Claritromicina Tillomed

Claritromicina Tillomed è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti (età pari o superiore a 12 anni) affetti da infezioni da moderate a gravi causate da batteri sensibili alla claritromicina o quando la terapia orale non è applicabile; in pazienti con nota ipersensibilità alla penicillina o quando l'impiego della penicillina è inappropriato per altre ragioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

Tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

In pazienti gravemente ammalati, la terapia endovenosa può essere somministrata per 2-5 giorni e si deve passare alla terapia orale con Claritromicina non appena possibile, secondo il giudizio del medico. In seguito alla scomparsa dei sintomi, la terapia orale con claritromicina deve essere continuata per almeno 2 giorni.

Adulti: la dose raccomandata di Claritromicina Tillomed 500 mg è di 1 g al giorno, suddivisa in due dosi da 500 mg, opportunamente diluite come descritto di seguito.

Adolescenti di età superiore a 12 anni: come per gli adulti.

La durata abituale del trattamento è di 6-14 giorni.

Bambini di età inferiore a 12 anni: l'uso di Claritromicina Tillomed 500 mg non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 12 anni. Utilizzare Claritromicina sospensione pediatrica.

Anziani: come per gli adulti.

Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale in cui la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min, il dosaggio di claritromicina deve essere ridotto della metà rispetto alla normale dose raccomandata.

Per infusione endovenosa solamente dopo diluizione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione/diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo, agli antibiotici macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante di Claritromicina e alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina o diidroergotamina) è controindicata, in quanto può condurre a tossicità da segale cornuta (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per uso orale è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di claritromicina con uno qualsiasi dei seguenti medicinali è controindicata: astemizolo, domperidone, cisapride, pimozide e terfenadina, poiché possono indurre un prolungamento dell'intervallo QT e aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.5).

Claritromicina Tillomed non deve essere somministrato a pazienti con pregresso prolungamento dell'intervallo QT (prolungamento dell'intervallo QT congenito o acquisito documentato) o aritmia cardiaca ventricolare, inclusa torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

La somministrazione concomitante con ticagrelor o ranolazina è controindicata.

Claritromicina Tillomed non deve essere somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine), che sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), a causa dell'aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Come per altri potenti inibitori del CYP3A4, Claritromicina Tillomed non deve essere utilizzato in pazienti che assumono colchicina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Claritromicina Tillomed non deve essere somministrato a pazienti con ipokaliemia (rischio di prolungamento dell'intervallo QT).

Claritromicina Tillomed non deve essere utilizzato in pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica associata a danno renale.

Il medico non deve prescrivere Claritromicina a donne in gravidanza senza un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, in particolare durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

La claritromicina viene metabolizzata principalmente dal fegato. Pertanto, è necessario prestare attenzione nel somministrare questo antibiotico a pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

È necessario inoltre prestare attenzione nel somministrare claritromicina ai pazienti che manifestano compromissione renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti potrebbero aver avuto malattie epatiche di base o aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve raccomandare ai pazienti di interrompere il trattamento e contattare il proprio medico nel caso si presentassero segni e sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, compresi i macrolidi, sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa con un intervallo di gravità tra il moderato e il rischioso per la vita. Vi sono state segnalazioni di casi di diarrea da Clostridium difficile (CDAD) con l'uso della maggior parte degli agenti antibatterici, compresa la claritromicina, il cui intervallo di gravità può variare dalla diarrea moderata alla colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora batterica intestinale, che può condurre a una proliferazione eccessiva del C. difficile. In tutti i pazienti che, in seguito all'assunzione di antibiotici, lamentino episodi di diarrea, si deve valutare l'eventuale presenza di CDAD. È necessaria un'attenta anamnesi poiché è stato segnalato che la CDAD si può presentare nel corso dei due mesi che seguono l'assunzione di agenti antibatterici. Pertanto, la sospensione del trattamento con claritromicina deve essere presa in considerazione senza tener conto dell'indicazione terapeutica. Deve essere effettuato un test microbico e iniziato un trattamento adeguato. È necessario evitare la somministrazione di agenti antiperistaltici.

Sono stati riportati casi post-marketing di tossicità da colchicina con l'uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente in pazienti anziani, alcuni dei quali si sono verificati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati riportati decessi in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine, come triazolam e midazolam per via endovenosa od oromucosale (vedere paragrafo 4.5).

