-somministrazione di rifabutina (una formulazione separata di rilpivirina è disponibile per questo aggiustamento della dose vedere paragrafo 4.2).
Rifapentina / Dolutegravir Rifapentina / Rilpivirina	Dolutegravir ↓ (Non studiata) Rilpivirina ↓ Non studiata. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.		La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). La co-somministrazione di Juluca con rifapentina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antimalarici
Artemetere / Lumefantrina / Dolutegravir Artemetere / Lumefantrina / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina ↓ Non studiata. Si prevede riduzione dell'esposizione a rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A)		L'associazione di dolutegravir/rilpivirina e artemetere/lumefantrina deve essere usata con cautela.
Atovaquone / Proguanile / Dolutegravir Atovaquone / Proguanile / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina ↔ (Non studiata).		Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Antibiotici macrolidi
Claritromicina Eritromicina / Dolutegravir Claritromicina Eritromicina / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina­ ↑ Non studiata. Si prevede aumento dell'esposizione a rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A)		Se possibile, devono essere considerate alternative terapeutiche come azitromicina.
Contraccettivi orali
Etinil estradiolo (EE)1 e Norelgestromina (NGMN)1 / Dolutegravir Etinil estradiolo (EE)1 e Norelgestromina 1 / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ­↑ 3% Cmax ↓1% NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Rilpivirina ↔* EE ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ­↑ 17% Noretindrone ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ *sulla base die controlli storici.		Dolutegravir o rilpivirina non hanno modificato le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e norelgestromina (dolutegravir) o noretindrone (rilpivirina) in misura clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali quando co-somministrati con Juluca.
Analgesici
Metadone / Dolutegravir1 Metadone / Rilpivirina1	Dolutegravir ↔ Metadone ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ;↓ 1% Rilpivirina: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* R(-) metadone: AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 22% Cmax: ↓ 14% *sulla base dei controlli storici.		Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, quando si inizia la co-somministrazione di metadone con dolutegravir/rilpivirina. Tuttavia, si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti può essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con metadone.
Paracetamolo / Dolutegravir Paracetamolo / Rilpivirina1,2	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina AUC ↔ Cmin ↑ 26% Cmax ↔ Paracetamolo AUC ↔ Cmin NA Cmax ↔		Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Anticoagulanti
Dabigatran etexilato / Dolutegravir Dabigatran etexilato / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina ↔ Non studiata. Dabigatran etexilato ­↑ Non si può escludere un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. (inibizione di P-gp intestinale).		L'associazione di dolutegravir/rilpivirina e dabigatran etexilato deve essere utilizzata con cautela.
Inibitori della HMG CO-A reduttasi
Atorvastatina / Dolutegravir Atorvastatina / Rilpivirina1,2	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↓ 9% Atorvastatina AUC ↔ Cmin ↓ 15% Cmax ↑ 35%		Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5)
Sildenafil / Dolutegravir Sildenafil / Rilpivirina1,2	Dolutegravir ↔ Rilpivirina AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Sildenafil AUC ↔ Cmin NA Cmax ↔		Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Vardenafil Tadalafil / Dolutegravir Vardenafil Tadalafil / Rilpivirina	Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina ↔ (Non studiata)		Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

¹ L'interazione tra dolutegravir e/o rilpivirina e il medicinale è stata valutata in uno studio clinico. Tutte le altre interazioni farmaco-farmaco mostrate sono previste.
² Questo studio di interazione è stato condotto con una dose superiore alla dose raccomandata per rilpivirina valutando l'effetto massimo sul medicinale co-somministrato.
NA = Non applicabile

Esistono informazioni limitate disponibili sul potenziale di un'interazione farmacodinamica fra rilpivirina e medicinali che prolungano l'intervallo QTc nell'ECG. In uno studio condotto in soggetti sani, è stato dimostrato che dosi superiori a quelle terapeutiche di rilpivirina (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) hanno prolungato l'intervallo QTc nell'ECG (vedere paragrafo 5.1). Dolutegravir/rilpivirina devono essere utilizzati con cautela, se co-somministrati con un medicinale noto per provocare un rischio di torsione di punta.

Le donne in età fertile devono essere consigliate sul potenziale rischio di difetti del tubo neurale con dolutegravir (un componente di Juluca, vedere di seguito), tenendo anche in considerazione misure contraccettive efficaci.

Se una donna pianifica una gravidanza, i benefici e i rischi di continuare il trattamento con Juluca devono essere discussi con la paziente.

Durante la gravidanza sono state osservate esposizioni più basse di Dolutegravir + Rilpivirina (vedere paragrafi 5.1, 5.2). Negli studi di fase 3, un'esposizione di rilpivirina inferiore, simile a quella osservata durante la gravidanza, è stata associata ad un aumentato rischio di fallimento virologico. L'uso di Juluca durante la gravidanza non è raccomandato.

