Lemtrada

Le dosi dimenticate non devono essere somministrate lo stesso giorno della dose programmata.

La terapia raccomandata è un trattamento iniziale di 2 cicli con fino a 2 cicli aggiuntivi di trattamento in base alle necessità (vedere posologia) con un follow-up di sicurezza dei pazienti dall'inizio del primo ciclo di trattamento e per almeno 48 mesi dall'ultima infusione del secondo ciclo di trattamento. Se viene somministrato un terzo o quarto ciclo aggiuntivo, continuare il follow-up di sicurezza per almeno 48 mesi dall'ultima infusione (vedere il paragrafo 4.4).

Pretrattamento

Si consiglia di pretrattare i pazienti con corticosteroidi immediatamente prima della somministrazione di LEMTRADA in ciascuno dei primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici i pazienti erano pretrattati con 1.000 mg di metilprednisolone per i primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento con LEMTRADA.

Si può anche considerare il pretrattamento con antistaminici e/o antipiretici prima della somministrazione di LEMTRADA.

La profilassi orale per le infezioni erpetiche deve essere somministrata a tutti i pazienti a partire dal primo giorno di ogni ciclo di trattamento e per almeno 1 mese dopo il trattamento con LEMTRADA (vedere anche la sezione "Infezioni" al paragrafo 4.4). Negli studi clinici, ai pazienti erano stati somministrati 200 mg di aciclovir per due volte al giorno o un trattamento equivalente.

Gli studi clinici non includevano pazienti di età superiore a 61 anni. Non è stato determinato se questi rispondono in modo differente rispetto ai pazienti più giovani.

LEMTRADA non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica o renale.

La sicurezza e l'efficacia di LEMTRADA nei bambini con SM di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di alemtuzumab nei bambini di età compresa dalla nascita a 10 anni per il trattamento della SM. Non ci sono dati disponibili.

LEMTRADA deve essere diluito prima dell'infusione. La soluzione diluita deve essere somministrata mediante un'infusione endovenosa della durata di circa 4 ore.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Pazienti con infezione acuta severa fino a completa risoluzione.

Pazienti con ipertensione non controllata.

Pazienti con anamnesi di dissezione arteriosa delle arterie cervico-cefaliche.

Pazienti con anamnesi di ictus.

Pazienti con anamnesi di angina pectoris o infarto miocardico.

Pazienti con coagulopatia nota soggetti a terapia antipiastrinica o anticoagulante.

Pazienti con altre patologie autoimmuni concomitanti (oltre alla SM).

Ai pazienti trattati con LEMTRADA deve essere fornito il Foglio Illustrativo, la Scheda di Allerta per il Paziente e la Guida per il Paziente. Prima del trattamento i pazienti devono essere informati riguardo ai rischi e ai benefici, nonché della necessità di intraprendere un follow-up dall'inizio del trattamento per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione del secondo ciclo di LEMTRADA. Se viene somministrato un ciclo aggiuntivo, continuare il follow-up di sicurezza per almeno 48 mesi dall'ultima infusione.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Il trattamento può determinare la formazione di autoanticorpi e può aumentare il rischio di patologie autoimmuni mediate che possono essere gravi e potenzialmente letali. Le patologie autoimmuni riportate includono disturbi della tiroide, porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), nefropatie (ad es., malattia da anticorpi anti-membrana basale glomerulare), epatite autoimmune (AIH), emofilia acquisita di tipo A, porpora trombotica trombocitopenica, sarcoidosi ed encefalite autoimmune. Nella fase post-marketing, sono stati osservati pazienti che hanno sviluppato più patologie autoimmuni dopo il trattamento con LEMTRADA. I pazienti che sviluppano autoimmunità devono essere valutati per altre patologie autoimmuni mediate (vedere paragrafo 4.3). I pazienti e i medici devono essere informati della potenziale insorgenza tardiva di patologie autoimmuni dopo il periodo di monitoraggio di 48 mesi.

Sono stati riportati casi di emofilia acquisita di tipo A (anticorpi anti-fattore VIII) sia nella sperimentazione clinica che nella fase post-marketing. I pazienti tipicamente presentano ematomi sottocutanei spontanei e lividi estesi, sebbene possano verificarsi anche ematuria, epistassi, sanguinamento gastrointestinale o di altro tipo. È necessario effettuare un esame della coagulopatia, compreso l'aPTT, in tutti i pazienti che presentano tali sintomi. In caso di paziente con aPTT prolungato, rivolgersi a un ematologo. Spiegare ai pazienti i segni e i sintomi dell'emofilia acquisita di tipo A e la necessità di richiedere assistenza medica immediata, nel caso notassero uno di questi sintomi.