Durante il trattamento con i macrolidi, inclusa la claritromicina, sono stati osservati prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, che possono determinare un rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono portare a un aumento del rischio di aritmie ventricolari (inclusa torsione di punta), la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti pazienti:

Studi epidemiologici che hanno valutato il rischio di esiti cardiovascolari avversi con macrolidi hanno mostrato risultati variabili. Alcuni studi osservazionali hanno identificato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare associati ai macrolidi, tra cui la claritromicina. Quando si prescrive la claritromicina, si devono bilanciare questi risultati con i benefici del trattamento.

Polmonite: in previsione della crescente resistenza dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante eseguire test di sensibilità quando si prescrive la claritromicina per il trattamento della polmonite acquisita in comunità. Nelle polmoniti acquisite in ambito ospedaliero, la claritromicina deve essere somministrata solo in combinazione con appropriati antibiotici addizionali.

Infezioni della cute e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata: queste infezioni sono più spesso provocate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes; entrambe le specie possono essere resistenti ai macrolidi. Pertanto, è importante eseguire test di sensibilità. Nei casi in cui non possano essere utilizzati gli antibiotici betalattamici (ad es. allergie), altri antibiotici, come la clindamicina, possono essere i medicinali di prima scelta. Attualmente si ritiene che i macrolidi giochino un ruolo solo in alcune infezioni della cute e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, erisipela e in situazioni in cui il trattamento con penicillina non può essere usato.

In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, reazioni avverse cutanee gravi (ad es. pustolosi esantematica acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), la terapia con claritromicina deve essere interrotta immediatamente e occorre iniziare con urgenza un trattamento appropriato.

La claritromicina deve essere impiegata con cautela quando somministrata in concomitanza con medicinali che inducono l'enzima del citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine): l'uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Occorre prestare cautela quando si prescrive claritromicina con altre statine. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano questi medicinali contemporaneamente. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.

In situazioni in cui l'uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrata di statine. Può essere preso in considerazione l'uso di una statina non dipendente dal metabolismo dell'enzima CYP3A (ad es. fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5).

Agenti ipoglicemizzanti orali/insulina: l'uso concomitante di claritromicina e agenti ipoglicemizzanti orali (come sulfoniluree) e/o insulina può provocare una significativa ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio (vedere paragrafo 4.5).

Anticoagulanti orali: sussiste un rischio di grave emorragia e di aumenti significativi del rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di protrombina quando la claritromicina è somministrata in concomitanza con warfarin (vedere paragrafo 4.5). L'INR e i tempi di protrombina devono essere frequentemente monitorati in quei pazienti che assumono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali.

L'uso prolungato, come con altri antibiotici, può portare a colonizzazione, con aumento del numero di batteri e funghi non sensibili. Se si verificano sovrainfezioni, deve essere istituita un'appropriata terapia.

È necessario inoltre prestare attenzione alla possibilità di resistenza crociata tra claritromicina e altri farmaci macrolidi, nonché lincomicina e clindamicina.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, pertanto è essenzialmente “privo di sodio”.

Sono stati segnalati elevati livelli di cisapride in pazienti che assumevano contemporaneamente cisapride e claritromicina. Ciò può portare a un prolungamento dell'intervallo QT e aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere paragrafo 4.3).

È stato riportato che i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentandone i livelli che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, come prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio condotto su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha portato a un incremento di 2-3 volte dei livelli sierici del metabolita acido della terfenadina e a un prolungamento dell'intervallo QT che non ha portato ad alcun effetto clinicamente rilevante. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi.

Le segnalazioni post-marketing indicano che la somministrazione contemporanea di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot, caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e di alcaloidi della segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Quando midazolam è stato somministrato in concomitanza con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l'AUC di midazolam è aumentata di 7 volte dopo la somministrazione orale di midazolam. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

L'utilizzo concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in quanto queste statine vengono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina ne aumenta la loro concentrazione plasmatica, con conseguente aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi per i pazienti che assumevano claritromicina contemporaneamente a queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento.

Occorre prestare cautela quando si prescrive claritromicina con statine. In situazioni in cui l'uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrata di statine. Può essere preso in considerazione l'uso di una statina non dipendente dal metabolismo dell'enzima CYP3A (ad es. fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.

I farmaci che sono induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo può portare a livelli sub-terapeutici di claritromicina con riduzione dell'efficacia terapeutica. Inoltre, può essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell'induttore CYP3A, che potrebbero aumentare a seguito dell'inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedere anche le relative informazioni sul prodotto per l'inibitore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha determinato un aumento dei livelli sierici della rifabutina e una diminuzione dei livelli sierici della claritromicina associati a un maggiore rischio di uveite.

I seguenti farmaci sono noti per influenzare o si sospetta che influenzino le concentrazioni in circolo di claritromicina; può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi.

Forti induttori del sistema del metabolismo del citocromo P450 come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e ridurre quindi i livelli plasmatici di claritromicina, aumentando invece quelli di 14-OH-claritromicina, un metabolita che è attivo anche a livello microbiologico. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l'effetto terapeutico atteso potrebbe essere compromesso durante la somministrazione concomitante di claritromicina e induttori enzimatici.

L'esposizione alla claritromicina è stata diminuita dall'etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, risultavano aumentate. Poiché 14-OH-claritromicina ha una attività ridotta nei confronti del Mycobacterium Avium Complex (MAC), l'attività generale contro questo patogeno può risultare alterata; pertanto per il trattamento del MAC è necessario valutare delle alternative alla claritromicina.

La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha portato ad aumenti della concentrazione media minima di claritromicina (C_min) allo stato stazionario e dell'area sotto la curva (AUC) rispettivamente del 33% e del 18%. Le concentrazioni allo stato stazionario del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono state significativamente influenzate dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina.

Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di ritonavir ogni 8 ore e 500 mg di claritromicina ogni 12 ore conduce a una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. Con la somministrazione contemporanea di ritonavir è stato osservato un aumento della C_max della claritromicina del 31%, un aumento della C_min del 182% e un aumento dell'AUC del 77%. È stata notata un'inibizione, praticamente completa, della formazione del 14-OH-claritromicina. A causa dell'ampia finestra terapeutica della claritromicina, non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, per i pazienti con insufficienza renale, deve essere considerato il seguente aggiustamento posologico: nei pazienti con CL_CR compresa tra 30 e 60 ml/minuto, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nei pazienti con CL_CR <30 ml/minuto, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Non somministrare contemporaneamente dosi di claritromicina superiori a 1 g/die con ritonavir.

Simili aggiustamenti posologici devono essere presi in considerazione per i pazienti con funzionalità renale ridotta ai quali viene somministrato ritonavir come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della HIV proteasi, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere sotto, paragrafo “Interazioni farmacologiche bidirezionali”).

La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per la sua attività di inibizione del CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A, può essere associata ad aumenti delle concentrazioni dei farmaci che potrebbero aumentare o prolungare gli effetti sia terapeutici, sia avversi del farmaco concomitante. Claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono un trattamento con altri farmaci noti come substrati enzimatici del CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un margine di sicurezza ristretto (ad es. carbamazepina) e/o se il substrato è ampiamente metabolizzato da questo enzima.

Possono essere presi in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando possibile, le concentrazioni sieriche dei farmaci principalmente metabolizzati dal CYP3A devono essere attentamente monitorate nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con claritromicina.

I seguenti farmaci o classi di farmaci sono noti per essere o si sospetta che siano metabolizzati dallo stesso isozima del CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, domperidone, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi della segale cornuta, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (ad es. warfarin, vedere paragrafo 4.4), antipsicotici atipici (ad es. quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina; tuttavia, questo elenco non è esaustivo. I farmaci che interagiscono con meccanismi analoghi attraverso altri isozimi nell'ambito del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato.

Sono stati riportati casi post-marketing di torsione di punta a seguito dell'impiego concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Durante la somministrazione di claritromicina in concomitanza con questi farmaci è necessario effettuare un monitoraggio del tracciato elettrocardiografico per rilevare l'eventuale presenza di un prolungamento dell'intervallo QT. Durante la terapia con claritromicina devono essere monitorati i livelli sierici di chinidina e disopiramide.

Vi sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Di conseguenza, devono essere monitorati i livelli di glucosio nel sangue durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide.

L'uso concomitante con alcuni farmaci ipoglicemizzanti quali nateglinide e repaglinide può causare l'inibizione dell'enzima CYP3A da parte della claritromicina e ciò può provocare ipoglicemia. È raccomandato un attento monitoraggio del glucosio.

Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in associazione a omeprazolo (40 mg al giorno) a soggetti adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di omeprazolo sono aumentate (la C_max, l'AUC_0-24 e il T_1/2 sono aumentati rispettivamente del 30%, 89% e 34%) con la somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore medio del pH gastrico nelle 24 ore è stato di 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, e di 5,7 quando omeprazolo è stato somministrato in concomitanza con claritromicina.

Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A, e il CYP3A può essere inibito dalla claritromicina somministrata in concomitanza. È molto probabile che la somministrazione contemporanea di claritromicina e sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell'esposizione all'inibitore della fosfodiesterasi. Deve pertanto essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali farmaci vengono somministrati in concomitanza con la claritromicina.

I risultati degli studi clinici indicano un aumento modesto ma statisticamente significativo (p ≤0,05) dei livelli di teofillina o carbamazepina in circolo quando uno di questi medicinali viene somministrato in concomitanza con claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose.

La via metabolica principale della tolterodina passa attraverso l'isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo della popolazione priva del CYP2D6, la via metabolica identificata è attraverso il CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione, l'inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente maggiori. Può essere necessaria una riduzione della dose di tolterodina in presenza di inibitori del CYP3A, come claritromicina, nella popolazione con scarsa capacità di metabolizzazione del CYP2D6.

Quando midazolam è stato somministrato in concomitanza con claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno), l'AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo la somministrazione endovenosa di midazolam. Se midazolam per via endovenosa viene somministrato in concomitanza con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per consentire l'aggiustamento della dose. La somministrazione di midazolam per via oromucosale, che può oltrepassare l'eliminazione pre-sistemica del farmaco, darà presumibilmente origine a un'interazione simile a quella osservata dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa anziché per via orale. Le stesse precauzioni si devono applicare anche ad altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, incluso triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine che non dipendono dal CYP3A per la loro eliminazione (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile un'interazione clinicamente importante con claritromicina.

Vi sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e di effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. sonnolenza e confusione) con l'uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce il monitoraggio del paziente per verificare l'aumento degli effetti farmacologici sul SNC.

Altre interazioni farmacologiche

Colchicina è un substrato sia per il CYP3A sia per il trasportatore di efflusso, la P-glicoproteina (Pgp). La claritromicina e altri macrolidi sono noti per l'inibizione del CYP3A e della Pgp. Quando claritromicina e colchicina vengono somministrate insieme, l'inibizione della Pgp e/o del CYP3A da parte di claritromicina può comportare una maggiore esposizione alla colchicina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Si ritiene che la digossina sia un substrato del trasportatore di efflusso, la P-glicoproteina (Pgp). La claritromicina è nota per l'inibizione della Pgp. Quando claritromicina e digossina vengono somministrate insieme, l'inibizione della Pgp da parte della claritromicina può comportare una maggiore esposizione alla digossina. Nella sorveglianza post-marketing, sono state segnalate anche concentrazioni sieriche elevate di digossina in pazienti che assumevano claritromicina e digossina in concomitanza. Alcuni pazienti hanno mostrato segni clinici compatibili con tossicità da digossina, comprese aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorate attentamente quando i pazienti ricevono contemporaneamente digossina e claritromicina.

La somministrazione orale contemporanea di compresse di claritromicina e zidovudina a pazienti adulti con infezione da HIV può determinare una riduzione delle concentrazioni di zidovudina allo stato stazionario. Poiché sembra che la claritromicina interferisca con l'assorbimento di zidovudina orale somministrata in concomitanza, questa interazione può essere ampiamente evitata scaglionando le dosi di claritromicina e zidovudina in modo che vi sia un intervallo di 4 ore tra un farmaco e l'altro. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti pediatrici con infezione da HIV che assumono claritromicina come sospensione con zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando claritromicina viene somministrata mediante infusione endovenosa.

Vi sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni di inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, con farmaci che non si riteneva fossero metabolizzati dal CYP3A (ad es. fenitoina e valproato). Si raccomandano determinazioni dei livelli sierici di questi farmaci quando vengono somministrati in concomitanza con claritromicina. Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni sieriche.

Sia claritromicina sia atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A, ed esiste evidenza di un'interazione farmacologica bidirezionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha comportato un aumento di 2 volte dell'esposizione alla claritromicina e una riduzione del 70% dell'esposizione al 14-OH-claritromicina, con un aumento del 28% dell'AUC di atazanavir. A causa dell'ampia finestra terapeutica della claritromicina, non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con funzionalità renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando un'appropriata formulazione di claritromicina. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere somministrate contemporaneamente a inibitori della proteasi.

Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come quelle dei bloccanti dei canali del calcio possono aumentare a causa dell'interazione. In pazienti che hanno assunto contemporaneamente claritromicina e verapamil sono state osservate ipotensione, bradiaritmia e acidosi lattica.

Sia claritromicina sia itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, e ciò determina un'interazione farmacologica bidirezionale. La claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre l'itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono itraconazolo e claritromicina contemporaneamente devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni o sintomi di effetti farmacologici potenziati o prolungati.

Sia claritromicina sia saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A, ed esiste evidenza di un'interazione farmacologica bidirezionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule di gelatina molle, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori di AUC e di C_max di saquinavir allo stato stazionario che sono stati più alti del 177% e del 187% rispetto a quelli osservati con saquinavir in monoterapia. I valori di AUC e di C_max di claritromicina sono stati approssimativamente del 40% più elevati di quelli osservati con claritromicina in monoterapia. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni ottenute da studi di interazione farmacologica utilizzando la formulazione in capsule di gelatina molle possono non essere rappresentative degli effetti osservati utilizzando le capsule di gelatina rigida di saquinavir. Le osservazioni ottenute da studi di interazione farmacologica eseguiti con saquinavir in monoterapia possono non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia a base di saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, occorre prendere in considerazione i potenziali effetti del ritonavir sulla claritromicina (vedere paragrafo 4.5: Ritonavir).

I dati relativi all'uso di Claritromicina durante il primo trimestre di oltre 200 gravidanze non mostrano alcuna chiara evidenza di effetti teratogeni, o effetti avversi sulla salute del neonato. I dati desunti da un numero limitato di donne in gravidanza esposte nel primo trimestre indicano un possibile aumento del rischio di aborti. Ad oggi non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti.

I dati provenienti dagli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per l'uomo non è noto. Claritromicina deve essere utilizzata durante la gravidanza solamente dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

La claritromicina e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Pertanto, diarrea e infezione fungina delle mucose possono verificarsi nei neonati allattati al seno, tanto da dover sospendere l'allattamento. Si deve prendere in considerazione anche la possibilità di sensibilizzazione. Il beneficio del trattamento della madre deve essere valutato rispetto al rischio potenziale per il neonato.

Fertilità:

Non esistono dati disponibili sull'effetto della claritromicina sulla fertilità umana. Nei ratti, i limitati dati disponibili non indicano alcun effetto sulla fertilità.

Non sono disponibili dati sull'effetto della Claritromicina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Prima che i pazienti guidino veicoli o utilizzino macchinari, deve essere presa in considerazione la possibilità che si verifichino capogiri, vertigini, confusione e disorientamento in seguito alla somministrazione.

Le reazioni avverse più frequenti e comuni correlate alla terapia con Claritromicina riscontrate sia nella popolazione adulta che pediatrica sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Queste reazioni avverse sono generalmente di lieve intensità e sono coerenti con il profilo di sicurezza noto degli antibiotici macrolidi (vedere sezione b del paragrafo 4.8).

Non vi è alcuna differenza significativa nell'incidenza di queste reazioni avverse gastrointestinali durante gli studi clinici tra la popolazione di pazienti con o senza infezioni micobatteriche preesistenti.

La seguente tabella mostra le reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e l'esperienza post-marketing con claritromicina compresse a rilascio immediato, granulato per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile, compresse a rilascio prolungato e compresse a rilascio modificato.

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate alla claritromicina sono classificate per organi e frequenza, utilizzando la convenzione seguente:

molto comune (≥1/10)

comune (≥1/100 e <1/10)

non comune (≥1/1.000 e <1/100)

non nota (reazioni avverse derivanti dall'esperienza post-marketing; non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità quando è stato possibile valutare la gravità.

¹ Reazioni avverse riportate solo per la formulazione in Polvere per concentrato per soluzione per infusione

² Reazioni avverse riportate solo per la formulazione in Compresse a rilascio prolungato

³ Reazioni avverse riportate solo per la formulazione in Granulato per sospensione orale

⁴ Reazioni avverse riportate solo per la formulazione in Compresse a rilascio immediato

^5,6 vedere sezione c)

Flebiti nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione e infiammazione nel sito di iniezione sono specifiche della formulazione endovenosa di claritromicina.

In alcune delle segnalazioni di rabdomiolisi, la claritromicina è stata somministrata in concomitanza con statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Vi sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e di effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. sonnolenza e confusione) con l'uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce il monitoraggio del paziente per verificare l'aumento degli effetti farmacologici sul SNC (vedere paragrafo 4.5).

Sono stati segnalati rari casi di compresse a rilascio prolungato di claritromicina nelle feci, molte delle quali si sono verificate in pazienti con disturbi gastrointestinali anatomici (incluse ileostomia o colostomia) o funzionali con tempi di transito gastrointestinale ridotti. In diverse segnalazioni i residui di compressa sono apparsi durante episodi di diarrea. Per i pazienti che presentano residui di compressa nelle feci e nessun miglioramento della loro condizione, è raccomandato il passaggio a una formulazione di claritromicina diversa (ad es. sospensione) o a un altro antibiotico.

Popolazione speciale: reazioni avverse nei pazienti immunocompromessi (vedere sezione e).

Sono stati condotti studi clinici somministrando la formulazione in sospensione pediatrica di claritromicina in bambini da 6 mesi a 12 anni di età. Pertanto, i bambini di età inferiore a 12 anni devono usare la sospensione pediatrica di claritromicina.

La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini si ritiene siano le stesse degli adulti.

Nei pazienti affetti da AIDS e in altri pazienti immunocompromessi trattati per infezioni micobatteriche con dosi di claritromicina più alte per lunghi periodi di tempo è stato spesso difficile distinguere gli eventi avversi possibilmente associati alla somministrazione di claritromicina dai segni di base della malattia da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altra malattia intercorrente.

Nei pazienti adulti, le reazioni avverse più frequentemente segnalate dai pazienti trattati con dosi giornaliere totali di 1000 mg e 2000 mg di claritromicina sono state: nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzione cutanea, flatulenza, cefalea, stipsi, disturbi dell'udito, aumenti della transaminasi sierica glutammico ossalacetica (SGOT) e della transaminasi sierica glutammico piruvica (SGPT). Ulteriori eventi a bassa frequenza hanno compreso dispnea, insonnia e bocca secca. Le incidenze sono state paragonabili per i pazienti trattati con 1000 mg e 2000 mg, ma sono state generalmente da 3 a 4 volte più frequenti per i pazienti che hanno assunto dosi giornaliere totali di 4000 mg di claritromicina.

In questi pazienti immunocompromessi, le valutazioni dei valori di laboratorio sono state effettuate analizzando i valori al di fuori dei livelli gravemente anomali (ad es. limite estremo alto o basso) per il test specificato. Sulla base di questi criteri, circa il 2-3% di quei pazienti che trattati con 1000 mg o 2000 mg di claritromicina al giorno hanno evidenziato livelli elevati gravemente anomali di SGOT e SGPT, e conte eccessivamente basse di globuli bianchi e di piastrine. Una percentuale più bassa di pazienti in questi due gruppi di dosaggio ha inoltre evidenziato livelli di azotemia elevati. Nei pazienti che hanno avevano assunto 4000 mg al giorno sono state osservate incidenze lievemente superiori di valori anomali per tutti i parametri ad eccezione dei globuli bianchi.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

In base alle segnalazioni, si prevede che l'ingestione di grandi quantità di Claritromicina per via orale possa provocare sintomi gastrointestinali. Un paziente con anamnesi di disturbo bipolare dopo aver ingerito 8 grammi di claritromicina ha mostrato stato mentale alterato, comportamento paranoide, ipokaliemia e ipossiemia.

Le reazioni avverse che accompagnano il sovradosaggio devono essere trattate con l'immediata eliminazione del farmaco non assorbito e opportune terapie di sostegno. Come per altri macrolidi, i livelli sierici di claritromicina non si ritiene che vengano significativamente influenzati da emodialisi o dialisi peritoneale.

In caso di sovradosaggio, il trattamento con claritromicina deve essere sospeso e devono essere adottate tutte le opportune misure di supporto.

2 anni.

Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 20-25 °C e per 24 ore a 2-8 °C.

Soluzione ricostituita e diluita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 6 ore a 20-25 °C e per 24 ore a 2-8 °C.

Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione/diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni precedenti all'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e non superano i tempi indicati in precedenza in merito alla stabilità chimica e fisica in uso.

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione/diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.