Mirebax

Mirebax, somministrato insieme con acido acetilsalicilico (ASA) da solo o con ASA e clopidogrel o ticlopidina, è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori cardiaci elevati (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Mirebax, somministrato insieme con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti ad alto rischio di eventi ischemici, che presentano malattia coronarica (CAD) o arteriopatia periferica sintomatica (PAD).

La dose raccomandata è pari a 2,5 mg due volte al giorno.

I pazienti che assumono Mirebax da 2,5 mg due volte al giorno dovrebbero anche assumere una dose giornaliera da 75 – 100 mg di ASA o una dose giornaliera di 75 – 100 mg di ASA in associazione ad una dose giornaliera di 75 mg di clopidogrel o ad una dose giornaliera standard di ticlopidina.

Il trattamento deve essere valutato regolarmente nel singolo paziente, considerando da un lato il rischio di eventi ischemici e dall'altro i rischi di sanguinamento. Un prolungamento del trattamento oltre i 12 mesi deve essere valutata in base ad ogni singolo paziente, poiché l'esperienza fino a 24 mesi è limitata (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con Mirebax deve essere iniziato il prima possibile dopo la stabilizzazione dell'evento SCA (comprese le procedure di rivascolarizzazione); non prima di 24 ore dopo il ricovero in ospedale e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale viene normalmente interrotta.

 

• SCA, CAD/PAD

• Con recente SCA in terapia combinata con ASA e clopidogrel/ticlopidina (vedere paragrafo 4.1), e dopo recente procedura di rivascolarizzazione degli arti inferiori a seguito di PAD sintomatica in combinazione con ASA e, se applicabile, con clopidogrel impiegato a breve termine (vedere paragrafi 4.4 e 5.1)

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento attivo clinicamente significativo.

Lesione o condizione tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Ciò può includere ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, lesioni cerebrali o spinali recenti, interventi chirurgici recenti al cervello, alla colonna vertebrale o all'occhio, emorragie intracraniche recenti, varici esofagee note o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali maggiori.

Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, ad esempio eparina non frazionata (UFH), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne in circostanze specifiche di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando l'UFH è somministrato alle dosi necessarie per mantenere un catetere venoso centrale o arterioso aperto (vedere paragrafo 4.5).

Trattamento concomitante di SCA con terapia antipiastrinica in pazienti con un precedente ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento concomitante di CAD/PAD con ASA in pazienti con pregresso ictus emorragico o lacunare, o ictus di qualsiasi tipo nelmese precedente (vedere paragrafo 4.4).

Malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Nei pazienti con SCA, l'efficacia e la sicurezza di Mirebax 2.5 mg due volte al giorno sono state studiate in combinazione con gli agenti antipiastrinici ASA da solo o ASA più clopidogrel/ticlopidina.

Nei pazienti ad alto rischio di eventi ischemici con CAD/PAD, l'efficacia e la sicurezza di Mirebax 2.5 mg due volte al giorno sono state studiate in combinazione con ASA.

Nei pazienti che hanno subito una recente procedura di rivascolarizzazione degli arti inferiori dovuta a PAD sintomatica, sono state studiate l'efficacia e la sicurezza di Mirebax 2.5 mg due volte al giorno in combinazione con l'agente antipiastrinici ASA da solo o ASA più clopidogrel a breve termine. Se necessario, la doppia terapia antipiastrinica con clopidogrel deve essere a breve termine; la doppia terapia antipiastrinica a lungo termine deve essere evitata (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento in combinazione con altri agenti antipiastrinici, ad esempio prasugrel o ticagrelor, non è stato studiato e non è raccomandato.

Si raccomanda una sorveglianza clinica in linea con la terapia anticoagulante per tutto il periodo di trattamento.

Come per gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Mirebax devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per rilevarne eventuali segni di emorragia. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Mirebax deve essere interrotta in caso di emorragia severa (vedere paragrafo 4.9).

Negli studi clinici sono stati osservati più frequentemente sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali, genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o aumento del flusso mestruale) e anemia durante il trattamento a lungo termine con Rivaroxaban in aggiunta alla terapia antipiastrinica singola o doppia. Pertanto, oltre a un'adeguata sorveglianza clinica, i test di laboratorio dell'emoglobina/ematocrito potrebbero essere utili per rilevare un sanguinamento occulto e quantificare la rilevanza clinica del sanguinamento manifesto, a seconda dei casi.

Diversi sottogruppi di pazienti, come specificato di seguito, sono ad aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto, l'uso di Mirebax in combinazione con la duplice terapia antipiastrinica in pazienti con un notoriamente a maggior rischio di sanguinamento deve essere bilanciato rispetto al beneficio in termini di prevenzione degli eventi aterotrombotici. Inoltre, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di complicazioni esanguinamento e anemia dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Una riduzione dell'emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un sito di sanguinamento.

