Rivaroxaban EG - Compresse Rivestite

Nei pazienti reduci da riuscita procedura di rivascolarizzazione all'arto inferiore (chirurgica o endovascolare compresa la procedura ibrida) a seguito di PAD sintomatica il trattamento non deve essere iniziato prima che l'emostasi sia stata raggiunta (vedere paragrafo 5.1).

La durata del trattamento deve essere valutata su base individuale grazie a visite mediche regolari e deve tener presente il rischio di eventi trombotici contro quello di emorragie.

Nei pazienti con evento trombotico acuto o procedura vascolare e la necessità di doppia terapia antiaggregante piastrinica, il proseguimento della terapia con RIVAROXABAN EG 2,5 mg due volte al giorno deve essere presa in considerazione a seconda del tipo di evento o di procedura e del regime antiaggregante piastrinico.

La sicurezza e l'efficacia di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione a doppia terapia antiaggregante piastrinica sono state studiate in pazienti

Nel caso una dose sia stata dimenticata il paziente deve continuare l'assunzione con una dose normale al momento successivo pianificato, come raccomandato. La dose non deve essere raddoppiata per compensare la dose dimenticata.

Nel passaggio di pazienti da AVK a RIVAROXABAN EG i valori dell'International Normalised Ratio (INR) possono rivelare dei falsi valori elevati dopo l'assunzione di RIVAROXABAN EG. L'INR è un indicatore non valido per la misurazione dell'attività anticoagulante di RIVAROXABAN EG e pertanto non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

La transizione da RIVAROXABAN EG a AKV potenzialmente porta ad un'attività anticoagulante inadeguata.

Un'adeguata azione anticoagulante continua deve essere assicurata nel passaggio a qualsiasi terapia anticoagulante alternativa. Si deve rimarcare che RIVAROXABAN EG può contribuire ad un elevato INR. Nei pazienti in transizione da RIVAROXABAN EG a AVK, AVK deve essere somministrato in associazione, finché l'INR arriva a ≥ 2. 0.

Per i primi due giorni del periodo di transizione, deve essere somministrato un dosaggio iniziale standard di AVK, seguito da un dosaggio di AVK parametrato alla rilevazione dell'INR. Nel momento in cui i pazienti assumono sia RIVAROXABAN EG che AVK l'INR non deve essere rilevato prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente ma prima della dose successiva di RIVAROXABAN EG. Una volta che RIVAROXABAN EG è dismesso, la rilevazione dell'INR può essere condotta con affidabilità non prima di 24 ore dopo l'ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Nei pazienti che stanno assumendo una terapia anticoagulante parenterale, si interrompa la terapia anticoagulante parenterale e si inizi con RIVAROXABAN EG da 0 a 2 ore prima del momento in cui la successiva somministrazione del farmaco parenterale (per es. eparina a basso peso molecolare) è prevista oppure nel momento della dismissione del prodotto medicinale parenterale somministrato in continuo (per es. eparina non frazionata per uso endovenoso).

Dati clinici limitati su pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15- 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban sono aumentate in maniera significativa.

RIVAROXABAN EG deve perciò essere usato con cautela in questi pazienti. Pertanto l'uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min non è consigliato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è necessario adattare il dosaggio nei casi di compromissione renale da lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) a moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).

RIVAROXABAN EG è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Il rischio di sanguinamento cresce con l'aumentare dell'età (vedere paragrafo 4.4).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di rivaroxaban compresse 2,5 mg nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Le compresse di RIVAROXABAN EG 2,5 mg non sono raccomandate per l'uso nei bambini al di sotto dei 18 anni di età.

RIVAROXABAN EG è per uso orale.

Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere 4.5 e 5.2).

Per i pazienti incapaci di inghiottire le compresse intere, le compresse di RIVAROXABAN EG possono essere frantumate e mescolate con acqua o ad una purea di mele prima dell'uso e somministrate per via orale. Le compresse frantumate possono anche essere somministrate tramite sondino nasogastrico (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

Trattamento della SCA in associazione con terapia antipiastrinica nei pazienti con precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento di MCC/PAD in associazione con ASA nei pazienti con pregresso ictus emorragico o lacunare o con qualsiasi ictus entro un mese (vedere paragrafo 4.4).

Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere significativamente alti (1,6 volte la media), che possono comportare un aumentato rischio di sanguinamento.

Rivaroxaban deve essere usato con prudenza nei pazienti con clearance della creatinina 15-29 ml/min. L'uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) che assumano contemporaneamente altri prodotti medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di rivaroxaban RIVAROXABAN EG deve essere usato con prudenza (vedere paragrafo 4.5).

L'utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con antimicotici azolici (per es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) od inibitori delle proteasi dell'HIV (per es. ritonavir). Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban ad un livello clinicamente rilevante (2.6 volte la media) che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Si deve prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con prodotti medicinali che influiscono sull'emostasi, come i medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), l'acido acetilsalicilico e gli inibitori dell'aggregazione piastrinica o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI). Nei pazienti a rischio di malattia gastrointestinale ulcerativa si può prendere in considerazione un adeguato trattamento profilattico (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

I pazienti trattati con rivaroxaban ed antipiastrinici devono ricevere un trattamento contemporaneo con FANS solo se il beneficio superi il rischio di emorragia.

Come per altri farmaci antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con un rischio emorragico aumentato, come:

I pazienti con patologia maligna possono presentare al contempo un rischio più elevato di sanguinamento e trombosi. Il solo beneficio del trattamento anticoagulante deve essere valutato in relazione al rischio di sanguinamento nei pazienti con cancro attivo, a seconda del sito del tumore, della terapia antineoplastica e dello stadio della malattia. I tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o urogenitale sono stati correlati ad un elevato rischio di sanguinamento durante la terapia con rivaroxaban.

Nei pazienti con neoplasia maligna ad alto rischio di emorragia l'impiego di rivaroxaban è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Rivaroxaban non deve essere utilizzato come profilassi antitrombotica nei pazienti che abbiano recentemente subito un impianto valvolare aortico transcatetere (TAVI). La sicurezza e l'efficacia di rivaroxaban non sono state studiate nei pazienti con valvola cardiaca prostetica, pertanto non ci sono dati a supporto del fatto che rivaroxaban fornisca un'adeguata anticoagulazione in questa popolazione di pazienti. In questi pazienti il trattamento con rivaroxaban non è raccomandato.

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali sia stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti–beta 2 glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato ad una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Rivaroxaban 2,5 mg è controindicato per il trattamento in pazienti con SCA con pregresso ictus o TIA (vedere paragrafo 4.3). Sono stati studiati pochi pazienti con SCA con pregresso ictus o TIA, ma i limitati dati disponibili indicano che tali pazienti non traggono beneficio dal trattamento.

I pazienti con MCC/PAD con pregresso ictus emorragico o lacunare o con un ictus ischemico, non lacunare nel mese precedente non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell'arto inferiore a seguito di PAD sintomatica con ictus o TIA pregresso non sono stati studiati. Il trattamento con rivaroxaban 2,5 mg deve essere evitato in questi pazienti che assumono una doppia terapia antipiastrinica.

Quando si utilizzano anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungata o permanente.

Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull'emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (per es. intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi. Non esiste esperienza clinica nell'uso di rivaroxaban 2,5 mg ed agenti antipiastrinici in queste situazioni. Gli inibitori dell'aggregazione piastrinica devono essere interrotti come suggerito dalle informazioni prescrittive del produttore.

Per la riduzione del rischio potenziale di sanguinamento correlato all'uso contemporaneo di rivaroxaban e l'anestesia o puntura neurassiale (epidurale/spinale) si tenga in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. L'inserzione o la rimozione del catetere epidurale o la puntura lombare riesce al meglio quando l'effetto anticoagulante di rivaroxaban è stimato essere basso (vedere paragrafo 5.2). In ogni caso, la tempistica esatta per il raggiungimento di un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ogni paziente non è nota.

Nel caso sia necessaria una procedura invasiva od un intervento chirurgico, rivaroxaban 2,5 mg deve essere interrotto almeno 12 ore prima dell'intervento, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico. Se il paziente deve essere sottoposto a chirurgia d'elezione e un effetto anticoagulante sia indesiderato, l'inibitore dell'aggregazione piastrinica deve essere interrotto in conformità con le indicazioni prescrittive del produttore.

Nel caso la procedura non possa essere posticipata si deve valutare l'aumentato rischio di sanguinamento in relazione all'urgenza dell'intervento.

Dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico rivaroxaban deve essere ricominciato il prima possibile, a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi a giudizio del medico curante (vedere paragrafo 5.2).

All'aumentare dell'età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Nella sorveglianza post-marketing di rivaroxaban, la farmacovigilanza ha riportato gravi reazioni cutanee correlate a rivaroxaban, compreso la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermale tossica e sindrome DRESS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio di queste reazioni: l'insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto ai primi segni di grave eruzione cutanea (per es. diffusa, intensa e/o con formazione di bolle) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità correlata a lesioni delle mucose.

Rivaroxaban EG contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un moderato inibitore di CYP3A4, ha portato ad un incremento nell'AUC media di rivaroxaban di 1,4 volte e ad un incremento nella C_max di 1,3 volte.

L'interazione con il fluconazolo non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.4).

A fronte dei limitati dati clinici disponibili per il dronedarone, la sua associazione con rivaroxaban deve essere evitata.

A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione a rivaroxaban (10 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull'attività dell'anti-fattore Xa senza effetti aggiuntivi sui test di coagulazione (PT, aPTT). L'enoxaparina non ha modificato la sulla farmacocinetica di rivaroxaban.

A causa dell'aumentato rischio di sanguinamento occorre essere prudenti se i pazienti vengono trattati contemporaneamente con altri anticoagulanti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Non si è riscontrato alcun prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento dopo somministrazione contemporanea di rivaroxaban (15 mg) e naprossene 500 mg. Ciononostante, ci possono essere individui con una risposta farmacodinamica più accentuata.

Quando rivaroxaban è stato somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico 500 mg, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative.

Clopidogrel (300 mg dose di carico seguita da 75 mg dose di mantenimento) non ha mostrato interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma si è osservato un aumento rilevante nel tempo di sanguinamento in un sottogruppo di pazienti, che non era correlato all'aggregazione piastrinica, alla P- selectina o ai livelli del recettore GPIIb/IIIa.

Occorre fare attenzione nel caso i pazienti sono trattati contemporaneamente con FANS (compreso l'acido acetilsalicilico) ed inibitori dell'aggregazione piastrinica, in quanto questi prodotti medicinali aumentano tipicamente il rischio di sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).

Come con altri anticoagulanti può esserci la possibilità che i pazienti presentino un rischio elevato di sanguinamento nel caso SSRIs o SNRIs vengano somministrati contemporaneamente a causa dei loro effetti citati sulle piastrine. Nell'uso concomitante clinicamente programmato con rivaroxaban si sono osservate frequenze numericamente superiori di sanguinamenti importanti e meno importanti clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento.

Il passaggio di pazienti dall'antagonista della vitamina K warfarin (INR da 2,0 a 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR da 2,0 a 3,0) ha aumentato il tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che in modo additivo (si possono osservare valori individuali di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, l'inibizione dell'attività del fattore Xa e il potenziale della trombina endogena sono stati additivi.

Se si desidera indagare gli effetti farmacodinamici di riveroxaban durante il periodo di transizione si possono utilizzare i test per l'attività dell'anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, in quanto questi test non vengono influenzati dal warfarin. Il quarto giorno dopo l'ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell'attività del fattore Xa ed ETP) hanno rispecchiato esclusivamente l'effetto di rivaroxaban.

Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può utilizzare il parametro dell'INR in corrispondenza della concentrazione minima (C_trough) di rivaroxaban (24 ore dopo l'assunzione precedente di rivaroxaban), perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.

La somministrazione congiunta di rivaroxaban e del potente induttore di CYP3A4 rifampicina ha indotto una riduzione di circa il 50% dell'AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l'uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di san Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la contemporanea somministrazione degli induttori potenti di CYP3A4 va evitata a meno che il paziente sia strettamente monitorato in relazione a segni e sintomi di trombosi.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e midazolam (substrato di CYP3A4), digossina (substrato di P-gp), atorvastatina (substrato di CYP3A4 e P-gp) od omeprazolo (inibitore di pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4.

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto dal meccanismo d'azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

^* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban.

^** Dallo studio VOYAGER PAD.

Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti in terapia con rivaroxaban sono state sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4 e “Descrizione di reazioni avverse selezionate” più sotto) (Tabella 2). I sanguinamenti riportati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).

^* Per tutti gli studi sul rivaroxaban tutti i casi di sanguinamento vengono raccolti, refertati e valutati.

^** Nello studio COMPASS si riscontra un basso tasso di anemia, in quanto è stato applicato un approccio selettivo rispetto alla raccolta degli eventi avversi.

^*** È stato applicato un approccio selettivo rispetto alla raccolta degli eventi avversi.

^# Dallo studio VOYAGER-PAD.

Le frequenze delle reazioni avverse riportate con rivaroxaban negli adulti e nella popolazione pediatrica sono riassunte nella tabella 3 sottostante, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come:

Molto comune

Comune

Non comune Raro

Molto raro (< 1/10.000)

Non nota (La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili)

Tabella 3: Tutte le reazioni avverse riportate in pazienti adulti durante studi clinici di fase III o dopo l'utilizzo post-commercializzazione * ed in due studi di fase II e due di fase III nella popolazione pediatrica

^A Osservato nella prevenzione della TEV nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d'elezione di sostituzione dell'anca o del ginocchio

^B Osservato nel trattamento TVP, EP e nella prevenzione di recidiva come molto comune nelle donne < 55 anni

^C Osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA (a seguito di intervento coronarico percutaneo)

^* È stato applicato un approccio selettivo preordinato per la raccolta degli eventi avversi in studi selettivi di fase III. L'incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state registrate nuove reazioni avverse farmacologiche dopo l'analisi di questi studi.

A causa del suo meccanismo d'azione farmacologico l'uso di rivaroxaban può essere associato ad un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia postemorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l'esito fatale) varieranno a seconda della sede e dell'entità o portata del sanguinamento e/o dell'anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione dei sanguinamenti”). Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e urogenitali, compresi sanguinamenti vaginali o sanguinamenti mestruali aumentati) e l'anemia sono stati segnalati più frequentemente, rispetto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Di conseguenza è ritenuto appropriato, in aggiunta ad un'adeguata sorveglianza clinica, che i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare il rilievo clinico di sanguinamenti palesi. Il rischio di sanguinamento può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o trattati congiuntamente con altri medicinali che abbiano effetti sull'emostasi (vedere “Rischio emorragico” al paragrafo 4.4). Il sanguinamento mestruale può essere di intensità e/o durata maggiore.

Le complicanze emorragiche possono presentarsi con debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell'anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.

Sono state segnalate con rivaroxaban le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l'insufficienza renale dovuta a ipoperfusione e la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l'eventualità di un'emorragia.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.