Lo sviluppo di TTP è stato segnalato in pazienti trattati con LEMTRADA durante l'uso post-marketing, incluso un caso fatale. La TTP è una condizione grave che richiede una valutazione urgente e un trattamento tempestivo e può svilupparsi diversi mesi dopo l'ultima infusione di LEMTRADA. La TTP è caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica, sintomi neurologici, febbre e insufficienza renale.

Sono stati segnalati casi di encefalite autoimmune in pazienti trattati con LEMTRADA. L'encefalite autoimmune è caratterizzata da esordio subacuto (con rapida progressione nell'arco di mesi) di compromissione della memoria, stato mentale alterato o sintomi psichiatrici, generalmente in combinazione con reperti neurologici focali di nuova insorgenza e convulsioni. I pazienti con sospetta encefalite autoimmune devono essere sottoposti a neuroimaging (MRI), EEG, puntura lombare e test sierologici per biomarcatori appropriati (ad es. autoanticorpi neurali) per confermare la diagnosi ed escludere eziologie alternative.

Eventi gravi di ITP sono stati osservati in 12 (1%) pazienti trattati negli studi clinici controllati nella SM (corrispondente ad un tasso annualizzato di 4,7 eventi/1.000 anni-paziente). Sono stati osservati 12 eventi seri aggiuntivi di ITP con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) (tasso annualizzato cumulativo di 2,8 eventi/1.000 anni-paziente). Un paziente ha sviluppato ITP senza che venisse diagnosticata prima dell'implementazione del monitoraggio ematico su base mensile ed è deceduto per emorragia intracerebrale. Nel 79,5% dei casi, l'insorgenza di ITP si è generalmente verificata entro 4 anni dopo la prima esposizione. Tuttavia, in alcuni casi ITP si è sviluppata anni dopo. I sintomi di ITP potevano includere (ma non erano limitati a) facili contusioni, petecchie, sanguinamenti mucocutanei spontanei (ad es. epistassi, emottisi), ciclo mestruale irregolare o più abbondante del normale. L'emottisi può essere altresì indicativa di malattia anti-GBM (vedere di seguito) e deve essere formulata un'appropriata diagnosi differenziale. Ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi che possono manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dubbi.

L'emocromo completo con conta differenziale deve essere eseguito prima di iniziare il trattamento e a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo, l'esame deve essere eseguito in base ai risultati clinici suggestivi di ITP. Se si sospetta ITP, deve essere fatto immediatamente un esame emocromocitometrico.

Se si conferma l'insorgenza di ITP, si deve adottare tempestivamente un opportuno intervento medico che comprenda il consulto immediato di uno specialista. I dati provenienti dagli studi clinici sulla SM hanno mostrato che l'aderenza al monitoraggio ematico e l'educazione sul riconoscimento di segni e sintomi relativi all'ITP hanno portato a individuazione precoce e trattamento della stessa, con la maggior parte dei casi che hanno risposto alla terapia di prima linea.

Casi di nefropatie, compresa la malattia anti-membrana basale glomerulare (anti-GBM), sono stati osservati in 6 (0,4%) pazienti negli studi clinici sulla SM con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) e si sono verificati generalmente entro 39 mesi dopo l'ultima somministrazione di LEMTRADA. Negli studi clinici si sono avuti 2 casi di malattia anti-GBM. Entrambi i casi erano gravi, sono stati individuati precocemente attraverso un monitoraggio clinico e esami di laboratorio e hanno avuto un esito positivo dopo il trattamento.

Le manifestazioni cliniche di nefropatia possono includere un aumento di creatinina sierica, ematuria e/o proteinuria. Anche se non osservata negli studi clinici, l'emorragia alveolare che si manifesta come emottisi, può verificarsi con la malattia anti-GBM. L'emottisi può essere altresì indicativa di ITP o di emofilia acquisita di tipo A (vedere sopra) e deve essere formulata un'appropriata diagnosi differenziale. Si deve ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi che possono manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dubbi. La malattia anti-GBM può causare insufficienza renale che necessita di dialisi e/o trapianto se non trattata rapidamente e può essere potenzialmente letale se non trattata.

I livelli di creatinina sierica devono essere ottenuti prima di iniziare il trattamento e a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione. L'esame delle urine al microscopio deve essere ottenuto prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione. Il rilevamento di alterazioni clinicamente significative della creatinina sierica dal basale, un'ematuria inspiegabile e/o una proteinuria deve indurre ad un'ulteriore valutazione per le nefropatie che comprenda il consulto immediato di uno specialista. Individuazione precoce e trattamento delle nefropatie possono diminuire il rischio di esiti non soddisfacenti. Dopo questo periodo di tempo, gli esami devono essere eseguiti in funzione di risultati clinici indicativi di nefropatie.

Patologie endocrine della tiroide incluse patologie autoimmuni della tiroide sono state osservate nel 36,8% dei pazienti trattati con 12 mg di LEMTRADA negli studi clinici sulla SM con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) dalla prima esposizione a LEMTRADA. L'incidenza di eventi tiroidei era più elevata nei pazienti con anamnesi medica di patologie della tiroide, sia nel gruppo di trattamento con LEMTRADA che nel gruppo di trattamento con interferone beta 1a (INFB-1a). Le patologie autoimmuni della tiroide osservate includevano ipertiroidismo o ipotiroidismo. La maggior parte degli eventi è stata classificata di grado lieve-moderato. Eventi endocrini gravi si sono verificati nel 4,4% dei pazienti, con morbo di Basedow (anche noto come malattia di Graves), ipertiroidismo, ipotiroidismo, tiroidite autoimmune, e gozzo verificatisi in più di 1 paziente. La maggior parte degli eventi legati alla tiroide sono stati trattati con terapia convenzionale, anche se in alcuni pazienti si è reso necessario un intervento chirurgico. Nella fase post-marketing, diversi pazienti che hanno sviluppato epatite autoimmune (AIH) comprovata da biopsia avevano sviluppato in precedenza disturbi autoimmuni della tiroide.

I test di funzionalità tiroidea, come il livello di ormone tireostimolante, devono essere effettuati prima di iniziare il trattamento e successivamente ogni 3 mesi nei 48 mesi dall'ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo i test devono essere eseguiti in funzione dei risultati clinici indicativi di disfunzione tiroidea o in caso di gravidanza.

Le patologie della tiroide comportano rischi particolari nelle donne gravide (vedere paragrafo 4.6)

Negli studi clinici, il 74% dei pazienti con stato anticorpale anti-perossidasi tiroidea (anti-TPO) positivo al basale hanno sviluppato un evento avverso correlato alla tiroide rispetto al 38% dei pazienti con stato anticorpale negativo al basale. La grande maggioranza (circa l'80%) dei pazienti che hanno presentato un evento tiroideo dopo il trattamento era negativa agli anticorpi anti-TPO al basale. Pertanto, indipendentemente dallo stato anticorpale anti-TPO pretrattamento, i pazienti possono sviluppare un EA tiroideo e devono essere sottoposti periodicamente a tutti i test descritti sopra.

Citopenie autoimmuni sospette, quali neutropenia, anemia emolitica e pancitopenia, sono state raramente segnalate negli studi clinici sulla SM. I risultati dell'esame emocromocitometrico (vedere paragrafo sulla ITP) devono essere usati per monitorare le citopenie, inclusa la neutropenia. Se la citopenia è confermata, si deve adottare immediatamente un opportuno intervento medico che comprenda il consulto di uno specialista.

Nei pazienti trattati con LEMTRADA sono stati segnalati casi di epatite autoimmune (compresi casi letali e casi che hanno richiesto il trapianto di fegato) e di lesioni epatiche correlate a infezioni (vedere paragrafo 4.3). I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima del trattamento iniziale e a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione. I pazienti devono essere informati del rischio di epatite autoimmune, lesione epatica e dei sintomi correlati.

Durante l'uso post-marketing, sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con LEMTRADA (inclusi casi letali). L'HLH è una sindrome potenzialmente letale legata all'attivazione patologica del sistema immunitario e caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica estrema. L'HLH è caratterizzata da febbre, epatomegalia e citopenie. È associata ad alti tassi di mortalità se non viene riconosciuta e trattata precocemente. Secondo le segnalazioni, i sintomi possono verificarsi in un lasso di tempo compreso tra pochi mesi e quattro anni dopo l'inizio del trattamento. I pazienti devono essere informati sui sintomi dell'HLH e sul tempo di insorgenza. I pazienti che sviluppano manifestazioni precoci di attivazione patologica del sistema immunitario devono essere valutati immediatamente, e deve essere presa in considerazione la diagnosi di HLH.

Negli studi clinici, le reazioni associate all'infusione (IAR) sono state definite come qualsiasi evento avverso verificatosi durante o entro 24 ore dall'infusione di LEMTRADA. La maggior parte di queste possono essere dovute al rilascio di citochine durante l'infusione. La maggior parte dei pazienti trattati con LEMTRADA negli studi clinici sulla SM hanno avuto IAR di grado lieve-moderato durante e/o fino a 24 ore dopo la somministrazione di 12 mg di LEMTRADA. L'incidenza di IAR era maggiore nel primo ciclo rispetto ai cicli successivi. In tutti i follow-up disponibili, inclusi pazienti che hanno ricevuto cicli aggiuntivi di trattamento, gli IAR più comuni includevano cefalea, eruzione cutanea, piressia, nausea, orticaria, prurito, insonnia, brividi, rossore, affaticamento, dispnea, disgeusia, fastidio al torace, eruzione cutanea generalizzata, tachicardia, bradicardia, dispepsia, capogiro e dolore. Nel 3% dei pazienti si sono verificate reazioni gravi e includevano casi di cefalea, piressia, orticaria, tachicardia, fibrillazione atriale, nausea, fastidio al torace e ipotensione. Le manifestazioni cliniche di anafilassi possono sembrare simili alle manifestazioni cliniche di reazioni correlate all'infusione, ma tendono a essere più gravi o potenzialmente letali. Le reazioni attribuite all'anafilassi sono state riferite raramente contrariamente alle reazioni associate all'infusione.

Si raccomanda che i pazienti vengano premedicati per mitigare gli effetti delle reazioni all'infusione (vedere paragrafo 4.2).

La maggior parte dei pazienti negli studi clinici controllati ha ricevuto antistaminici e/o antipiretici prima di almeno un'infusione di LEMTRADA.

Si raccomanda l'osservazione delle reazioni all'infusione durante l'infusione di LEMTRADA e per almeno 2 ore dopo di essa. Se opportuno, deve essere presa in considerazione una estensione del tempo di osservazione (ospedalizzazione). Se si verificano gravi reazioni in seguito all'infusione endovenosa,questa deve essere interrotta immediatamente.Devono essere disponibili risorse per la gestione dell'anafilassi o di reazioni gravi (vedere di seguito).

Durante l'uso post-marketing, in pazienti trattati con LEMTRADA è stata segnalata la malattia di Still dell'adulto (AOSD). L'AOSD è una rara condizione infiammatoria che richiede una valutazione e un trattamento urgenti. I pazienti con AOSD possono presentare una combinazione dei seguenti segni e sintomi: febbre, artrite, eruzione cutanea e leucocitosi in assenza di infezioni, tumori maligni e altre condizioni reumatiche. Considerare la sospensione o l'interruzione del trattamento con LEMTRADA se non è possibile stabilire un'eziologia alternativa per i segni o sintomi.

Durante l'uso post-marketing sono state segnalate reazioni avverse rare, gravi, talvolta letali e imprevedibili, con interessamento di vari organi e sistemi. Nella maggior parte dei casi il tempo di insorgenza era entro 1-3 giorni dopo l'infusione di LEMTRADA. Si sono verificate reazioni dopo una qualsiasi delle dosi e anche dopo il secondo ciclo. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e del tempo di insorgenza delle reazioni avverse. I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente a un medico nel caso si verificasse uno di questi sintomi, ed essere informati della potenziale insorgenza tardiva degli stessi.

Molti dei pazienti segnalati erano di età inferiore a 50 anni e non presentavano anamnesi di ipertensione, disturbi emorragici o di uso concomitante di anticoagulanti o inibitori piastrinici. In alcuni pazienti è stata osservato un aumento della pressione arteriosa rispetto al basale prima dell'emorragia.

Molti dei pazienti segnalati erano di età inferiore a 40 anni e non presentavano fattori di rischio per la cardiopatia ischemica. È stato rilevato che in alcuni dei pazienti la pressione arteriosa e/o la frequenza cardiaca risultavano temporaneamente anormali durante l'infusione.

Sono stati segnalati casi di dissezioni arteriose cervico-cefaliche, compresi casi di dissezioni multiple nei primi giorni dopo l'infusione di LEMTRADA o successivamente entro il primo mese dopo l'infusione.

I casi segnalati di eventi temporalmente associati non erano correlati alla malattia anti-GBM (sindrome di Goodpasteurs).

La trombocitopenia segnalata si è verificata nei primi giorni dopo l'infusione (a differenza dell'ITP). Spesso era autolimitante e relativamente lieve, sebbene la gravità e l'esito in molti casi non fossero noti.

Sono stati segnalati rari casi di pericardite, di versamento pericardico e altri eventi pericardici, sia come reazione acuta all'infusione che con insorgenza successiva.

È stata riportata polmonite in pazienti che hanno ricevuto infusioni di LEMTRADA. La maggior parte dei casi si è verificata entro il primo mese successivo al trattamento con LEMTRADA. Si devono avvisare i pazienti di segnalare i sintomi di polmonite, quali respiro affannoso, tosse, respiro sibilante, dolore al petto o oppressione toracica ed emottisi.

• Valutazioni pre-infusione:
  • Ottenere ECG e valutazione dei segni vitali al basale, comprese frequenza cardiaca e pressione arteriosa.
  • Eseguire analisi di laboratorio (emocromo completo con conta differenziale, transaminasi sieriche, creatinina sierica, test della funzione tiroidea e analisi delle urine con microscopia).
• Durante l'infusione:
  • Eseguire il monitoraggio continuo/frequente (almeno ogni ora) della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e dello stato clinico complessivo dei pazienti
    • Interrompere l'infusione:
      • In caso di reazione avversa grave
      • Se il paziente manifesta sintomi clinici che suggeriscono lo sviluppo di una reazione avversa grave associata all'infusione (ischemia miocardica, ictus emorragico, dissezione arteriosa cervico-cefalica o emorragia alveolare polmonare)
• Post-infusione:
  • L'osservazione per le reazioni all'infusione è raccomandata per un minimo di 2 ore dopo l'infusione di LEMTRADA. I pazienti che presentano sintomi clinici suggestivi dello sviluppo di una reazione avversa grave temporalmente associata all'infusione (ischemia miocardica, ictus emorragico, dissezione arteriosa cervico-cefalica o emorragia alveolare polmonare) devono essere sottoposti a un attento monitoraggio fino alla completa risoluzione dei sintomi. Se necessario, il tempo di osservazione deve essere esteso (ospedalizzazione). I pazienti devono essere istruiti sulla potenziale insorgenza tardiva di reazioni associate all'infusione e sulla necessità di segnalare i sintomi e di richiedere cure mediche adeguate.
  • La conta delle piastrine deve essere effettuata immediatamente dopo l'infusione nei Giorni 3 e 5 del primo ciclo di infusione e immediatamente dopo l'infusione il Giorno 3 di qualsiasi ciclo successivo. Una trombocitopenia clinicamente significativa deve essere seguita fino alla risoluzione. È necessario prendere in considerazione la consulenza di un ematologo.

Negli studi clinici controllati sulla SM di durata fino a 2 anni si sono verificate infezioni, prevalentemente di grado lieve-moderato, nel 71% dei pazienti trattati con 12 mg di LEMTRADA rispetto al 53% dei pazienti trattati con interferone beta-1a per via sottocutanea [IFNB-1a] (44 μg 3 volte alla settimana). Le infezioni che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con LEMTRADA rispetto ai pazienti con IFNB-1a includevano nasofaringite, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, herpes orale, influenza e bronchite. Negli studi clinici controllati sulla SM, nel 2,7% dei pazienti trattati con LEMTRADA si sono verificate infezioni gravi rispetto all'1% dei pazienti trattati con IFN-1a. Le infezioni gravi nel gruppo con LEMTRADA includevano: appendicite, gastroenterite, polmonite, herpes zoster e infezione dentaria. Le infezioni avevano generalmente un decorso tipico e si risolvevano dopo il trattamento convenzionale.

Il tasso cumulativo annualizzato di infezioni era 0,99 in un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) dalla prima esposizione a LEMTRADA, rispetto a 1,27 negli studi clinici controllati.

Gravi infezioni da virus della varicella zoster, comprese la varicella primaria e la riattivazione della varicella zoster, si sono verificate più spesso nei pazienti trattati con 12 mg (0,4%) di LEMTRADA negli studi clinici rispetto a quelle con IFNB-1a (0%). L'infezione cervicale da papilloma virus umano (HPV), compresa la displasia della cervice e condilomi anogenitali, è stata anche segnalata nei pazienti trattati con 12 mg di LEMTRADA (2%). Si raccomanda che lo screening per il test HPV venga eseguito annualmente per le pazienti di sesso femminile.

Sono state segnalate infezioni da citomegalovirus (CMV), inclusi casi di riattivazione del CMV in pazienti trattati con LEMTRADA. La maggior parte dei casi si è verificata nei due mesi successivi all'inizio del trattamento con Alemtuzumab. Prima dell'inizio della terapia, potrebbe essere considerato lo stato del sistema immunitario (sierologia) secondo le linee guida locali.

In pazienti trattati con LEMTRADA è stata segnalata infezione da virus di Epstein-Barr (EBV), compresa riattivazione, e casi severi e a volte fatali di epatite da EBV.

La tubercolosi è stata segnalata per i pazienti trattati con LEMTRADA e IFNB-1a in studi clinici controllati. La tubercolosi attiva e latente, inclusi pochi casi di tubercolosi disseminata, è stata segnalata nello 0,3% dei pazienti trattati con LEMTRADA, molto spesso in regioni endemiche. Prima dell'inizio della terapia, tutti i pazienti devono essere valutati per individuare un'eventuale infezione tubercolotica attiva o inattiva ("latente") conformemente alle linee guida locali.

La listeriosi/Listeria meningitis è stata segnalata in pazienti trattati con Lemtrada, generalmente entro un mese dall'infusione di Lemtrada. Per ridurre il rischio di infezione, i pazienti che ricevono Lemtrada devono evitare il consumo di carne cruda o poco cotta, formaggi molli e latticini non pastorizzati per almeno due settimane prima, durante e almeno un mese dopo l'infusione di Lemtrada.