Sebbene il trattamento con rivaroxaban non richieda una routine di monitoraggio dell'esposizione, i livelli di rivaroxaban misurati con un test quantitativo calibrato anti-fattore Xa possono essere utili in situazioni eccezionali in cui la conoscenza dell'esposizione a rivaroxaban può aiutare a gestire le decisioni cliniche, ad esempio in caso di sovradosaggio e di interventi chirurgici d'emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

In pazienti con severa compromissione renale (clearance di creatinine < 30 ml/min) i livelli di rivaroxaban nel plasma possono aumentare significativamente (1.6 volte in media) che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento.

Mirebax deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina 15 - 29 ml/min. L'uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) che assumono contemporaneamente altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban, Mirebax deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5).

L'uso di Mirebax non è raccomandato in pazienti che assumono un concomitante trattamento sistemico con antimicotici azolici (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono forti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp e pertanto possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (2,6 volte in media) che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Si deve prestare attenzione ai pazienti che vengono trattati in concomitanza con medicinali che influenzano l'emostasi, come farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), acido acetilsalicilico (ASA) e inibitori dell'aggregazione piastrinica o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotonina noradrenalina (SNRI). Per i pazienti a rischio di malattia ulcerosa gastrointestinale può essere preso in considerazione un appropriato trattamento profilattico (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

I pazienti trattati con Mirebax e agenti antipiastrinici devono ricevere un trattamento concomitante con FANS solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.

Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento, come:

Deve essere usato con cautela nei pazienti con ACS e CAD/PAD:

I pazienti con malattia maligna possono essere contemporaneamente a più alto rischio di sanguinamento e trombosi. Il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento nei pazienti con cancro attivo in base alla localizzazione del tumore, alla terapia antineoplastica e allo stadio della malattia. I tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o genito-urinario sono stati associati ad un aumentato rischio di sanguinamento durante la terapia con rivaroxaban.

Nei pazienti con neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, l'uso di rivaroxaban è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti che sono stati recentemente sottoposti a sostituzione transcatetere della valvola aortica (TAVR). La sicurezza e l'efficacia del Mirebax non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non ci sono dati a sostegno del fatto che Mirebax fornisca un adeguato potere anticoagulante in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Mirebax non è raccomandato per questi pazienti.

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), incluso rivaroxaban, non sono raccomandati per i pazienti con anamnesi di trombosi a cui è stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per i pazienti che sono triplo positivi (per lupus anticoagulante, anticorpi anticardiolipina, e anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato ad un aumento dei tassi di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Mirebax 2,5 mg è controindicato per il trattamento della SCA in pazienti che hanno avuto precedentemente un ictus o TIA (vedere paragrafo 4.3). Sono stati studiati pochi pazienti con SCA con un precedente ictus o TIA, ma i dati limitati di efficacia disponibili indicano che questi pazienti non traggono beneficio dal trattamento.

Non sono stati studiati pazienti affetti da CAD/PAD con precedente ictus emorragico o lacunare, o ictus ischemico non lacunare nel mese precedente (vedere paragrafo 4.3).

Non sono stati studiati. pazienti dopo recenti procedure di rivascolarizzazione dell'arto inferiore a causa di PAD sintomatica con un precedente ictus o TIA Il trattamento con rivaroxaban 2,5 mg deve essere evitato in questi pazienti che sono sottoposti a doppia terapia antipiastrinica.

Quando viene utilizzata l'anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o la puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono a rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può provocare paralisi a lungo termine o permanente. Il rischio di questi eventi può essere aumentato dall'uso post-operatorio di cateteri epidurali permanenti o dall'uso concomitante di medicinali che alterano l'emostasi. Il rischio può anche essere aumentato da una puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es. intorpidimento o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o della vescica). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento urgenti.

Prima dell'intervento neurassiale il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è esperienza clinica con l'uso di Mirebax 2,5 mg e agenti antipiastrinici in queste situazioni. Gli inibitori dell'aggregazione piastrinica devono essere sospesi come suggerito dalle informazioni di prescrizione del produttore.

Per ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all'uso concomitante di rivaroxaban e all'anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o alla puntura spinale, considerare il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. L'inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o l'esecuzione di una puntura lombare avviene preferibilmente quando si stima che l'effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, i tempi esatti affinché venga raggiunto un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ciascun paziente non sono noti.

