Spravato

Spravato, in associazione con un SSRI o un SNRI, è indicato per adulti con disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento, che non hanno risposto ad almeno due diversi trattamenti con antidepressivi nel corso dell'attuale episodio depressivo da moderato a severo.

Spravato, in associazione con una terapia antidepressiva orale, è indicato negli adulti con un episodio da moderato a severo di disturbo depressivo maggiore, come trattamento acuto di breve termine, per la rapida riduzione dei sintomi depressivi, che in base al giudizio clinico costituiscono una emergenza psichiatrica.

Vedere paragrafo 5.1 per la descrizione delle popolazioni studiate.

La decisione di prescrivere questo medicinale deve essere presa da uno psichiatra.

È destinato ad essere autosomministrato dal paziente sotto la diretta supervisione di un operatore sanitario.

Una sessione di trattamento prevede la somministrazione nasale e un periodo di osservazione post-somministrazione. Sia la somministrazione sia il periodo di osservazione post-somministrazione devono essere eseguiti in contesti clinici appropriati.

Prima della somministrazione di Spravato deve essere misurata la pressione arteriosa.

Se la pressione arteriosa basale è elevata, devono essere considerati i rischi di aumenti a breve termine della pressione arteriosa e i benefici del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Il medicinale non deve essere somministrato se un aumento della pressione arteriosa o della pressione intracranica rappresenta un rischio grave (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con condizioni cardiovascolari o respiratorie clinicamente significative o instabili richiedono ulteriori precauzioni. In questi pazienti, il medicinale deve essere somministrato in un ambiente in cui siano disponibili attrezzature adeguate per la rianimazione e operatori sanitari con una formazione nella rianimazione cardiopolmonare (vedere paragrafo 4.4).

Dopo la somministrazione di Spravato, la pressione arteriosa deve essere rivalutata a circa 40 minuti e successivamente come clinicamente opportuno (vedere paragrafo 4.4).

A causa della possibilità di sedazione, dissociazione e pressione arteriosa elevata, i pazienti devono essere monitorati da un operatore sanitario fino a quando il paziente è considerato clinicamente stabile e pronto a lasciare il contesto sanitario (vedere paragrafo 4.4).

Le raccomandazioni sulla dose per il disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento sono mostrate nella Tabella 1 e nella Tabella 2 (adulti di età ≥65 anni). Si raccomanda di proseguire nella fase di mantenimento la dose che il paziente riceve alla fine della fase di induzione. Eventuali aggiustamenti della dose devono essere effettuati in base all'efficacia e alla tollerabilità alla dose precedente. Durante la fase di mantenimento, la somministrazione deve essere personalizzata alla frequenza più bassa per mantenere la remissione/risposta.

Tabella 2: Dosaggio consigliato per Spravato in adulti di età ≥65 anni con disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento

Fase di induzione	Fase di mantenimento
Settimane 1-4: Dose iniziale per il giorno 1: 28 mg Dosi successive: 28 mg, 56 mg o 84 mg due volte a settimana; tutte le modifiche della dose devono essere eseguite con incrementi di 28 mg	Settimane 5-8: 28 mg, 56 mg o 84 mg una volta a settimana; tutte le modifiche della dose devono essere eseguite con incrementi di 28 mg Dalla Settimana 9: 28 mg, 56 mg o 84 mg ogni 2 settimane oppure una volta a settimana; tutte le modifiche della dose devono essere eseguite con incrementi di 28 mg
L'evidenza del beneficio terapeutico deve essere valutata alla fine della fase di induzione per determinare la necessità di continuare il trattamento.	La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata periodicamente.

Una volta migliorati i sintomi depressivi, si raccomanda di continuare il trattamento per almeno 6 mesi.

La dose raccomandata nei pazienti adulti (<65 anni) è 84 mg due volte a settimana per 4 settimane. La riduzione della dose a 56 mg è consentita in base alla tollerabilità. Dopo 4 settimane di trattamento con Spravato, la terapia antidepressiva (AD) orale deve essere continuata secondo giudizio clinico.

In questi pazienti il trattamento con Spravato deve essere parte del piano generale di assistenza clinica.

Poiché alcuni pazienti possono manifestare nausea e vomito dopo la somministrazione del medicinale , i pazienti devono essere informati della necessità di non mangiare per almeno 2 ore prima della somministrazione e non bere liquidi per almeno 30 minuti prima della somministrazione (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che necessitano di corticosteroidi per via nasale o decongestionanti nasali durante uno dei giorni della somministrazione devono essere informati della necessità di non assumere questi farmaci entro 1 ora prima della somministrazione.