La sicurezza e l'efficacia di un regime con due farmaci non è stato studiato in gravidanza.

L'esperienza umana proveniente da uno studio di sorveglianza sugli esiti alla nascita condotto in Botswana mostra un lieve aumento dei difetti del tubo neurale; 7 casi su 3.591 parti (0,19%; 95% CI 0,09%, 0,40%) in madri trattate con regimi contenenti dolutegravir al momento del concepimento rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) in donne esposte a regimi non contenenti dolutegravir al momento del concepimento.

L'incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05-0,1 %). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l'ultimo ciclo mestruale).

I dati analizzati dal Registro delle Gravidanze degli Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry) non indicano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita in oltre 600 donne esposte a dolutegravir durante la gravidanza, ma sono al momento insufficienti per valutare quale sia il rischio di difetti del tubo neurale.

In studi di tossicità riproduttiva sugli animali con dolutegravir, non sono stati identificati esiti avversi nello sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3).

Più di 1000 esiti da esposizione a dolutegravir durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza non mostrano alcuna evidenza di aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale.

Dolutegravir attraversa la placenta negli esseri umani. Nelle donne in gravidanza affette da HIV, la concentrazione media di dolutegravir nel cordone ombelicale del feto è stata circa 1,3 volte superiore rispetto alla concentrazione plasmatica periferica materna.

Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati.

Gli studi sugli animali con rilpivirina non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se rilpivirina venga escreta nel latte materno. I dati di tossicologia disponibili negli animali hanno mostrato l'escrezione di rilpivirina nel latte. Dolutegravir viene escreto nel latte materno in piccole quantità (è stato dimostrato un rapporto medio tra dolutegravir latte materno/plasma materno di 0,033). Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati/bambini piccoli.

Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir o di rilpivirina sulla fertilità umana femminile o maschile. Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto rilevante sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Juluca ha un'influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare e usare macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati stanchezza, capogiri e sonnolenza durante il trattamento con i componenti di Juluca. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di Juluca devono essere tenuti in considerazione nel valutare la capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari.

Le reazioni avverse riportate più frequentemente con Juluca (dagli studi clinici - vedere paragrafo 5.1) sono state diarrea (2%) e cefalea (2%).

La reazione avversa più grave, correlata al trattamento con dolutegravir (dai dati aggregati degli studi clinici dalla Fase IIb alla Fase III), osservata in un singolo paziente, è stata una reazione di ipersensibilità che comprendeva eruzione cutanea ed effetti epatici gravi (vedere paragrafo 4.4).

Le fonti di informazione per il database sulla sicurezza includono 2 studi identici, randomizzati, in aperto, SWORD-1 e SWORD-2 (vedere paragrafo 5.1), studi aggregati sui singoli componenti e l'esperienza post-marketing.

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Juluca dagli studi clinici e dall'esperienza post-marketing sono elencate nella Tabella 2 in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10),

comune ( ≥ 1/100, < 1/10), non comune ( ≥1/1000, <1/100), raro ( ≥1/10.000, <1/1000),

molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Dolutegravir o rilpivirina sono stati associati con aumenti della creatinina sierica verificatisi nella prima settimana di trattamento quando somministrati con altri medicinali antiretrovirali. Si sono verificati aumenti della creatinina sierica entro le prime quattro settimane di trattamento con dolutegravir/rilpivirina e sono rimasti stabili per 148 settimane. Un cambiamento medio rispetto al basale di 9,86 μmol/L (SD 10,4 μmol/L) si è osservato dopo 148 settimane di trattamento. Tali cambiamenti sono correlati all'inibizione del trasporto attivo e non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico dal momento che non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare.

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati identificati sintomi o segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con dolutegravir o rilpivirina, se si escludono quelli indicati come reazioni avverse.

Dove disponibile, deve esserci un'ulteriore gestione come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di dolutegravir/rilpivirina. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad un trattamento di supporto con un appropriato controllo, tra cui il monitoraggio dei segni vitali e dell'ECG (intervallo QT), se necessario. Poiché Dolutegravir + Rilpivirina sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi determini una significativa eliminazione delle sostanze attive.

3 anni

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l'essiccante.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di temperatura di conservazione.

Mannitolo (E421)

Magnesio stearato

Cellulose microcristallina

Povidone (K29/32)

Sodio amido glicolato

Sodio stearilfumarato

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Povidone(K30)

Polisorbato 20

Cellulosa microcristallina silicificata

Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato

Biossido di titanio (E171)

Macrogol

Talco

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso(E172)