Se è necessaria una procedura invasiva o un intervento chirurgico, Mirebax 2,5 mg deve essere interrotto almeno 12 ore prima dell'intervento, se possibile e in base al giudizio clinico del medico. Se un paziente deve sottoporsi ad un intervento chirurgico programmato e non si desidera un effetto antipiastrinico, gli inibitori dell'aggregazione piastrinica devono essere interrotti come indicato dalle informazioni di prescrizione del produttore.

Se l'intervento non può essere rimandato, l'aumento del rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all'urgenza dell'intervento stesso.

Mirebax deve essere ripreso il prima possibile dopo l'operazione invasiva o l'intervento chirurgico, a condizione che la situazione clinica lo consenta e che sia stata stabilita un'adeguata emostasi come determinato dal medico curante (vedere paragrafo 5.2).

L'età avanzata può far aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Durante la sorveglianza post-marketing sono state riportate reazioni cutanee gravi, incluse la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica e la sindrome DRESS, in associazione con l'uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti sembrano essere a più alto rischio per questo tipo di reazioni nelle prime fasi della terapia: l'insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di una grave eruzione cutanea (ad es. diffusione, intensa e/o vescica) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità in concomitanza con lesioni della mucosa.

Mirebax contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente "senza sodio".

La co-somministrazione di rivaroxaban con ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha portato ad un aumento di 2,6 volte/2,5 volte dell'AUC media di rivaroxaban e di 1,7 volte/1,6 volte della C_max media di rivaroxaban, con aumenti significativi degli effetti farmacodinamici che possono portare ad un aumento del rischio di sanguinamento.

Pertanto, l'uso di Mirebax non è raccomandato nei pazienti che ricevono un concomitante trattamento sistemico con antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo o inibitori della proteasi dell'HIV. Questi principi attivi sono forti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp (vedere paragrafo 4.4).

Si prevede che i principi attivi che inibiscono fortemente solo una delle vie di eliminazione di rivaroxaban, il CYP3A4 o la P-gp, aumentino in misura minore le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un potente inibitore del CYP3A4 e un moderato inibitore della P-gp, ha portato ad un aumento di 1,5 volte dell'AUC media di rivaroxaban e ad un aumento di 1,4 volte della C_max.

L'interazione con claritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

L'eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce moderatamente il CYP3A4 e la P-gp, ha portato ad un aumento di 1,3 volte dell'AUC media e della C_max media di rivaroxaban. L'interazione con eritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.

Nei soggetti con compromissione renale lieve, l'eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8 volte dell'AUC media di rivaroxaban e di 1,6 volte della C_max rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.

Nei soggetti con compromissione renale moderata, l'eritromicina ha determinato un aumento di 2,0 volte dell'AUC media di rivaroxaban e di 1,6 volte della C_max rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. L'effetto dell'eritromicina è additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha determinato un aumento di 1,4 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,3 volte della C_max media. L'interazione con fluconazolo probabilmente non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio (per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

Dati i limitati dati clinici disponibili con dronedarone, la co-somministrazione con rivaroxaban deve essere evitata.

Dopo somministrazione combinata di enoxaparina (dose singola da 40 mg) con rivaroxaban (dose singola da 10 mg) è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-fattore Xa senza ulteriori effetti sui test di coagulazione (PT, aPTT). Enoxaparina non ha influenzato la farmacocinetica di rivaroxaban.

A causa dell'aumento del rischio di sanguinamento, si deve prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e naprossene 500 mg. Tuttavia, ci possono essere individui con una risposta farmacodinamica più pronunciata.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative con la co-somministrazione di rivaroxaban con 500 mg di acido acetilsalicilico.

Clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato un'interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in un sottogruppo di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento che non era correlato all'aggregazione piastrinica, alla P-selectina o ai livelli del recettore GPIIb/IIIa.

Si deve prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con FANS (incluso acido acetilsalicilico) e inibitori dell'aggregazione piastrinica perché questi medicinali tipicamente aumentano il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Come con altri anticoagulanti, può esistere la possibilità che i pazienti siano ad aumentato rischio di sanguinamento in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI a causa del loro effetto a livello delle piastrine. Quando usati in concomitanza con rivaroxaban, sono stati osservati tassi numericamente più elevati di sanguinamento maggiori o non maggiori clinicamente rilevante in tutti i gruppi di trattamento.

La conversione dei pazienti dall'antagonista della vitamina K warfarin (INR da 2,0 a 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR da 2,0 a 3,0) ha aumentato il tempo di protrombina/INR (Neoplastina) in maniera più che additiva (possono essere osservati valori individuali di INR fino a 12), mentre gli effetti sull'aPTT, l'inibizione dell'attività del fattore Xa e il potenziale di trombina endogena sono stati additivi.

Se si desidera testare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere analizzati l'attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest poiché questi test non sono influenzati dal warfarin. Il quarto giorno dopo l'ultima dose di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell'attività del fattore Xa ed ETP) riflettevano solo l'effetto di rivaroxaban.

Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di conversione, può essere utilizzata la misurazione dell'INR al C_trough di rivaroxaban (24 ore dopo la precedente assunzione di rivaroxaban) poiché in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra warfarin e rivaroxaban.

La co-somministrazione di rivaroxaban con la rifampicina, potente induttore del CYP3A4, ha portato ad una diminuzione approssimativa del 50% dell'AUC media di rivaroxaban, con parallele diminuzioni dei suoi effetti farmacodinamici. L'uso concomitante di rivaroxaban con altri forti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) può anche portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4 deve essere evitata a meno che il paziente non sia strettamente osservato per segni e sintomi di eventuali trombosi.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando rivaroxaban è stato co-somministrato con midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato di P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e P-gp) o omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle principali isoforme del CYP come il CYP3A4.

Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

I parametri di coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest), come previsto, sono influenzati dalla modalità d'azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

La sicurezza e l'efficacia del Mirebax non sono state stabilite nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio intrinseco di sanguinamento e dell'evidenza che Rivaroxaban attraversi la placenta, Mirebax è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.

La sicurezza e l'efficacia di Mirebax non sono state stabilite nelle donne che allattano. I dati sugli animali indicano che rivaroxaban sia secreto nel latte. Pertanto, Mirebax è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Deve essere presa una decisione circa la possibilità di interrompere l'allattamento al seno o interrompere la terapia.

Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban nell'uomo per valutare gli effetti sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nei ratti non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).

Mirebax altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che manifestano queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare macchinari.

La sicurezza di Rivaroxaban è stata determinata in tredici studi pivotal di fase III (vedere Tabella 1).

Complessivamente, sono stati esposti a rivaroxaban 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III.

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban

** Dallo studio VOYAGER PAD

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (Tabella 2) (vedere anche paragrafo 4.4 e Descrizione di particolari reazioni avverse” più avanti). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistasis (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).

Tabella 2: Percentuali degli eventi di sanguinamento* e anemia in pazienti esposti a rivaroxaban negli studi di fase III completati negli adulti e nei bambini

^* Vengono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi emorragici per tutti gli studi con rivaroxaban.

^** Nello studio COMPASS, l'incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.

*** È stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.

^# Dallo studio VOYAGER PAD

La frequenza delle reazioni averse osservate con Mirebax in pazienti adulti e pediatrici sono riportate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come segue:

Molto comune (≥ 1/10)

comune (≥ 1/100, < 1/10)

non comune (≥ 1/1,000, < 1/100)

raro (≥ 1/10,000, < 1/1,000)

molto raro (< 1/10,000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio

B: osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne < 55 anni

C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo)

* Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato in studi di fase III selezionati. L'incidenza delle reazioni averse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse al farmaco in seguito all'analisi di questi studi

* Descrizione delle reazioni avverse selezionate

A causa del suo meccanismo d'azione farmacologico, l'uso di Mirebax può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o conclamato in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l'esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell'entità del sanguinamento e/o dell'anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione del sanguinamento”). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genitourinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l'anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban.

Perciò, oltre ad un'adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti. Il rischio emorragico può essere aumentato in

determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull'emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell'anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.

Con Mirebax sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti.

Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l'eventualità di un'emorragia.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1.960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato attentamente per complicanze di sanguinamento o altre reazioni avverse (vedere paragrafo “Gestione del sanguinamento”). A causa dell'assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell'esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di Rivaroxaban o superiori.

Uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l'effetto farmacodinamico di rivaroxaban è disponibile (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa).

In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l'uso di carbone vegetale attivo per ridurre l'assorbimento.

Qualora si verificasse una complicanza da sanguinamento in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban deve essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un'emivita compresa tra circa 5 e 13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell'emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l'emostasi chirurgica con procedure di controllo dell'emorragia, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell'anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.

Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, si deve considerare o la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l'effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, ad oggi esiste un'esperienza clinica molto limitata con l'uso di questi medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati preclinici limitati. Si deve considerare l'eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, aggiustando la dose in base al miglioramento del sanguinamento. In base alla disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull'attività anticoagulante di rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l'acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l'acido aminocaproico e l'aprotinina. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l'emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell'elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che rivaroxaban sia dializzabile.

30 mesi

Le compresse frantumate di Rivaroxaban sono stabili in acqua e purea di mele fino a 4 ore.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.