I pazienti che hanno saltato una o più sessioni di trattamento durante le prime 4 settimane di trattamento, devono proseguire il proprio schema posologico corrente.

Per i pazienti con disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento che saltano una o più sessioni di trattamento durante la fase di mantenimento e presentano un peggioramento dei sintomi depressivi, considerare, in base al giudizio clinico, di tornare allo schema posologico precedente (vedere Tabelle 1 e 2).

Nei pazienti anziani, la dose iniziale di Spravato per il disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento è 28 mg di esketamina (giorno 1, dose iniziale, vedere Tabella 2 sopra). Le dosi successive devono essere aumentate con incrementi di 28 mg fino a 56 mg o 84 mg, in base all'efficacia e alla tollerabilità.

Spravato non è stato studiato in pazienti anziani come trattamento acuto di breve termine dell'emergenza psichiatrica dovuta a disturbo depressivo maggiore.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A) o moderata (classe Child-Pugh B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, la dose massima di 84 mg deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata.

Spravato non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C). L'uso in questa popolazione è sconsigliato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa non sono necessari aggiustamenti della dose. Non sono stati condotti studi su pazienti in dialisi.

La sicurezza e l'efficacia di Spravato nei pazienti pediatrici di età pari o inferiore a 17 anni non sono state ancora stabilite. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Spravato in bambini di età inferiore a 7 anni.

Questo medicinale è solo per uso nasale. Lo spray nasale è un dispositivo monouso che rilascia un totale di 28 mg di esketamina in due erogazioni (una per ciascuna narice). Per evitare perdite del prodotto medicinale, il dispositivo non deve essere azionato prima dell'uso. Deve essere somministrato dal paziente sotto la supervisione di un operatore sanitario, usando 1 dispositivo (per una dose di 28 mg), 2 dispositivi (per una dose di 56 mg) o 3 dispositivi (per una dose di 84 mg), con una pausa di 5 minuti tra gli utilizzi di ciascun dispositivo.

In caso di starnuti subito dopo la somministrazione, evitare l'uso di un dispositivo sostitutivo.

In caso di somministrazione nella stessa narice, evitare l'uso di un dispositivo sostitutivo.

L'interruzione del trattamento non richiede una riduzione graduale della dose; in base ai dati acquisiti da sperimentazioni cliniche, il rischio di sintomi da astinenza è basso.

L'efficacia di esketamina nella prevenzione del suicidio o nella riduzione dell'ideazione o di comportamenti suicidari non è stata dimostrata (vedere paragrafo 5.1). L'uso di esketamina non preclude la necessità di ricovero, se clinicamente giustificato, anche se i pazienti presentano un miglioramento dopo una dose iniziale di esketamina.

Una stretta supervisione dei pazienti, e in particolare di quelli ad alto rischio, deve accompagnare il trattamento, soprattutto nelle sue prime fasi e dopo eventuali variazioni della dose. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamento o pensiero suicidario e cambiamenti comportamentali insoliti, e di consultare immediatamente un medico qualora si manifestino tali sintomi.

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste finché non si verifica una remissione significativa; pertanto, i pazienti devono essere monitorati scrupolosamente. In base all'esperienza clinica generale, è noto che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi della guarigione.

I pazienti con un'anamnesi di eventi correlati al suicidio o quelli che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento sono noti per essere a maggior rischio di pensieri suicidari o tentativi di suicidio e devono essere monitorati accuratamente durante il trattamento.

È stato riportato durante le sperimentazioni cliniche che esketamina causa sonnolenza, sedazione, sintomi dissociativi, disturbi della percezione, capogiri, vertigini e ansia (vedere paragrafo 4.8). Questi effetti possono compromettere l'attenzione, la capacità di giudizio e di pensiero, la velocità di reazione e le abilità motorie. Ad ogni sessione di trattamento, i pazienti devono essere monitorati sotto la supervisione di un operatore sanitario per valutare quando il paziente può essere considerato stabile in base al giudizio clinico (vedere paragrafo 4.7).