Le infezioni micotiche superficiali, specialmente la candidosi della bocca e della vagina, si sono verificate più comunemente nei pazienti trattati con LEMTRADA (12%) rispetto ai pazienti trattati con IFNB-1a (3%) in studi clinici controllati sulla SM.

Si deve posticipare l'inizio del trattamento con LEMTRADA in pazienti con infezione attiva grave fino a risoluzione. Si deve consigliare ai pazienti che ricevono LEMTRADA di segnalare ad un medico sintomi di infezioni.

La profilassi con un agente orale anti-herpes deve iniziare dal primo giorno di trattamento con LEMTRADA, continuando per almeno 1 mese dopo ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici ai pazienti è stato somministrato 200 mg di aciclovir per due volte al giorno o un trattamento equivalente.

LEMTRADA non è stato somministrato per il trattamento della SM in concomitanza con o dopo terapie antineoplastiche o immunosoppressive. Come con altre terapie immunomodulanti, quando si prende in considerazione la somministrazione di LEMTRADA è necessario tenere conto dei potenziali effetti combinati sul sistema immunitario del paziente. L'impiego concomitante di LEMTRADA con una di queste terapie può aumentare il rischio di immunosoppressione.

Non ci sono dati disponibili sull'associazione di LEMTRADA e la riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV), poiché i pazienti con evidenza di infezioni attive o croniche sono stati esclusi dagli studi clinici. È necessario prendere in considerazione lo screening dei pazienti ad alto rischio di infezione da HBV e/o da HCV prima di iniziare il trattamento con LEMTRADA; è inoltre necessario prestare attenzione nel somministrare LEMTRADA ai pazienti identificati come portatori di HBV e/o di HCV, poiché questi possono essere a rischio di danno irreversibile al fegato correlato a una potenziale riattivazione del virus come conseguenza del loro stato preesistente.

Casi rari di PML (inclusi casi con esito fatale) sono stati riportati in pazienti con SM dopo il trattamento con alemtuzumab. I pazienti trattati con alemtuzumab devono essere monitorati per eventuali segni che possano essere ascrivibili ad una PML. Fattori di rischio di particolare importanza comprendono un precedente trattamento immunosoppressivo, in particolare altri trattamenti per la SM di cui sia noto il rischio di causare PML.

Le evidenze della risonanza magnetica possono essere presenti prima di segni o sintomi clinici. Prima di iniziare il trattamento con alemtuzumab, sia che si tratti del primo ciclo di somministrazione che di uno successivo, è necessario eseguire e valutare la risonanza magnetica per segni che siano coerenti con la PML. Un'ulteriore valutazione, incluso il test del liquido cerebrospinale (CSF) per il DNA virale JC e la ripetizione delle valutazioni neurologiche dovrebbero essere eseguite come appropriato. Il medico deve essere particolarmente attento ai sintomi indicativi di PML che il paziente potrebbe non notare (ad es. sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). I pazienti devono anche essere avvertiti di informare i loro parenti o operatori sanitari relativamente al trattamento cui sono stati sottoposti, poiché possono osservare sintomi di cui il paziente non è a conoscenza. La PML deve essere considerata come una diagnosi differenziale in qualsiasi paziente con SM che assume alemtuzumab presentando sintomi neurologici e/o nuove lesioni cerebrali alla risonanza magnetica.

Se è stata fatta una diagnosi di PML, il trattamento con alemtuzumab non deve essere iniziato o ripetuto.

LEMTRADA può aumentare il rischio di colecistite acuta alitiasica. Negli studi clinici controllati, lo 0,2% dei pazienti con SM trattati con LEMTRADA ha sviluppato colecistite acuta alitiasica, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con IFNB-1a. Durante l'uso dopo la commercializzazione, sono stati riportati altri casi di colecistite acuta alitiasica in pazienti trattati con LEMTRADA. Il tempo all'insorgenza dei sintomi variava da meno di 24 ore a più di 2 mesi dopo l'infusione di LEMTRADA. La maggior parte dei pazienti era trattata in modo conservativo con antibiotici e si ristabiliva senza un intervento chirurgico, mentre altri sono stati sottoposti a colecistectomia. I sintomi della colecistite acuta alitiasica includono dolore/indolenzimento addominale, febbre, nausea, e vomito. La colecistite acuta alitiasica è una condizione che può essere associata ad alti tassi di morbilità e mortalità, se non diagnosticata tempestivamente e trattata. Se si sospetta colecistite acuta alitiasica, valutare e trattare tempestivamente.

Come con altre terapie immunomodulanti, è necessario prestare cautela quando si inizia la terapia con LEMTRADA in pazienti con tumori maligni preesistenti e/o in corso. Attualmente non è noto se l'uso di LEMTRADA comporti un maggior rischio di sviluppare tumori maligni della tiroide, perché l'autoimmunità tiroidea stessa può essere un fattore di rischio per tumori maligni della tiroide.

Il trasferimento placentare e la potenziale attività farmacologica di LEMTRADA sono stati osservate nei topi durante la gestazione e dopo il parto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo un ciclo di trattamento con LEMTRADA (vedere paragrafo 4.6).

Si raccomanda che i pazienti abbiano completato le immunizzazioni locali richieste almeno 6 settimane prima del trattamento con LEMTRADA. Non è stata studiata la capacità di generare una risposta immunitaria al vaccino dopo il trattamento con LEMTRADA.

La sicurezza della vaccinazione con vaccini virali vivi dopo un ciclo di trattamento con LEMTRADA non è stata formalmente studiata negli studi clinici controllati sulla SM e non deve essere somministrata nei pazienti con SM che hanno recentemente ricevuto un ciclo di LEMTRADA.

Test dell'anticorpo del virus della varicella zoster/vaccinazione

Come per un qualsiasi medicinale immunomodulante, prima di iniziare un ciclo di trattamento con LEMTRADA, i pazienti senza precedenti di varicella o non vaccinati contro il virus della varicella zoster (VZV) devono essere testati per gli anticorpi contro VZV. La vaccinazione contro VZV dei pazienti con anticorpi negativi deve essere considerata prima dell'inizio del trattamento con LEMTRADA. Per consentire di ottenere il pieno effetto della vaccinazione contro VZV, occorre posticipare il trattamento con LEMTRADA di 6 settimane dopo la vaccinazione.

Gli esami clinici e le analisi di laboratorio devono essere condotti a intervalli periodici per almeno 48 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento con LEMTRADA, al fine di monitorare eventuali segni precoci di patologie autoimmuni:

Le seguenti reazioni avverse sono state individuate prima della registrazione di LEMTRADA durante l'uso di alemtuzumab per il trattamento di leucemia linfocitica cronica a cellule B (B-CLL), nonché per il trattamento di altri disturbi, generalmente a dosi maggiori e più frequenti (ad es. 30 mg) rispetto a quelle raccomandate nel trattamento della SM. Poiché queste reazioni vengono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non certe, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un nesso causale con l'esposizione a alemtuzumab.

Gli eventi autoimmunitari segnalati nei pazienti trattati con alemtuzumab includono neutropenia, anemia emolitica (compreso un caso fatale), emofilia acquisita, malattia anti-GBM e malattie della tiroide. Fenomeni autoimmunitari gravi e a volte fatali, che includono anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, anemia aplastica, sindrome di Guillain-Barré e poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, sono stati segnalati nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab. Un test di Coombs positivo è stato segnalato in un paziente oncologico trattato con alemtuzumab. Un evento fatale di malattia del trapianto contro l'ospite associata a trasfusione è stato segnalato in un paziente oncologico trattato con alemtuzumab.

Gravi IAR e a volte fatali che includono broncospasmo, ipossia, sincope, infiltrati polmonari, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, arresto respiratorio, infarto miocardico, aritmie, insufficienza cardiaca acuta ed arresto cardiaco sono state osservate nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelli usati nella SM. Sono state segnalate anche anafilassi severa e altre reazioni di ipersensibilità, compresi shock anafilattico e angioedema.

Gravi infezioni virali, batteriche, protozoarie e micotiche e a volte fatali, comprese quelle dovute alla riattivazione delle infezioni latenti, sono state segnalate nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelli con SM.

Reazioni di sanguinamento severo sono state segnalate nei pazienti non affetti da SM trattati con LEMTRADA

Insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia e frazione di eiezione ridotta sono state segnalate in pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab, precedentemente trattati con agenti potenzialmente cardiotossici.

Disturbi linfoproliferativi associati al virus Epstein-Barr

Disturbi linfoproliferativi associati al virus Epstein-Barr sono stati osservati al di fuori degli studi sponsorizzati dall'azienda.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per infusione, cioè è essenzialmente “senza potassio”.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per infusione, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Le concentrazioni sieriche erano basse o non rilevabili entro circa 30 giorni dopo ogni ciclo di trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace quando ricevono un ciclo di trattamento con LEMTRADA e per 4 mesi dopo ogni ciclo di trattamento.

I dati relativi all'uso di Alemtuzumab in donne in gravidanza sono in numero limitato. LEMTRADA deve essere somministrato durante la gravidanza soltanto se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il feto.

È noto che le IgG attraversano la barriera placentare; anche alemtuzumab può attraversare la barriera placentare e pertanto rappresenta un potenziale rischio per il feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se alemtuzumab possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza o se possa compromettere la capacità riproduttiva.

Le patologie della tiroide (vedere paragrafo 4.4 Patologie della tiroide) comportano rischi particolari nelle donne in gravidanza. Se l'ipotiroidismo non viene trattato durante la gravidanza, c'è il rischio di un aumento di aborto spontaneo e di effetti sul feto, quali ritardo mentale e nanismo. Nelle madri con malattia di Graves, gli anticorpi per il recettore dell'ormone tireostimolante possono essere trasferiti in un feto in sviluppo e può causare la malattia di Graves neonatale transitoria.

Alemtuzumab è stato rilevato nel latte materno e nella prole di topi femmina in fase di allattamento.

Non è noto se alemtuzumab sia escreto nel latte umano, non si può quindi escludere un rischio per il bambino/neonato allattato con latte materno. Pertanto, l'allattamento con latte materno deve essere sospeso durante ogni ciclo di trattamento con LEMTRADA e per 4 mesi dopo l'ultima infusione di ogni ciclo di trattamento. Tuttavia, i benefici dell'immunità conferiti dal latte materno possono superare i rischi di esposizione potenziale a alemtuzumab per il bambino/neonato allattato con latte materno.

Non esistono dati adeguati sulla sicurezza dell'effetto di LEMTRADA sulla fertilità. In un sottostudio condotto in 13 pazienti di sesso maschile trattati con LEMTRADA (trattati con 12 mg o con 24 mg) non è risultata alcuna evidenza di aspermia, azoospermia, una conseguente diminuzione della conta spermatica, disturbi di motilità o un aumento delle anomalie morfologiche degli spermatozoi.

È noto che CD52 è presente nei tessuti degli apparati riproduttivi dell'uomo e dei roditori. I dati sugli animali hanno mostrato effetti sulla fertilità nei topi umanizzati (vedere paragrafo 5.3), tuttavia l'impatto potenziale sulla fertilità umana durante il periodo di esposizione non è noto sulla base dei dati disponibili.

La maggior parte dei pazienti manifesta IAR che si verificano durante o entro 24 ore dopo il trattamento con LEMTRADA. Alcune IAR (ad es. capogiro) possono avere un impatto temporaneo sulle capacità dei pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari, pertanto occorre prestare cautela fino alla loro risoluzione.

¹ Infezioni da herpes virus includono i PT: Herpes orale, Herpes simplex, Herpes genitale, Infezione da herpes virus, Herpes simplex genitale, Dermatite erpetica, Herpes simplex oftalmico, Sierologia positiva per herpes simplex.

² Infezioni da herpes zoster includono i PT: Herpes zoster, Herpes zoster cutaneo disseminato, Herpes zoster oftalmico, Herpes oftalmico, Infezione neurologica da herpes zoster, Meningite da herpes zoster.

I termini evidenziati con l'asterisco (*) nella Tabella 1 includono le reazioni avverse segnalate come reazioni associate all'infusione.

I termini contrassegnati con due asterischi (**) nella Tabella 1 includono reazioni avverse osservate nel contesto di post-marketing che si sono verificate nella maggior parte dei casi entro 1-3 giorni dopo l'infusione di LEMTRADA, dopo una qualsiasi delle dosi durante il ciclo di trattamento.

Neutropenia

Sono stati segnalati casi di neutropenia severa (anche fatale) entro 2 mesi dall'infusione di LEMTRADA.

I tipi di reazioni avverse incluso il grado di gravità e severità osservati nei gruppi trattati con LEMTRADA in tutti i follow-up disponibili inclusi pazienti che hanno ricevuto cicli aggiuntivi di trattamento sono stati simili a quelli negli studi con controllo attivo. L'incidenza di IAR era maggiore nel primo ciclo che nei cicli successivi.

Nei pazienti provenienti dagli studi clinici controllati che non hanno ricevuto alcun ciclo aggiuntivo di LEMTRADA dopo i due cicli iniziali, il tasso (eventi per anno-persona) della maggior parte delle reazioni avverse è stato paragonabile o ridotto negli anni 3-6 rispetto agli anni 1 e 2. Il tasso di reazioni avverse tiroidee è stato maggiore nel terzo anno ed è diminuito successivamente.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non è noto alcun antidoto per Alemtuzumab in caso di sovradosaggio. Il trattamento consiste nella sospensione del medicinale e nella terapia di supporto.

4 anni

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 8 ore a 2°C - 8°C.

Da un punto di vista microbiologico si raccomanda di usare subito il prodotto. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 8 ore a 2°C - 8°C al riparo dalla luce.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo diluizione vedere paragrafo 6.3.

Disodio edetato diidrato

Potassio cloruro (E508)

Diidrogeno fosfato di potassio (E340)

Polisorbato 80 (E433)

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili