Bortezomib Fresenius Kabi

Si raccomanda che i pazienti ricevano la somministrazione di 2 cicli di bortezomib dopo la conferma del raggiungimento di una risposta completa.

Ai pazienti che rispondono al trattamento ma che non raggiungono una remissione completa, si raccomanda la somministrazione di un totale di 8 cicli di bortezomib.

Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

La terapia con Bortezomib deve essere sospesa all'insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado 3 o di qualsiasi effetto tossico ematologico di grado 4, esclusa la neuropatia, come di seguito indicato (vedere anche il paragrafo 4.4). Una volta risolti i sintomi della tossicità, il trattamento con bortezomib può essere ripreso ad un dosaggio inferiore del 25% (1,3 mg/m² ridotti a 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² ridotti a 0,7 mg/m²). Nel caso in cui i sintomi della tossicità non si siano risolti, o nell'eventualità in cui si ripresentino ad un dosaggio ridotto, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con bortezomib, a meno che i benefici della terapia non siano chiaramente superiori ai rischi.

I pazienti che manifestino dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati alla somministrazione di bortezomib, devono essere gestiti in base a quanto riportato nella tabella 1 (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con neuropatia grave preesistente possono essere trattati con bortezomib solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

* Basate sulle modifiche della posologia negli studi clinici di Fase II e III condotti sul mieloma multiplo e sull'esperienza post-marketing.

Classificazione basata sui Criteri Comuni di Tossicità v4.0 (CTCAE) del NCI (National Cancer Institute).

** ADL (attività della vita quotidiana) strumentali: si riferisce alla preparazione dei pasti, spesa per generi alimentari o vestiti, uso del telefono, gestione del denaro, etc;

*** autonomia individuale per ADL: si riferisce a lavarsi, vestirsi e svestirsi, auto alimentarsi, usare la toilette, assumere medicinali e non essere costretti a letto.

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell'area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Doxorubicina liposomiale pegilata è somministrata alla dose di 30 mg/m² nel giorno 4 del ciclo di trattamento di Bortezomib Fresenius Kabi con una infusione endovenosa della durata di 1 ora dopo l'iniezione di bortezomib. Possono essere somministrati fino a 8 cicli di questa terapia di associazione finchè i pazienti non mostrano progressione e tollerano il trattamento. I pazienti che raggiungono una risposta completa possono continuare il trattamento per almeno 2 cicli dopo la prima evidenza di risposta completa, anche se questo richiede un trattamento per più di 8 cicli. I pazienti i cui livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo gli 8 cicli possono proseguire la terapia fino a quando il trattamento è tollerato e continuano a mostrare una risposta.

Per ulteriori informazioni riguardanti doxorubicina liposomiale pegilata, fare riferimento al rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell'area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, e 12 del ciclo di trattamento con bortezomib.

I pazienti che raggiungono una risposta o una stabilizzazione della malattia dopo 4 cicli di questa terapia di associazione possono continuare a ricevere la stessa associazione per un massimo di 4 cicli aggiuntivi.

Per ulteriori informazioni riguardanti desametasone, fare riferimento al rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Per gli aggiustamenti della dose di bortezomib nella terapia in associazione seguire le raccomandazioni sulle modifiche della posologia descritte sopra nel paragrafo relativo alla monoterapia.

Posologia per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato in pazienti non candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via endovenosa o sottocutanea in associazione con melfalan orale e prednisone orale come indicato nella tabella 2. Un periodo di 6 settimane è considerato un ciclo di trattamento. Nei cicli 1-4 bortezomib è somministrato 2 volte la settimana nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Nei cicli 5-9 bortezomib è somministrato una volta la settimana nei giorni 1, 8, 22 e 29. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Melfalan e prednisone devono essere entrambi somministrati oralmente nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo di trattamento con bortezomib. Sono somministrati 9 cicli di trattamento di questa terapia di associazione.

B=bortezomib; M=melfalan, P=prednisone

Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia:

Per ulteriori informazioni riguardanti melfalan e prednisone, fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Posologia per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di induzione).

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell'area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Sono somministrati 4 cicli di trattamento di questa terapia di associazione.

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell'area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 28 giorni. Questo periodo di 4 settimane viene considerato un ciclo di trattamento.

Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Talidomide è somministrata per via orale alla dose giornaliera di 50 mg nei giorni 1-14; se tollerata, la dose è aumentata a 100 mg nei giorni 15-28 e successivamente può essere ulteriormente aumentata fino a 200 mg al giorno dal ciclo 2 (vedere tabella 4).

Sono somministrati 4 cicli di trattamento di questa terapia di associazione.Ai pazienti che raggiungono almeno una risposta parziale, si raccomanda la somministrazione di 2 cicli aggiuntivi di trattamento.

B=bortezomib; Dx = desametasone; T = talidomide

^a La dose di talidomide è aumentata a 100 mg a partire dalla settimana 3 del Ciclo 1 solo se sono tollerati i 50 mg e a 200 mg dal ciclo 2 in poi se sono tollerati 100 mg

^b Possono essere somministrati fino a 6 cicli nei pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta parziale dopo 4 cicli

Per l'aggiustamento della dose di bortezomib, devono essere seguite le linee guida per la modifica della dose descritte per la monoterapia.

In aggiunta, quando bortezomib è somministrato in associazione ad altri chemioterapici, in caso di tossicità deve essere considerata una appropriata riduzione della dose di questi medicinali in accordo alle raccomandazioni riportate nei relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell'area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguito da un periodo di riposo di 10 giorni nei giorni 12-21. Questo periodo di 3 settimane è considerato un ciclo di trattamento.

Sono raccomandati 6 cicli di trattamento con questa terapia di associazione sebbene ai pazienti con una prima risposta documentata al ciclo 6, possono essere somministrati 2 cicli aggiuntivi trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

I seguenti medicinali sono somministrati come infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane con bortezomib: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide alla dose di 750 mg/m² e doxorubicina alla dose di 50 mg/m².

Prednisone è somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib.

Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia:

Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso all'insorgenza di qualsiasi tossicità non ematologica correlata a bortezomib di grado ≥ 3 (escludendo la neuropatia) o tossicità ematologiche di grado ≥ 3 (vedere anche paragrafo 4.4). Per l'aggiustamento della dose, vedere la tabella 5 seguente.

In caso di tossicità ematologica possono essere somministrati fattori di crescita granulocitari in accordo alla pratica standard locale. In caso di ripetuti ritardi nella somministrazione dei cicli di terapia deve essere preso in considerazione l'uso preventivo dei fattori di crescita granulocitari.

Quando clinicamente appropriato, deve essere presa in considerazione la trasfusione di piastrine per il trattamento della trombocitopenia.

Inoltre, quando bortezomib è somministrato in associazione ad altri chemioterapici, deve essere presa in considerazioneun'appropriata riduzione della dose di questi medicinali nel caso di tossicità, in accordo alle raccomandazioni riportate nei rispettivi Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Non esistono prove cliniche che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti al di sopra dei 65 anni di età con mieloma multiplo o con linfoma mantellare.

Non ci sono studi sull'uso di bortezomib nei pazienti anziani con mieloma multiplo precedentemente non trattato che sono candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Pertanto, in questa popolazione non può essere fatta nessuna raccomandazione sulla dose.

In uno studio nei pazienti con linfoma mantellare precedentemente non trattato, il 42,9% e 10,4% dei pazienti esposti a bortezomib erano in un intervallo di 65-74 anni e ≥ 75 anni di età, rispettivamente.

Nei pazienti con età ≥ 75 anni, entrambi i regimi, (BR-CAP) così come (R-CHOP), sono risultati meno tollerati (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti con insufficienza epatica di grado lieve non richiedono alcun aggiustamento della dose e devono essere trattati con il dosaggio raccomandato. I pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave devono iniziare il trattamento con bortezomib alla dose ridotta di 0,7 mg/m² per iniezione durante il primo ciclo di trattamento, e un successivo incremento della dose a 1,0 mg/m² oppure una ulteriore riduzione della dose a 0,5 mg/m² possono essere presi in considerazione sulla base della tolleranza del paziente (vedere tabella 6 e paragrafi 4.4 e 5.2).

La farmacocinetica di bortezomib non subisce alterazioni in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (Clearance della creatinina [Cr_CL] > 20 ml/min/1,73 m²); perciò non sono necessari aggiustamenti della dose in questi pazienti. Non è noto se la farmacocinetica di bortezomib subisca alterazioni in pazienti con insufficienza renale di grado grave non in dialisi (Cr_CL < 20 ml/min/1,73 m²). Poiché la dialisi potrebbe ridurre le concentrazioni di bortezomib, bortezomib deve essere somministrato dopo la seduta dialitica (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di bortezomib in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non può essere definita nessuna raccomandazione riguardante la posologia.

Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è utilizzabile solo per la somministrazione endovenosa.

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg polvere per soluzione iniettabile è utilizzabile per la somministrazione endovenosa o sottocutanea.

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è utilizzabile per la somministrazione endovenosa o sottocutanea.

Bortezomib non deve essere somministrato per altre vie. La somministrazione intratecale ha causato morte.

La soluzione ricostituita di Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg è somministrata per via endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi, mediante un catetere endovenoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Devono trascorrere almeno 72 ore tra due dosi consecutive di bortezomib.

La soluzione ricostituita di Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg è somministrata per via sottocutanea nelle cosce (destra o sinistra) o nell'addome (destro o sinistro). La soluzione deve essere iniettata sottocute con un angolo di 45-90°. I siti di iniezione devono essere cambiati a rotazione nelle successive iniezioni.

Se si manifestano delle reazioni nel sito di iniezione dopo la somministrazione sottocutanea di bortezomib, può essere somministrata per via sottocutanea una soluzione meno concentrata di bortezomib (Bortezomib ricostituito ad 1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) o è raccomandato il passaggio alla somministrazione per via endovenosa.

Quando bortezomib è somministrato in associazione ad altri medicinali, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali per le istruzioni relative alla somministrazione.

Bortezomib non deve essere somministrato per via intratecale.

Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto comuni durante il trattamento con bortezomib. Non comunemente sono stati segnalati casi di ileo (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente.

Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia ed anemia). Una delle tossicità ematologiche più comuni negli studi condotti in pazienti con mieloma multiplo recidivato trattati con bortezomib e nei pazienti con MCL precedentemente non trattato, trattati con bortezomib in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP), è stata la trombocitopenia transitoria. Le piastrine sono risultate al livello più basso al Giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e si sono ristabilite al livello basale solitamente al ciclo successivo. Non vi è stata evidenza di trombocitopenia cumulativa. Il nadir del valore medio delle piastrine è stato pari a circa il 40% del valore basale negli studi sul mieloma multiplo con bortezomib impiegato come monoterapia e del 50% nello studio sul MCL. In pazienti con mieloma avanzato la gravità della trombocitopenia era correlata ai valori piastrinici precedenti al trattamento: per valori piastrinici al basale < 75.000/µl, il 90% dei 21 pazienti ha raggiunto una conta piastrinica ≤ 25.000/µl durante lo studio, incluso un 14% di pazienti che ha raggiunto valori < 10.000/µl; al contrario, per valori piastrinici al basale > 75.000/µl, solo il 14% dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica ≤ 25.000/µl durante lo studio.

Nei pazienti con MCL (studio LYM-3002), si è avuta una più alta incidenza (56,7% versus 5,8%) di trombocitopenia di grado ≥ 3 nel gruppo di trattamento con bortezomib (BR-CAP) rispetto al gruppo non trattato con bortezomib (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone [R-CHOP]). I due gruppi di trattamento sono risultati simili sia per quanto riguarda l'incidenza complessiva di eventi di sanguinamento di tutti i gradi (6,3% nel gruppo BR- CAP e 5,0% nel gruppo R-CHOP) sia per gli eventi di sanguinamento di grado 3 e maggiore (BR-CAP: 4 pazienti [1,7%]; R- CHOP: 3 pazienti [1,2%]). Nel gruppo BR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha ricevuto una trasfusione di piastrine rispetto al 2,9% dei pazienti nel gruppo R-CHOP.

In associazione al trattamento con bortezomib sono stati riportati emorragia gastrointestinale e intracerebrale. Pertanto, i livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione di ogni dose di bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere sospesa quando la conta piastrinica raggiunge valori < 25.000 µl o, in caso di associazione con melfalan e prednisone, quando la conta piastrinica raggiunge valori < 30.000/µl (vedere paragrafo 4.2). Il beneficio potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in caso di trombocitopenia da moderata a grave e in presenza di fattori di rischio emorragico.

L'emocromo completo, con i conteggi differenziali e con inclusa la conta piastrinica, deve essere frequentemente monitorato nel corso del trattamento con bortezomib. Quando clinicamente appropriato, deve essere presa in considerazione la trasfusione di piastrine (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con MCL senza evidenza di neutropenia cumulativa, è stata osservata neutropenia transitoria reversibile tra i cicli di trattamento. I neutrofili sono risultati al livello più basso al Giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e solitamente sono ritornati ai valori basali nel ciclo successivo. Nello studio LYM-3002, il supporto con fattori di crescita è stato impiegato nel 78% dei pazienti nel braccio BR-CAP e nel 61% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Poiché i pazienti con neutropenia sono esposti ad un maggior rischio di infezioni, questi devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati tempestivamente. Fattori di crescita granulocitari possono essere somministrati per trattare la tossicità ematologica secondo la pratica standard locale. In caso di ripetuti ritardi nella somministrazione dei cicli di terapia deve essere preso in considerazione l'uso preventivo dei fattori di crescita granulocitari (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in trattamento con bortezomib è raccomandata la somministrazione della profilassi antivirale. Nello studio di Fase III condotto in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente non trattato, l'incidenza complessiva della riattivazione dell'herpes zoster è risultata più comune nei pazienti trattati con Bortezomib+Melfalan+Prednisone rispetto ai pazienti trattati con Melfalan+Prednisone (rispettivamente 14% contro 4%). Nei pazienti con MCL (studio LYM 3002), l'incidenza dell'infezione da herpes zoster è stata del 6,7% nel braccio BR-CAP e del 1,2% nel braccio R-CHOP (vedere paragrafo 4.8).

Quando rituximab è usato in associazione con bortezomib, nei pazienti a rischio di infezione da HBV deve essere sempre eseguito uno screening per l'HBV prima dell'inizio del trattamento. I portatori di epatite B e i pazienti con una storia di epatite B devono essere monitorati attentamente per segni clinici e di laboratorio d' infezione attiva da HBV durante e dopo il trattamento di rituximab in associazione con bortezomib. Deve essere considerata una profilassi antivirale. Per ulteriori informazioni, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di rituximab.

Nei pazienti trattati con bortezomib sono stati riportati casi molto rari, con causalità non nota, di infezione da virus di John Cunningham (JC) risultanti in PML e morte. I pazienti con diagnosi di PML avevano assunto terapia immunosoppressiva in precedenza o la stavano assumendo in concomitanza.

La maggior parte dei casi di PML sono stati diagnosticati entro 12 mesi dall'assunzione della prima dose di bortzemib. I pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per rilevare ogni sintomo o segno neurologico nuovo o in peggioramento che possa indicare PML tra le diagnosi differenziali dei problemi del sistema nervoso centrale. Qualora si sospetti una diagnosi di PML, i pazienti devono essere indirizzati ad un medico specializzato nella gestione di PML e devono essere attuate misure diagnostiche appropriate per la PML. In caso di diagnosi confermata di PML il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato all'insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza neuropatia sensoriale periferica. L'incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5.

Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza.

Nello studio clinico di Fase III di confronto di bortezomib somministrato per via endovenosa verso la via sottocutanea, l'incidenza di eventi di neuropatia periferica di grado ≥ 2 era del 24% nel gruppo della somministrazione sottocutanea e 41% nel gruppo della iniezione endovenosa (p = 0,0124). Si è verificata neuropatia periferica di grado ≥ 3 nel 6% dei pazienti del gruppo di trattamento per via sottocutanea rispetto al 16% del gruppo in trattamento per via endovenosa (p = 0,0264). L'incidenza di tutti i gradi di neuropatia periferica con bortezomib somministrato per via endovenosa è stata più bassa nei precedenti studi in cui bortezomib veniva somministrato per via endovenosa rispetto allo studio MMY-3021.

Si raccomanda la valutazione neurologica nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, per i quali può essere necessaria una modifica della dose o dello schema terapeutico o un cambiamento della via di somministrazione passando alla via sottocutanea (vedere paragrafo 4.2). La neuropatia è stata gestita con terapie di supporto o di altra natura.

Deve essere preso in considerazione un monitoraggio precoce e regolare per i sintomi della neuropatia correlata al trattamento con una valutazione neurologica nei pazienti che ricevono bortezomib in associazione a medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia (es. talidomide) e deve essere presa in considerazione una appropriata riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, è possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all'insorgenza di alcune reazioni avverse, quali ipotensione posturale e severa stitichezza da ileo. Sono ancora limitate le informazioni disponibili sulla neuropatia del sistema autonomo e sul suo contributo a tali effetti indesiderati.

Convulsioni

In pazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia sono stati riportati non comunemente episodi di convulsioni. È richiesta particolare cura in caso di trattamento di pazienti a rischio di convulsioni.

Il trattamento con bortezomib è comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. La maggior parte delle reazioni avverse sono di grado da lieve a moderato e sono state osservate durante il trattamento. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con bortezomib (iniettato per via endovenosa), non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti è stato necessario somministrare una terapia per il trattamento dell'ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodi di sincope. L'ipotensione ortostatica/posturale non è stata correlata in acuto all'infusione in bolo di bortezomib. Il meccanismo di questo evento è sconosciuto, benché una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo. La neuropatia del sistema autonomo può essere correlata a bortezomib oppure è possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica o amiloidotica. Deve essere utilizzata la massima cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi positiva per sincope in terapia con farmaci noti per la loro correlazione con l'ipotensione, o di pazienti che evidenziano una disidratazione generata da diarrea o vomito ricorrenti. L'ipotensione ortostatica/posturale può essere trattata con l'aggiustamento del dosaggio dei farmaci antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o farmaci simpaticomimetici. Ai pazienti deve essere suggerito di consultare il medico nel caso in cui si manifestino capogiri, sensazione di testa vuota o brevi episodi di svenimento.

Sono stati riportati casi di PRES in pazienti in trattamento con bortezomib. La PRES è una rara forma neurologica caratterizzata da evoluzione rapida, spesso reversibile che può manifestarsi con convulsioni, ipertensione, mal di testa, letargia, confusione mentale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche. La diagnosi è confermata da immagini radiologiche delle strutture cerebrali, preferibilmente ottenute con Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). In pazienti che sviluppano PRES la terapia con bortezomib deve essere interrotta.

L'insorgenza acuta o l'aggravamento dell'insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono stati osservati durante il trattamento con bortezomib. La ritenzione idrica potrebbe essere un fattore predisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca o con fattori di rischio per la stessa, devono essere attentamente controllati.

Negli studi clinici sono stati osservati casi isolati di prolungamento dell'intervallo QT, la cui causalità non è stata stabilita.

Alterazioni polmonari

Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio (ARDS), nei pazienti in trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8). Alcuni di questi episodi sono stati fatali. Si raccomanda l'esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari successive al trattamento.

In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi polmonari (es. tosse, dispnea), si deve procedere ad una tempestiva valutazione diagnostica del paziente e conseguente appropriato trattamento. Il rapporto rischio/beneficio deve essere considerato prima di continuare la terapia con bortezomib.

Durante uno studio clinico, due pazienti su due in trattamento con citarabina ad alte dosi (2 g/m² al giorno) in infusione continua di 24 ore in associazione con daunorubicina e bortezomib per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata sono deceduti a causa di ARDS nella fase iniziale della terapia, lo studio è stato interrotto. Questo specifico regime terapeutico di associazione con citarabina ad alte dosi (2 g/m² al giorno) in infusione continua di 24 ore non è quindi raccomandato.

Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. I pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Bortezomib viene metabolizzato dagli enzimi epatici. L'esposizione a bortezomib è aumentata nei pazienti affetti da insufficienza epatica di grado moderato o severo; tali pazienti devono essere trattati con un dosaggio ridotto di bortezomib e devono venire attentamente monitorati per insorgenza di eventuali fenomeni di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Rari casi di insufficienza epatica sono stati riportati in pazienti in trattamento con bortezomib e concomitanti terapie farmacologiche e con gravi malattie pre-esistenti. Sono state riportate alterazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8).

Poiché bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne e le cellule del MCL, è possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale sono quelli che hanno evidenziato un'elevata massa tumorale prima dell'inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.

I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 devono essere attentamente monitorati. Deve essere prestata particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del CYP3A4 o del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5).

In pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalità epatica e devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.5).

Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate non comunemente. È necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.

Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib alle massime dosi tollerate dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Bortezomib non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente ne richiedano l'utilizzo.

Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione di bortezomib in gravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento.

Talidomide è un potente agente teratogeno nell'uomo e induce gravi malformazioni congenite, pericolose per la vita. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza di talidomide. I pazienti che ricevono bortezomib in associazione a talidomide devono aderire al Programma di Prevenzione della Gravidanza di talidomide. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di talidomide per informazioni aggiuntive.

Non è noto se bortezomib venga escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi di bortezomib sui neonati allattati al seno, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con bortezomib.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con bortezomib (vedere paragrafo 5.3).

NOS = non altrimenti specificato

* Raggruppamento di più di un termine MedDRA.

^# Reazione avversa osservata successivamente alla commercializzazione indipendentemente dall'indicazione

Il profilo di sicurezza di bortezomib in 240 pazienti trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP) versus 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone [R-CHOP] è risultato abbastanza simile a quello osservato nei pazienti con mieloma multiplo, e le principali differenze sono descritte di seguito. Le reazioni avverse al farmaco identificate associate all'uso della terapia di combinazione (BR-CAP) sono state infezione da epatite B (< 1%) e ischemia del miocardio (1,3%). La simile incidenza di questi eventi in entrambi i bracci, indica che queste reazioni avverse al farmaco non sono attribuibili al solo bortezomib. Altre notevoli differenze osservate nello studo con pazienti con MCL rispetto ai pazienti con mieloma multiplo sono state un'incidenza ≥ 5% più elevata di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, limfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione, piressia, polmonite, stomatite e alterazioni dei capelli.

Le reazioni avverse al farmaco identificate con una incidenza ≥ 1%, con una incidenza simile o maggiore nel braccio BR- CAP e con almeno una possibile o probabile correlazione causale con un componente del braccio BR-CAP sono elencate nella tabella 8 seguente. Questa include anche le reazioni avverse al farmaco identificate nel braccio BR-CAP considerate dagli sperimentatori aventi una possibile o probabile relazione causale con bortezomib sulla base dei dati storici provenienti dagli studi sul mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza. Le frequenze sono classificate come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. La tabella 8 è stata generata usando la Versione 16 della terminologia MedDRA.

* Grouping of more than one MedDRA preferred term.

La profilassi antivirale è stata adottata nel 26% dei pazienti per il braccio di trattamento B+M+P. L'incidenza di herpes zoster tra i pazienti del braccio B+M+P è stata del 17% per i pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% per i pazienti che avevano ricevuto tale profilassi.

La profilassi antivirale è stata somministrata a 137 su 240 pazienti (57%) nel braccio BR-CAP.

L'incidenza dell'herpes zoster tra i pazienti nel braccio BR-CAP è stata del 10,7% per i pazienti ai quali non è stata somministrata la profilassi antivirale rispetto al 3,6% per i pazienti ai quali è stata somministrata la profilassi antivirale (vedere paragrafo 4.4).

L'infezione da HBV con esito fatale si è verificato nello 0,8% (n = 2) dei pazienti non trattati con bortezomib (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; R-CHOP) e nello 0,4% (n = 1) dei pazienti che hanno ricevuto bortezomib in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP). L'incidenza globale dell'infezione da epatite B è stata simile nei pazienti trattati con BR-CAP o con R-CHOP (0,8% vs 1,2% rispettivamente).

L'incidenza della neuropatia periferica nei regimi in associazione relativa agli studi clinici nei quali Bortezomib è stato somministrato come trattamento di induzione in associazione a desametasone (studio IFM-2005-01), e a desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è presentata nella tabella seguente:

VDDx = vincristina, doxorubicina, desametasone; BDx = bortezomib, desametasone; TDx = talidomide, desametasone; BTDx = bortezomib, talidomide, desametasone; NP = neuropatia periferica

Nota: Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensoriale, e polineuropatia.

Nello studio LYM-3002 nel quale bortezomib è stato somministrato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP), l'incidenza di neuropatia periferica nei regimi di associazione dello studio è presentata nella tabella seguente:

BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; NP = neuropatia periferica

Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia perifericamotoria e neuropatia sensomotoria periferica

Il 42,9% e il 10,4% dei pazienti nel braccio BR-CAP rientravano nell'intervallo 65-74 anni e ≥ 75 anni di età, rispettivamente. Sebbene nei pazienti di età ≥ 75 anni, sia BR-CAP sia R-CHOP sono risultati meno tollerati, la percentuale degli effetti indesiderati gravi nel gruppo BR-CAP è stato del 68%, rispetto al 42% nel gruppo R-CHOP.

I pazienti che nello studio di Fase III hanno ricevuto bortezomib per via sottocutanea paragonati a quelli trattati con la somministrazione endovenosa hanno mostrato un'incidenza complessiva delle reazioni avverse tossiche di grado ≥ 3 legate al trattamento più bassa del 13% e un‘incidenza di interruzione del trattamento con bortezomib più bassa del 5%. Complessivamente l'incidenza di diarrea, dolore gastrointestinale ed addominale, astenia, infezioni del tratto respiratorio superiore e neuropatie periferiche è risultata inferiore del 12%-15% nel gruppo con trattamento sottocutaneo rispetto al gruppo con trattamento endovenoso. In aggiunta, l'incidenza di neuropatie periferiche di grado ≥ 3 è stata inferiore del 10% e il tasso di interruzione del trattamento a causa di neuropatie periferiche è stato inferiore dell'8% nel gruppo sottocutaneo rispetto al gruppo trattato per via endovenosa.

Il 6% dei pazienti ha avuto una reazione avversa locale alla somministrazione sottocutanea, che è stata nella maggior parte dei casi arrossamento. I casi si sono risolti con una mediana di 6 giorni ed è stata stato necessario ricorrere alla modifica del dosaggio per due pazienti. Due di questi pazienti (1%) hanno avuto reazioni avverse gravi: un caso di prurito e un caso di rossore.

L'incidenza di decessi durante il trattamento era del 5% nel gruppo con trattamento sottocutaneo e del 7% nel gruppo con trattamento endovenoso. L'incidenza di morte da “Progressione della malattia“ era del 18% nel gruppo sottocutaneo e del 9% nel gruppo endovenoso.

In uno studio in cui il ritrattamento con bortezomib è stato somministrato a 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante e che in precedenza avevano avuto una risposta, almeno parziale, al regime contenente bortezomib, gli eventi avversi più comuni di tutti i gradi che si sono verificati in almeno il 25% dei pazienti sono stati: trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). Neuropatia periferica di tutti i gradi e neuropatia periferica di grado ≥ 3 erano osservati, rispettivamente, nel 40% e nel 8,5% dei pazienti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.