La depressione respiratoria può insorgere a dosi elevate a seguito di una rapida iniezione endovenosa di esketamina o ketamina se usate a scopo anestetico. Sono stati segnalati casi rari di sedazione profonda. L'uso concomitante di esketamina con depressori del sistema nervoso centrale (SNC) può aumentare il rischio di sedazione (vedere paragrafo 4.5). Durante l'uso post-marketing, sono stati osservati rari casi di depressione respiratoria. La maggior parte di questi casi è stata segnalata con l'uso concomitante di depressori del SNC e/o in pazienti con comorbidità quali obesità, ansia, malattie cardiovascolari e respiratorie. Questi eventi erano di natura transitoria e si sono risolti dopo stimolazione verbale/tattile o dopo ossigeno supplementare. È richiesto un attento monitoraggio per l'insorgenza di sedazione e depressione respiratoria.

Esketamina può causare aumenti transitori della pressione arteriosa sistolica e/o diastolica che raggiungono il picco circa 40 minuti dopo la somministrazione del prodotto medicinale e si protraggono per circa 1-2 ore (vedere paragrafo 4.8). Un sostanziale aumento della pressione arteriosa potrebbe verificarsi dopo qualsiasi sessione di trattamento. Esketamina è controindicato nei pazienti per i quali un aumento della pressione arteriosa o della pressione intracranica rappresenta un rischio grave (vedere paragrafo 4.3). Prima di prescrivere esketamina, i pazienti con altre condizioni cardiovascolari e cerebrovascolari devono essere attentamente valutati per determinare se i potenziali benefici di esketamina superano i rischi.

Nei pazienti la cui pressione arteriosa prima della somministrazione della dose è ritenuta elevata (come guida generale: >140/90 mmHg per i pazienti di età <65 anni e >150/90 mmHg per i pazienti di età ≥65 anni), è opportuno modificare lo stile di vita e/o le terapie farmacologiche per ridurre la pressione arteriosa prima di iniziare il trattamento con esketamina. Se la pressione arteriosa è elevata prima della somministrazione di esketamina, l'eventuale decisione di ritardare la terapia con esketamina deve prendere in considerazione il rapporto rischi/benefici nei singoli pazienti.

Dopo la somministrazione della dose deve essere misurata la pressione arteriosa. La pressione arteriosa deve essere misurata circa 40 minuti dopo la somministrazione della dose e, successivamente, se clinicamente giustificato fino a quando i valori non diminuiscono. Se la pressione arteriosa rimane elevata per un periodo di tempo prolungato, è necessario richiedere l'assistenza immediata di medici esperti nel trattamento della pressione arteriosa. I pazienti che manifestano sintomi di una crisi ipertensiva devono essere inviati immediatamente alla terapia d'urgenza.

Iniziare il trattamento con esketamina in pazienti con patologie cardiovascolari o respiratorie clinicamente significative o instabili solo se il beneficio supera il rischio. In questi pazienti, esketamina deve essere somministrato in un ambiente in cui siano disponibili attrezzature adeguate per la rianimazione e operatori sanitari con una formazione nella rianimazione cardiopolmonare.

Esempi di condizioni che devono essere valutate includono, ma non sono limitate a:

Gli individui con un'anamnesi di abuso o dipendenza da farmaci possono essere a maggior rischio di abuso e uso improprio di esketamina. Prima di prescrivere esketamina, deve essere valutato per ciascun paziente il rischio di abuso o uso improprio e i pazienti che ricevono esketamina devono essere monitorati per lo sviluppo di questi comportamenti o disturbi di abuso o uso improprio, compreso il comportamento di ricerca compulsiva di sostanze, durante la terapia.

Casi di dipendenza e tolleranza sono stati riportati con l'uso prolungato di ketamina. Gli individui dipendenti da ketamina hanno riportato sintomi di astinenza caratterizzati da smanie, ansia, tremore, sudorazione e palpitazioni una volta interrotto l'uso di ketamina.

Ketamina, miscela racemica di arketamina ed esketamina, è un medicinale per il quale sono stati segnalati casi di abuso. Il potenziale di abuso, uso improprio e diversione di esketamina è minimizzato dal fatto che la somministrazione ha luogo sotto la supervisione di un operatore sanitario. Spravato contiene esketamina e può essere soggetto ad abuso e diversione.

Spravato deve essere usato con cautela nei pazienti con le seguenti condizioni. Questi pazienti devono essere attentamente valutati prima di prescrivere Spravato e il trattamento può essere avviato solo se i benefici superano il rischio:

I pazienti anziani trattati con Spravato possono avere un rischio maggiore di cadute una volta mobilizzati, pertanto questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

A causa del previsto aumento dell'esposizione e della mancanza di esperienza clinica, Spravato è sconsigliato nei pazienti con compromissione epatica di Classe Child-Pugh C (severa).

