Imatinib Ranbaxy

Imatinib SUN è indicato per il trattamento di:

L'effetto di imatinib sull'esito del trapianto di midollo osseo non è stata determinato.

Imatinib SUN è indicato per:

Il trattamento di pazienti adulti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) non resecabile e pazienti adulti con DFSP recidivante e/o metastatico non sono eleggibili per la chirurgia.

Nei pazienti adulti e pediatrici, l'efficacia di imatinib si basa su valori globali di risposta ematologica e citogenetica e sopravvivenza libera da progressione nella leucemia mieloide cronica LMC, su valori di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph+, MDS/MPD, su valori di risposta ematologica nelle HES/LEC e sui valori di risposta obiettiva nei pazienti adulti con GIST e DFSP non operabili e/o metastatici e di sopravvivenza libera da recidive nel trattamento audiovante di GIST. L'esperienza con imatinib in pazienti con MDS/MPD associata a ri-arrangiamenti del gene PDGFR è molto limitata (vedere paragrafo 5.1). Non ci sono studi clinici controllati che dimostrano un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste patologie, ad eccezione di quelle condotte nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica.

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con tumori ematologici e sarcomi maligni, come appropriato.

Per dosi di 400 mg e superiori (vedere la raccomandazione sul dosaggio di seguito) è disponibile una compressa rivestita con film divisibile da 400 mg.

Per dosi diverse da 400 mg e 800 mg una compressa rivestita con film divisibile da 100 mg è disponibile (vedere le raccomandazioni sul dosaggio sotto riportate).

Per pazienti adulti in crisi blastica il dosaggio raccomandato di imatinib è 600 mg al giorno. La crisi blastica è definita dalla presenza di blasti nel sangue o nel midollo osseo ≥ 30% o da malattia extramidollare diversa dalla epatosplenomegalia.

In studi clinici, il trattamento con imatinib è stato continuato fino alla progressione della malattia. Non è stato studiato l'effetto di interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa.

È possibile aumentare le dosi da 600 mg ad un massimo di 800 mg (somministrate come dosi da 400 mg due volte al giorno) nei pazienti con crisi blastica, in assenza di gravi reazioni avverse al medicinale e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti condizioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancato ottenimento della risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere monitorati attentamente a seguito dell'aumento della dose dato il potenziale aumento di incidenza delle reazioni avverse a dosaggi superiori.

Il dosaggio per i pazienti pediatrici deve essere calcolato sulla base della superficie corporea (mg/m²). A bambini con LMC in fase cronica e in fase avanzata si raccomanda la dose giornaliera di 340 mg/m² (non superare la dose totale di 800 mg). La dose totale giornaliera può essere assunta in un'unica somministrazione una volta al giorno oppure suddivisa in due somministrazioni, una al mattino e una alla sera. Le raccomandazioni per il dosaggio si basano attualmente su un numero limitato di pazienti pediatrici (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non ci sono dati nel trattamento in bambini di età inferiore ai 2 anni.

L'incremento della dose da 340 mg/m² a 570 mg/m² al giorno (non superare la dose totale di 800 mg) può essere considerato in bambini in assenza di gravi reazioni avverse al medicinale e di grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancato ottenimento di una risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere monitorati attentamente dopo l'aumento della dose, data la potenziale maggiore incidenza di reazioni avverse a dosaggi più alti.

Per pazienti adulti con LLA Ph+ il dosaggio raccomandato di imatinib è 600 mg al giorno. Ematologi esperti nella gestione di questa malattia devono supervisionare la terapia in tutte le fasi del trattamento.

Schema di trattamento: sulla base dei dati esistenti, imatinib ha dimostrato di essere efficace e sicuro quando somministrato alla dose di 600 mg al giorno in associazione a chemioterapia nelle fase di induzione, consolidamento e mantenimento (vedere paragrafo 5.1), utilizzate nel trattamento di pazienti adulti con LLA Ph+ di nuova diagnosi.

La durata della terapia con imatinib può variare in funzione dello schema di trattamento selezionato, ma generalmente risultati migliori si sono raggiunti con esposizioni più prolungate a imatinib.

Per pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria imatinib in monoterapia a 600 mg al giorno risulta sicuro, efficace e può essere somministrato fino alla progressione della malattia.

Posologia per LLA Ph+ in pazienti pediatrici

Il dosaggio per i pazienti pediatrici deve essere calcolato sulla base della superficie corporea (mg/m²).

A bambini con LLA Ph+ la dose giornaliera raccomandata è di 340 mg/m² (non superare la dose totale

di 600 mg).

Per i pazienti adulti con MDS/MPD il dosaggio raccomandato di imatinib è 400 mg al giorno.

Durata del trattamento: nell'unico studio clinico condotto finora, il trattamento con imatinib è stato continuato fino a progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1). Al momento dell'analisi, la durata del trattamento era in media di 47 mesi (24 giorni - 60 mesi).

Per i pazienti adulti con HES/CEL il dosaggio raccomandato di imatinib è 100 mg al giorno.

Può essere preso in considerazione un incremento della dose da 100 mg a 400 mg in assenza di reazioni avverse al medicinale, se le valutazioni dimostrano una risposta insufficiente.

Il trattamento deve essere continuato finché il paziente continua a trarne beneficio.

Per i pazienti adulti con DFSP il dosaggio raccomandato di imatinib è 800 mg al giorno.

Se dovesse presentarsi una reazione avversa severa non ematologica con l'uso imatinib, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell'evento. In seguito, il trattamento può essere ripreso in modo appropriato, a seconda della gravità iniziale dell'evento.

Se si verificano innalzamenti dei livelli di bilirubina superiori a 3 volte il normale limite massimo istituzionale (IULN) o dei livelli di transaminasi epatiche a 5 volte il limite IULN, l'imatinib deve essere sospeso fintanto che i livelli di bilirubina siano tornati a livelli inferiori a 1,5 volte il limite IULN e i livelli di transaminasi inferiori a 2,5 volte il limite IULN. Il trattamento con imatinib può quindi essere continuato con un dosaggio giornaliero ridotto. Negli adulti la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg o da 600 a 400 mg, o da 800 mg a 600 mg e nei bambini da 340 a 260 mg/m² al giorno.

Si raccomanda una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento per grave neutropenia e trombocitopenia, come indicato nella tabella sottostante.

Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia:

Popolazione pediatrica: non c'è esperienza nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni e nei bambini con LLA Ph+ di età inferiore di 1 anno (vedere paragrafo 5.1). L'esperienza bambini con MDS/MPD, DFSP, GIST e HES/CEL è molto limitata.

La sicurezza e l'efficacia di imatinib nei bambini con MDS/MPD, DFSP, GIST e HES/LEC di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite negli studi clinici. I dati pubblicati al momento disponibili sono riassunti nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione che riguarda la posologia.

Insufficienza epatica: imatinib è principalmente metabolizzato attraverso il fegato. In pazienti con disfunzione epatica di natura lieve, moderata o grave deve essere somministrata la minima dose raccomandata di 400 mg al giorno. La dose può essere ridotta se non tollerata (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Classificazione della disfunzione epatica:

ULN = limite superiore del valore normale per l'istituzione

AST = aspartato aminotransferasi

Insufficienza renale: ai pazienti con disfunzione renale o sottoposti a dialisi deve essere somministrata come dose iniziale la dose minima raccomandata di 400 mg al giorno. Comunque, si raccomanda cautela in questi pazienti. La dose può essere ridotta se non tollerata. Se tollerata, la dose può essere aumentata per mancanza di efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti anziani: la farmacocinetica di imatinib non è stata specificatamente studiata nei pazienti anziani. Nei pazienti adulti non si sono osservate significative differenze farmacocinetiche correlate all'età negli studi clinici che comprendevano più del 20% dei pazienti di 65 anni e di età superiore. Non è necessaria una specifica raccomandazione della dose nei pazienti anziani.

Modo di somministrazione

La dose prescritta deve essere somministrata per via orale, durante un pasto e con un abbondante bicchiere d'acqua per ridurre al minimo il rischio di irritazioni gastrointestinali. Dosi di 400 mg o 600 mg devono essere somministrate in un'unica somministrazione giornaliera, mentre una dose giornaliera di 800 mg deve essere somministrata come 400 mg due volte al giorno, al mattino e alla sera.

Per i pazienti che non riescono a deglutire le compresse rivestite con film, le compresse possono essere disperse in un bicchiere di acqua minerale naturale o succo di mela. Il numero di compresse necessario deve essere posto in un appropriato volume di bevanda (circa 50 ml per una compressa da 100 mg, e 200 ml per una compressa da 400 mg) e mescolato con un cucchiaio. La sospensione deve essere somministrata immediatamente dopo la completa disgregazione della(e) compressa(e).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Quando imatinib è somministrato insieme ad altri medicinali, sono possibili interazioni farmacologiche. Si deve prestare cautela quando si somministra imatinib con inibitori delle proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi (vedere paragrafo 4.5), substrati del CYP3A4 con una ristretta finestra terapeutica (per esempio ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o warfarin e altri derivati cumarinici (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di imatinib e di medicinali che inducono il CYP3A4 (per esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l'esposizione a Imatinib SUN, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo in pazienti tiroidectomizzati in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con imatinib (vedere paragrafo 4.5). In tali pazienti si devono monitorare attentamente i livelli dell'ormone tireostimolante (TSH).

Il metabolismo di imatinib è principalmente epatico, e solo il 13% dell'escrezione avviene attraverso i reni. Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave), l'esame del sangue periferico e gli enzimi epatici devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). È stato rilevato che i pazienti con GIST possono avere metastasi epatiche che possono causare compromissione epatica.

Con imatinib sono stati osservati casi di danno epatico, comprendenti insufficienza epatica e necrosi epatica. Quando imatinib è associato a regimi di chemioterapia ad alte dosi, è stato riscontrato un aumento delle reazioni epatiche gravi. La funzione epatica deve essere attentamente monitorata in situazioni in cui imatinib è unito a regimi di chemioterapia, noti anche per essere associati a disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Sono stati segnalati casi di grave ritenzione di fluidi (effusione pleurica, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) approssimativamente nel 2,5% dei pazienti con LMC di nuova diagnosi trattati con imatinib. Pertanto, è altamente raccomandato di pesare regolarmente i pazienti. Un imprevisto rapido aumento di peso deve essere accuratamente esaminato e se necessario devono essere adottate appropriate cure di supporto e misure terapeutiche. Negli studi clinici, vi è un aumento dell'incidenza di questi eventi nei pazienti anziani e in quelli con storia pregressa di malattie cardiache. Pertanto, si deve prestare attenzione nei pazienti con disfunzione cardiaca.

I pazienti con malattia cardiaca, con fattori di rischio per l'insufficienza cardiaca o storia di insufficienza renale devono essere monitorati attentamente e tutti i pazienti con segni o sintomi correlati all'insufficienza cardiaca o renale devono essere valutati e trattati.

In pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) con infiltrazione occulta delle cellule HES all'interno del miocardio, casi isolati di shock cardiogeno/disfunzione del ventricolo sinistro sono stati associati con degranulazione delle cellule HES subito dopo l'inizio della terapia con imatinib. La condizione è stata riportata come reversibile con la somministrazione di steroidi per via sistemica, di misure di supporto emodinamico e con la sospensione temporanea di imatinib. Poiché sono stati riportati non comunemente eventi avversi cardiaci con imatinib, si deve valutare con attenzione il rapporto beneficio/rischio della terapia con imatinib nella popolazione di pazienti con HES/LEC prima di iniziare il trattamento.

Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con ri-arrangiamenti del gene PDGFR possono essere associate a livelli elevati di eosinofili. Pertanto, nei pazienti con HES/LEC e nei pazienti con MDS/MPD associate a livelli elevati di eosinofili, prima della somministrazione di imatinib, si deve considerare la valutazione di un cardiologo, l'esecuzione di un ecocardiogramma e la determinazione della troponina sierica. Se uno dei due è fuori dalla norma, si devono considerare, all'inizio della terapia, il controllo periodico di un cardiologo e l'uso profilattico di steroidi per via sistemica (1-2 mg/kg) da una a due settimane in concomitanza con l'inizio della terapia

Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, sono state riportate emorragie sia gastrointestinali che intra-tumorali (vedere paragrafo 4.8). Sulla base dei dati disponibili, non sono stati identificati fattori predisponenti (esempio dimensione del tumore, localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che pongono i pazienti con GIST ad un rischio maggiore verso entrambi i tipi di emorragie. Poiché l'aumentata vascolarizzazione e la propensione al sanguinamento sono parte della natura e del decorso clinico dei GIST, per tutti i pazienti si devono adottare le comuni pratiche mediche e procedure per il monitoraggio ed il trattamento delle emorragie.

Inoltre, nell'esperienza post-marketing è stata riportata ectasia vascolare gastrica antrale (GAVE), una rara causa di emorragia gastrointestinale, nei pazienti con LMC, LLA e altre malattie (vedere paragrafo 4.8). Quando necessario, può essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento con imatinib.

A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS), prima di iniziare imatinib si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8).

Durante la terapia con imatinib deve essere regolarmente effettuato un conteggio ematico completo. Il trattamento con imatinib di pazienti affetti da LMC è stato associato a neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia, il verificarsi di queste citopenie è probabilmente correlato allo stadio della malattia trattata ed è risultato più frequente nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Il trattamento con imatinib può essere interrotto o la dose può essere ridotta come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Nei pazienti trattati con imatinib la funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere monitorata regolarmente.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l'esposizione plasmatica di imatinib sembra essere maggiore rispetto a quella osservata in pazienti con normale funzionalità renale, probabilmente a causa di elevati livelli plasmatici di alfa glicoproteina acida (AGP), proteina a cui si lega imatinib, in questi pazienti. Ai pazienti con compromissione renale deve essere somministrata la minima dose iniziale. I pazienti con grave compromissione renale devono essere trattati con cautela. La dose può essere ridotta se non tollerata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Il trattamento a lungo termine con imatinib può essere associato ad una riduzione clinicamente significativa della funzione renale. La funzione renale deve, pertanto, essere valutata prima dell'inizio della terapia con imatinib e strettamente monitorata durante la terapia, con particolare attenzione a quei pazienti che presentano fattori di rischio per la disfunzione renale. Se si osserva disfunzione renale, devono essere prescritti una gestione e un trattamento adeguati in conformità alle linee guida del trattamento standard.

La riattivazione dell'epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi Bcr-Abl. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con Imatinib SUN. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell'epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con Imatinib SUN devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell'infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).

L'esposizione alla luce solare diretta deve essere evitata o minimizzata a causa del rischio di

fototossicità associato al trattamento con imatinib. I pazienti devono essere avvisati di utilizzare misure come indumenti protettivi e filtro solare con elevato fattore di protezione solare (sun protection factor, SPF).

Gli inibitori della tirosina-chinasi Bcr-Abl (TKI) sono stati associati alla microangiopatia trombotica (TMA), incluse segnalazioni di casi individuali per Imatinib (vedere paragrafo 4.8). Se evidenze di laboratorio o cliniche associate alla TMA si verificano in un paziente che riceve Imatinib, il trattamento deve essere interrotto e deve essere completata una valutazione approfondita della TMA, inclusa l'attività di ADAMTS13 e la determinazione dell'anticorpo anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in presenza di una bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con Imatinib non deve essere ripreso.

Casi di ritardo della crescita sono stati segnalati in bambini e pre-adolescenti in trattamento con imatinib. In uno studio osservazionale nella popolazione pediatrica con LMC, in due piccoli sottogruppi è stata riportata una diminuzione statisticamente significativa (ma di incerta rilevanza clinica) dei punteggi di deviazione standard dell'altezza mediana dopo 12 e 24 mesi di trattamento indipendentemente da stadio puberale o sesso. Gli effetti a lungo termine del trattamento prolungato con imatinib sulla crescita nei bambini non sono noti. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della crescita nei bambini in trattamento con imatinib (vedere paragrafo 4.8).

Le sostanze che inibiscono l'attività dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (per esempio inibitori delle proteasi quali indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungini azolici incluso ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; alcuni macrolidi come eritromicina, claritromicina e telitromicina) possono ridurre il metabolismo ed aumentare le concentrazioni di imatinib. È stato riscontrato un significativo aumento dell'esposizione ad imatinib (i valori medi di Cmax e di AUC di imatinib sono aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) nei soggetti sani in caso di somministrazione contemporanea di una singola dose di ketoconazolo (un inibitore del CYP3A4). È necessaria cautela nella somministrazione di imatinib con la famiglia di inibitori CYP3A4.

Le sostanze che stimolano l'attività del CYP3A4 (per esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale, fosfenitoina, primidone o Hypericum perforatum, anche noto come Erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente l'esposizione a imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Il pretrattamento con dosi multiple di rifampicina 600 mg seguite da una dose singola di 400 mg di imatinib, ha determinato una diminuzione di Cmax, e di AUC (0-∞) di almeno il 54% e il 74% rispetto ai relativi valori senza trattamento con rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con gliomi maligni trattati con imatinib mentre assumevano farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) quali carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoina. L'AUC plasmatica di imatinib è stata ridotta del 73% rispetto ai pazienti non trattati con EIAED. L'uso concomitante di rifampicina o di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato.

Imatinib aumenta i valori medi Cmax e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando un'inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib. Si raccomanda quindi cautela nella somministrazione di imatinib con substrati del CYP3A4 con una stretta finestra terapeutica (per esempio ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel e chinidina). Imatinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio triazolo-benzodiazepina, diidropiridina, bloccanti dei canali del calcio, alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, ad esempio statine etc.).

A causa del noto aumento dei rischi di sanguinamento in concomitanza con l'uso di imatinib (ad esempio emorragia), i pazienti che richiedono anticoagulanti devono ricevere eparina standard o di basso peso molecolare, invece di derivati cumarinici come il warfarin.

In vitro imatinib inibisce l'attività dell'isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influiscono sull'attività del CYP3A4. Imatinib 400 mg due volte al giorno ha avuto un effetto inibitorio sul metabolismo del metoprololo mediato da CYP2D6, con un aumento della Cmax e dell'AUC di circa il 23% (90%IC [1,16-1,30]). Aggiustamenti della dose non sembrano essere necessari quando imatinib è somministrato in concomitanza con substrati del CYP2D6, tuttavia si consiglia cautela per i substrati del CYP2D6 con una stretta finestra terapeutica come il metoprololo. In pazienti trattati con metoprololo deve essere preso in considerazione il monitoraggio clinico.

In vitro, imatinib inibisce la O-glucuronidazione del paracetamolo con un valore Ki di 58,5 micromoli/l. Questa inibizione non è stata osservata in vivo dopo la somministrazione di 400 mg di imatinib e di 1000 mg di paracetamolo. Dosi più elevate di imatinib e paracetamolo non sono state studiate.

Deve essere pertanto prestata attenzione quando si usano in concomitanza dosi elevate di imatinib e paracetamolo.

Nei pazienti tiroidectomizzati in trattamento con levotiroxina, può essere diminuita l'esposizione plasmatica alla levotiroxina in caso di somministrazione concomitante di imatinib (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda pertanto cautela. Il meccanismo dell'interazione osservata è, comunque, al momento non noto.

Nei pazienti con LLA Ph+ ci sono esperienze cliniche di imatinib somministrato in concomitanza alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1), ma non sono state completamente caratterizzate le interazioni farmacologiche tra imatinib e regimi chemioterapici. Gli eventi avversi di imatinib, come epatotossicità, mielosoppressione o altri, possono aumentare ed è stato riportato che l'uso concomitante con L-asparaginasi può essere associato ad un'aumentata epatotossicità (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, l'uso di imatinib in combinazione richiede una speciale precauzione.

Alle donne in età fertile deve essere segnalata la necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo l'interruzione del trattamento con Imatinib.

Vi sono dati limitati riguardanti l'uso di imatinib in donne in gravidanza. Vi sono state segnalazioni post-marketing di aborti spontanei e malformazioni congenite infantili da parte di donne che hanno assunto imatinib. Tuttavia, gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) e il rischio potenziale per il feto non è noto. imatinib non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. In caso di somministrazione in gravidanza, informare la paziente circa il potenziale rischio per il feto.

Ci sono informazioni limitate riguardanti la distribuzione di imatinib nel latte materno. Valutazioni in due donne che allattavano hanno mostrato che sia imatinib sia il suo metabolita attivo possono essere distribuiti nel latte materno. Il rapporto latte/plasma, valutato in una singola paziente, è stato determinato essere 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, suggerendo una maggiore distribuzione del metabolita nel latte. Tenendo in considerazione la concentrazione combinata di imatinib e del metabolita e la massima assunzione giornaliera di latte dei neonati, l'esposizione totale ci si aspetta essere bassa (circa il 10% di una dose terapeutica). Tuttavia, poiché gli effetti di un'esposizione a basse dosi nei neonati non sono noti, le donne che stanno assumendo imatinib non devono allattare durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo l'interruzione del trattamento con Imatinib.

In studi non clinici, la fertilità dei ratti di sesso maschile e femminile non è stata influenzata anche se sono stati osservati effetti sui parametri riproduttivi (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati condotti studi in pazienti trattati con imatinib per valutarne l'effetto sulla fertilità e la spermatogenesi. I pazienti che sono preoccupati per la loro fertilità durante il trattamento con imatinib devono consultare il medico.

I pazienti devono essere avvisati che possono comparire effetti indesiderati come capogiri, offuscamento della vista o sonnolenza durante il trattamento con imatinib. Perciò si raccomanda attenzione durante la guida di veicoli e durante l'uso di macchinari.

I pazienti con tumori in stadi avanzati possono presentare numerose condizioni cliniche poco chiare che rendono difficile valutare la causa degli effetti indesiderati data la varietà di sintomi correlati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione contemporanea di numerosi medicinali.

Negli studi clinici sulla LMC la sospensione del medicinale per effetti indesiderati associati al medicinale stesso è stata osservata nel 2,4% dei pazienti di nuova diagnosi, nel 4% dei pazienti in fase cronica avanzata dopo fallimento della terapia con interferone, nel 4% dei pazienti in fase accelerata dopo fallimento della terapia con interferone e nel 5% dei pazienti con crisi blastica dopo fallimento della terapia con interferone. Negli studi sui GIST la somministrazione del medicinale è stata interrotta nel 4% dei pazienti a causa di effetti indesiderati correlati al medicinale.

Gli effetti indesiderati erano simili in tutte le indicazioni, con due eccezioni. Vi è stata maggiore mielosoppressione osservata nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con GIST, che probabilmente è dovuta alla malattia di base. Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, in 7 pazienti (5%) si sono verificati sanguinamenti gastrointestinali di grado 3/4 CTC (3 pazienti), sanguinamenti intra-tumorali (3 pazienti) o entrambi (1 paziente). La localizzazione dei tumori gastrointestinali può essere stata la causa dei sanguinamenti gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4). Il sanguinamento gastrointestinale ed il sanguinamento tumorale possono essere seri e alcune volte fatali. Gli effetti indesiderati associati al medicinale segnalati più comunemente (≥10%) in entrambe le patologie sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolori addominali, fatica, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. In tutti gli studi sono stati comunemente riscontrati edemi superficiali, descritti primariamente come edemi periorbitali o agli arti inferiori. Tuttavia, raramente questi edemi sono risultati gravi e possono essere gestiti con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose di imatinib.

Quando imatinib è stato associato a chemioterapia ad alte dosi nei pazienti con LLA Ph+, si è

osservata tossicità epatica transitoria in termini di aumento delle transaminasi ed iperbilirubinemia. Considerando le limitate informazioni di sicurezza, gli eventi avversi finora riportati nei bambini sono coerenti con il profilo di sicurezza definito nei pazienti adulti con LLA Ph+. Le informazioni di sicurezza per i bambini con LLA Ph+ sono molto limitate, in ogni caso non sono state identificate nuove problematiche di sicurezza.

Vari effetti indesiderati come effusione pleurica, ascite, edemi polmonari e rapido aumento del peso corporeo con o senza edemi superficiali possono essere descritte collettivamente come “ritenzione di fluidi“. Questi effetti possono essere gestiti generalmente sospendendo temporaneamente il trattamento con imatinib e con diuretici e altre misure terapeutiche di supporto adeguate. Alcuni di questi effetti, tuttavia, possono essere gravi o rischiosi per la vita e diversi pazienti con crisi blastica sono deceduti con un complesso quadro clinico di effusione pleurica, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale. Nessun particolare aspetto di sicurezza è emerso dagli studi clinici condotti in pazienti pediatrici.

Gli effetti indesiderati riportati come più di un caso isolato, sono elencati di seguito, secondo classificazione sistemica organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (<1/10), comune (<1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di frequenza, il più frequente per primo.

Le reazioni avverse e le loro frequenze sono riportate nella Tabella 1.

*Questi tipi di reazioni sono state segnalate principalmente dall'esperienza post-marketing con imatinib. Questo include segnalazioni spontanee di casi così come di eventi avversi gravi provenienti dagli studi in corso, programmi di accesso allargato, studi di farmacologia clinica e studi esplorativi sulle indicazioni non approvate. Poiché queste reazioni sono segnalate in una popolazione di dimensioni incerte, non sempre è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione all'imatinib.

¹ Polmonite è stata segnalata più comunemente nei pazienti con LMC avanzata e nei pazienti con GIST.

² La cefalea è stata più comune nei pazienti con GIST.

³ Su base paziente-anno, gli eventi cardiaci incluso lo scompenso cardiaco congestizio sono stati osservati più comunemente nei pazienti con LMC avanzata rispetto ai pazienti con LMC cronica.

⁴ Le vampate sono state più comuni nei pazienti con GIST ed il sanguinamento (ematoma, emorragia) è stato più comune nei pazienti con GIST e con LMC avanzata (LMC-AP e LMCBC).

⁵ Effusione pleurica è stata segnalata più comunemente nei pazienti con GIST e nei pazienti con LMC avanzata (LMC-AP e LMC-BC) rispetto ai pazienti con LMC cronica.

⁶⁺⁷ Dolore addominale ed emorragia gastrointestinale sono stati osservati più comunemente nei pazienti con GIST.

⁸ Sono stati segnalati alcuni casi fatali di insufficienza epatica e di necrosi epatica.

⁹ Dolore muscoloscheletrico è stato osservato, dopo la commercializzazione, durante il trattamento con imatinib o dopo l'interruzione del trattamento

¹⁰ Dolore muscoloscheletrico ed eventi correlati sono stati osservati più comunemente nei pazienti con LMC che nei pazienti con GIST

¹¹ Sono stati riportati casi fatali in pazienti con malattia avanzata, gravi infezioni, grave neutropenia ed altre gravi condizioni concomitanti.

Nella LMC, le citopenie, ed in particolare la neutropenia e la trombocitopenia, sono state di riscontro comune in tutti gli studi, con l'indicazione di una maggiore frequenza ad alte dosi ≥750 mg (studio fase I). Tuttavia, la comparsa di citopenia è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia, la frequenza di neutropenia (ANC <1,0 x 10⁹/l) e trombocitopenia (conteggio delle piastrine <50 x 10⁹/l) di grado 3 o 4 è risultata di 4 e 6 volte superiore nei pazienti in crisi blastica e in fase accelerata (59–64% e 44–63% rispettivamente per la neutropenia e la trombocitopenia) rispetto ai pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica (16,7% neutropenia e 8,9% trombocitopenia).

Nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica, la neutropenia (ANC <0,5 x 10⁹/l) e la trombocitopenia (conteggio delle piastrine <10 x 10⁹/l) di grado 4 sono state osservate rispettivamente nel 3,6% e in meno dell'1% dei pazienti. La durata media degli episodi neutropenici e trombocitopenici variava in genere rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane. Questi eventi possono essere gestiti generalmente sia con una riduzione della dose sia con l'interruzione del trattamento con imatinib, tuttavia in casi rari possono portare ad una sospensione permanente del trattamento. Nei pazienti pediatrici con LMC le tossicità osservate con maggiore frequenza sono state citopenie di grado 3 o 4 comprendenti neutropenia, trombocitopenia ed anemia. Di solito si manifestavano entro i primi mesi di terapia.

Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, è stata riportata anemia di grado 3 e 4 rispettivamente nel 5,4% e nello 0,7% dei pazienti, che può essere correlata al sanguinamento gastrointestinale o intra-tumorale almeno in alcuni di questi pazienti. È stata osservata neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente nel 7,5% e nel 2,7% dei pazienti, e trombocitopenia di grado 3 nello 0,7% dei pazienti. Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4. La diminuzione dei leucociti (WBC) e della conta dei neutrofili si è verificata per lo più durante le prime sei settimane di terapia, con valori che si sono mantenuti relativamente stabili successivamente.

Nei pazienti con LMC è stato osservato un grave innalzamento delle transaminasi (<5%) o della bilirubina (<1%) e generalmente è stato gestito con una riduzione della dose o con una interruzione del trattamento (la durata media di questi episodi è stata approssimativamente di una settimana). Il trattamento è stato sospeso permanentemente in meno dell'1% dei pazienti con LMC a causa di anomalie nelle analisi epatiche di laboratorio. Nei pazienti con GIST (studio B2222) è stato osservato nel 6,8% un aumento della ALT (alanina aminotrasferasi) di grado 3 o 4 e nel 4,8% un aumento della AST (aspartato aminotrasferasi) di grado 3 o 4. L'aumento della bilirubina è stato inferiore al 3%.

Ci sono stati casi di epatite citolitica e colestatica e di insufficienza epatica; in alcuni dei quali l'esito è stato fatale, incluso un paziente in trattamento con dosi elevate di paracetamolo.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Riattivazione dell'epatite B

La riattivazione dell'epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

L'esperienza con dosi più alte della dose terapeutica raccomandata è limitata. Casi isolati di sovradosaggio con imatinib sono stati riportati a seguito di segnalazione spontanea e in letteratura. Nel caso di sovradosaggio il paziente deve essere tenuto in osservazione e sottoposto ad un adeguato trattamento sintomatico. In genere l'esito riportato in questi casi è stato “migliorato“ o “risolto“. A diversi intervalli di dose sono stati riportati i seguenti eventi:

1200-1600 mg (durata del trattamento variabile da 1 a 10 giorni): nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, eritema, edema, gonfiore, affaticamento, spasmi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore addominale, cefalea, diminuzione dell'appetito.

1800-3200 mg (fino a 3200 mg al giorno per 6 giorni): debolezza, mialgia, aumento della creatinfosfochinasi, aumento della bilirubina, dolore gastrointestinale.

6400 mg (dose singola): in letteratura è stato riportato un caso di un paziente che ha presentato nausea, vomito, dolore addominale, febbre, gonfiore del viso, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento delle transaminasi.

8-10 g (dose singola): sono stati riportati vomito e dolore gastrointestinale.

Un bambino di 3 anni esposto ad una dose singola di 400 mg ha presentato vomito, diarrea e anoressia e un altro bambino di 3 anni esposto ad una dose singola di 980 mg ha presentato diminuzione della conta dei leucociti e diarrea.

Nel caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in osservazione e sottoposto ad un adeguato trattamento di supporto.

36 mesi.

100 giorni dopo prima apertura del flacone.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Dopo prima apertura del flacone: medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Opadry 03F565018 marrone

Ipromellosa 6cP

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Macrogol / PEG 6000

Talco