Casi di epatotossicità sono stati riportati a seguito dell'uso cronico di ketamina, pertanto non è possibile escludere il potenziale di tale effetto a causa dell'uso a lungo termine di Spravato. In uno studio clinico a lungo termine con pazienti trattati per una durata totale media di esposizione di 42,9 mesi (fino a 79 mesi), non è stata osservata alcuna evidenza di epatotossicità.

Sintomi del tratto urinario e della vescica sono stati riportati con l'uso di Spravato (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare i sintomi del tratto urinario e della vescica durante il trattamento e di rivolgersi a un operatore sanitario appropriato quando i sintomi persistono.

L'uso concomitante di Spravato con depressori del sistema nervoso centrale (SNC) (ad es., benzodiazepine, oppioidi, alcool) può aumentare la sedazione, che pertanto deve essere attentamente monitorata.

La pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata se Spravato viene usato in concomitanza con psicostimolanti (ad es., anfetamine, metilfenidato, modafinil, armodafinil) o altri medicinali che possono aumentare la pressione arteriosa (ad es., derivati della xantina, ergometrina, ormoni tiroidei, vasopressina o inibitori delle monoamino ossidasi [IMAO], come tranilcipromina, selegilina, fenelzina).

Spravato non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usino misure contraccettive.

I dati relativi all'uso di esketamina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato che ketamina, la miscela racemica di arketamina ed esketamina, induce neurotossicità nei feti in via di sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Un rischio simile con esketamina non può essere escluso.

Se una donna rimane incinta durante il trattamento con Spravato, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve ricevere consulenza sul rischio potenziale per il feto e le opzioni cliniche/terapeutiche non appena possibile.

Non è noto se esketamina sia escreta nel latte umano. Dati disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di esketamina nel latte. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con Spravato tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Studi sugli animali hanno dimostrato che la fertilità e le capacità riproduttive non sono state influenzate negativamente da esketamina.

Spravato compromettela capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Negli studi clinici è stato riportato che Spravato causa sonnolenza, sedazione, sintomi dissociativi, disturbi della percezione, capogiri, vertigini e ansia (vedere paragrafo 4.8). Prima di somministrare Spravato, i pazienti devono essere istruiti a non intraprendere attività potenzialmente rischiose che richiedono la massima lucidità mentale e coordinazione motoria, come guidare un veicolo o azionare macchinari, fino al giorno successivo dopo un sonno riposante (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse più comunemente osservate nei pazienti trattati con Spravato sono state capogiro (31%), dissociazione (27%), nausea (27%), cefalea (23%), sonnolenza (18%), disgeusia (18%), vertigine (16%), ipoestesia (11%), vomito (11%) e pressione arteriosa aumentata (10%).

Le reazioni avverse segnalate con esketamina sono elencate nella Tabella 3. Nell'ambito delle classificazioni per sistemi e organi designate, le reazioni avverse sono elencate sotto le voci relative alla frequenza in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), rara (≥1/10 000, <1/1 000), molto rara (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Lista delle reazioni avverse

La sicurezza a lungo termine è stata valutata in uno studio di estensione in aperto di Fase 3, multicentrico (TRD3008) in 1 148 pazienti adulti con disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento che rappresentano 3 777 anni-paziente di esposizione. I pazienti sono stati trattati con esketamina per una durata totale media di esposizione di 42,9 mesi (fino a 79 mesi) con il 63% e il 28% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento rispettivamente per almeno 3 anni e 5 anni. Il profilo di sicurezza di esketamina è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto osservato negli studi clinici registrativi. Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.

La dissociazione (27%) è stata uno degli effetti psicologici più comuni di esketamina. Altri termini correlati hanno incluso derealizzazione (2,2%), depersonalizzazione (2,2%), illusioni (1,3%) e distorsione del tempo (1,2%). Queste reazioni avverse sono state riportate come transitorie e auto-limitanti e si sono verificate il giorno della somministrazione. La dissociazione è stata riportata come d'intensità severa a un'incidenza inferiore al 4% nei vari studi. I sintomi della dissociazione generalmente si sono risolti entro 1,5 ore dopo la somministrazione della dose e l'intensità tendeva a diminuire nel tempo con trattamenti ripetuti.

Negli studi clinici, le reazioni avverse di sedazione (9,3%) e sonnolenza (18,2%) sono state di severità prevalentemente lieve o moderata, si sono verificate nel giorno della somministrazione e si sono risolte spontaneamente il giorno stesso. Gli effetti sedativi solitamente si sono risolti entro 1,5 ore dopo la somministrazione della dose. La frequenza di sonnolenza era relativamente stabile nel tempo durante il trattamento a lungo termine. Nei casi di sedazione, non sono stati riscontrati sintomi di sofferenza respiratoria e i parametri emodinamici (compresi segni vitali e saturazione di ossigeno) sono rimasti entro i valori normali. Durante l'uso post-marketing sono stati osservati rari casi di depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.4).

Nelle sperimentazioni cliniche sul disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento, gli incrementi della pressione arteriosa sistolica e diastolica (PAS e PAD) erano pari a circa 7-9 mmHg nella PAS e 4-6 mmHg nella PAD a 40 minuti post-dose e 2-5 mmHg nella PAS e 1-3 mmHg nella PAD a 1,5 ore post-dose nei pazienti trattati con Spravato più antidepressivi per via orale (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con esketamina più un antidepressivo orale, la frequenza degli innalzamenti della pressione arteriosa significativamente anomali era compresa tra l'8% (<65 anni) e il 17% (≥65 anni) per la PAS (aumento ≥40 mmHg) e tra il 13% (<65 anni) e il 14% (≥65 anni) per la PAD (aumento ≥25 mmHg). L'incidenza di innalzamento della PAS (≥180 mmHg) è stato del 3% e quello della PAD (≥110 mmHg) del 4%.

Casi di compromissione cognitiva e della memoria sono stati segnalati con l'uso a lungo termine o l'abuso di ketamina. Questi effetti non sono aumentati nel tempo e sono risultati reversibili dopo l'interruzione di ketamina. Nelle sperimentazioni cliniche a lungo termine, compreso uno studio clinico con pazienti trattati per una durata totale media di esposizione di 42,9 mesi (fino a 79 mesi), l'effetto di esketamina spray nasale sulla funzione cognitiva è stato valutato nel tempo e le prestazioni sono rimaste stabili.

Casi di cistite interstiziale sono stati segnalati con l'uso giornaliero e a lungo termine di ketamina ad alte dosi. Negli studi clinici con esketamina, non sono stati riscontrati casi di cistite interstiziale; tuttavia, nei pazienti trattati con esketamina è stata osservata una maggiore incidenza di sintomi a livello del tratto urinario inferiore (pollachiuria, disuria, urgenza urinaria, nicturia e cistite) rispetto ai pazienti trattati con placebo. In uno studio clinico a lungo termine con pazienti trattati per una durata totale media di esposizione di 42,9 mesi (fino a 79 mesi), non è stato osservato alcun caso di cistite interstiziale.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Il rischio di sovradosaggio di Spravato da parte del paziente è ridotto al minimo grazie alla progettazione del prodotto e al fatto che la somministrazione viene eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario (vedere paragrafo 4.2).

La dose singola massima di esketamina spray nasale testata in volontari sani è stata 112 mg, che non ha mostrato evidenza di tossicità e/o esiti clinici avversi. Tuttavia, rispetto all'intervallo di dosi consigliato, la dose di esketamina spray nasale da 112 mg è stata associata a più alte percentuali di reazioni avverse, tra cui capogiro, iperidrosi, sonnolenza, ipoestesia, sensazione di anormalità, nausea e vomito.

Sintomi potenzialmente pericolosi per la vita sono prevedibili sulla base dell'esperienza con ketamina somministrata a una dose 25 volte superiore alla normale dose anestetica. I sintomi clinici sono descritti come convulsioni, aritmie cardiache e arresto respiratorio. È improbabile che si possa somministrare una dose sovra-terapeutica comparabile di esketamina attraverso la via intranasale.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da esketamina. In caso di sovradosaggio, deve essere presa in considerazione la possibilità del coinvolgimento di più medicinali. La gestione del sovradosaggio di Spravato deve prevedere il trattamento dei sintomi clinici e il relativo monitoraggio. Il paziente deve continuare ad essere accuratamente sorvegliato e monitorato fino alla guarigione.

4 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Acido citrico monoidrato

Edetato disodico

Idrossido di sodio (per l'aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili