Hepcludex

Hepcludex è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite delta (HDV) cronica in pazienti adulti positivi a HDV-RNA plasmatico (o sierico) con malattia epatica compensata.

La terapia deve essere iniziata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento di pazienti con infezione da HDV.

Bulevirtide deve essere somministrato alla dose di 2 mg una volta al giorno (ogni 24 ore ± 4 ore) mediante iniezione sottocutanea in monoterapia o in co-somministrazione con un analogo nucleosidico/nucleotidico per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite B (HBV) sottostante.

Per quanto riguarda la co-somministrazione con analoghi nucleosidici-nucleotidici per il trattamento dell'infezione da HBV, fare riferimento al paragrafo 4.4.

La durata ottimale del trattamento non è nota. Il trattamento deve essere continuato fino a quando è associato a beneficio clinico.

In caso di sieroconversione di HBsAg prolungata (6 mesi) o perdita di risposta virologica e biochimica, si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento.

Se si dimentica di effettuare un'iniezione e sono trascorse meno di 4 ore dall'orario previsto, l'iniezione deve essere effettuata il prima possibile. L'orario dell'iniezione successiva non si calcola dal momento dell'iniezione “di emergenza”, ma in base alla programmazione precedentemente stabilita. Pertanto, il giorno seguente è necessario ritornare al consueto piano di somministrazione all'orario prestabilito.

Se si dimentica di effettuare un'iniezione e sono trascorse più di 4 ore dall'orario previsto, la dose saltata non deve essere somministrata.

L'iniezione successiva sarà effettuata in base alla programmazione consueta (iniezione della dose prescritta senza raddoppiarla), ossia il giorno seguente all'orario prestabilito.

Se l'iniezione è stata effettuata per errore più di 4 ore dopo l'orario previsto, la somministrazione successiva deve avvenire come di consueto (ossia in base al piano di somministrazione originale).

Non sono disponibili dati su pazienti di età > 65 anni.

Non sono stati condotti studi su bulevirtide in pazienti con compromissione renale.

La funzione renale deve essere attentamente monitorata. Durante il trattamento può verificarsi un aumento dei sali biliari. A causa dell'escrezione renale dei sali biliari, l'aumento dei sali biliari può essere maggiore nei pazienti con compromissione renale.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh-Turcotte classe A). La sicurezza e l'efficacia di bulevirtide nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di bulevirtide nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Esclusivamente per uso sottocutaneo. Bulevirtide può essere iniettato in sedi come la parte superiore della coscia o l'addome.

È necessario impartire un addestramento adeguato ai pazienti che si autosomministrano il prodotto al fine di ridurre al minimo il rischio di reazioni in sede di iniezione.

La “Guida all'iniezione passo dopo passo”, fornita nella scatola, deve essere seguita attentamente dal paziente.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il genotipo 1 dell'HDV era predominante nella popolazione degli studi clinici. Non è noto se il genotipo di HDV o HBV influenzi l'efficacia clinica di Bulevirtide.

La farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di bulevirtide nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite. L'uso in pazienti con malattia epatica scompensata non è raccomandato.

L'infezione da HBV sottostante deve essere gestita contestualmente secondo le attuali linee guida di trattamento. Nello studio clinico su bulevirtide MYR202, sono stati inclusi solo i pazienti con segni di epatite attiva malgrado il trattamento con analogo nucleosidico/nucleotidico; è stato somministrato tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con bulevirtide. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di HBV-DNA.

La sospensione del trattamento con bulevirtide può portare alla riattivazione delle infezioni da HDV e HBV e all'esacerbazione dell'epatite. In caso di sospensione del trattamento, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei test della funzione epatica inclusi i livelli di transaminasi, nonché della carica virale di HBV-DNA e HDV-RNA.

Non sono disponibili dati su pazienti con co-infezione da HIV o HCV.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per mL, ossia è essenzialmente “senza sodio”.

In vitro è stato dimostrato che alcuni medicinali possono inibire il polipeptide co-trasportatore del sodio taurocolato (NTCP) bersaglio di bulevirtide. La co-somministrazione di tali medicinali (ad esempio sulfasalazina, irbesartan, ezetimibe, ritonavir e ciclosporina A) non è raccomandata.

A scopo precauzionale è necessario un attento monitoraggio clinico quando i substrati di NTCP (ad esempio estrone-3-solfato, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e ormoni tiroidei) sono co-somministrati con bulevirtide. Ove possibile, la co-somministrazione di questi substrati deve essere evitata.

In vitro è stata osservata inibizione dei trasportatori OATP1B1/3 da parte di bulevirtide, sebbene solo a una concentrazione ≥ 0,5 µM, raggiunta in vivo soltanto dopo somministrazione di dosi elevate di bulevirtide (10 mg per via sottocutanea). La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. A scopo precauzionale, è necessario un attento monitoraggio clinico in caso di co-somministrazione di substrati di OATP1B1/3 [ad esempio atorvastatina, bosentan, docetaxel, fexofenadina, glecaprevir, gliburide (glibenclamide), grazoprevir, nateglinide, paclitaxel, paritaprevir, pitavastatina, pravastatina, repaglinide, rosuvastatina, simeprevir, simvastatina, olmesartan, telmisartan, valsartan, voxilaprevir]. Ove possibile, la co-somministrazione di questi substrati deve essere evitata.

In uno studio clinico su soggetti sani, la co-somministrazione di tenofovir e bulevirtide non ha mostrato alcun impatto sulla farmacocinetica di tenofovir.

Non è stata osservata alcuna inibizione del CYP da parte di bulevirtide in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti. Tuttavia, in uno studio clinico, è stato osservato un aumento di circa il 40 % della media geometrica dei valori parziali della AUC_2-4h di midazolam (substrato del CYP3A4), co-somministrato in associazione a bulevirtide a dosaggio elevato (10 mg) e tenofovir (245 mg), mentre non è stata rilevata alcuna influenza significativa sulla AUC_2-4h di midazolam per tenofovir in monoterapia. A scopo precauzionale, è necessario un attento monitoraggio clinico per i medicinali a indice terapeutico ristretto co-somministrati che sono substrati sensibili del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, carbamazepina, simvastatina, sirolimus e tacrolimus).

I dati relativi all'uso di Bulevirtide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva.

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di bulevirtide durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non è noto se bulevirtide sia escreto nel latte materno. Pertanto, deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con bulevirtide, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di bulevirtide sulla fertilità umana. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti di bulevirtide sull'accoppiamento e sulla fertilità maschile o femminile.

Questo medicinale altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Bulevirtide è stato segnalato capogiro (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono aumento dei sali biliari (molto comune), cefalea (molto comune), prurito (molto comune) e reazioni in sede di iniezione (molto comuni).

L'aumento dei sali biliari è stato generalmente asintomatico e reversibile con la sospensione del trattamento.

La reazione avversa grave segnalata più frequentemente è un'esacerbazione dell'epatite dopo la sospensione di Bulevirtide, possibilmente correlata al rebound virologico dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Le seguenti reazioni avverse sono basate sui dati aggregati provenienti da studi clinici e dall'esperienza successiva all'immissione in commercio.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100).

^a Reazione avversa identificata attraverso la sorveglianza post-marketing.

^b Include eritema in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione e dermatite in sede di iniezione.

Aumenti asintomatici dei sali biliari, associati al meccanismo d'azione di bulevirtide, sono stati osservati molto comunemente negli studi clinici con bulevirtide; l'aumento dei sali biliari si è risolto con l'interruzione del trattamento con bulevirtide.

A causa del meccanismo di escrezione renale dei sali biliari, il loro aumento può essere più elevato nei pazienti con compromissione renale.

Non ci sono dati disponibili sull'impatto a lungo termine (> 96 settimane) dell'aumento dei sali biliari indotto da bulevirtide.

Bulevirtide è indicato per iniezione sottocutanea, la quale è associata a rischi di reazioni in sede di iniezione come tumefazione, arrossamento, irritazione, prurito, infezione, ematoma, eruzione cutanea, indurimento e dolore locale. È più probabile che queste reazioni locali compaiano se l'iniezione viene inavvertitamente effettuata in una posizione errata o se la soluzione viene iniettata erroneamente nei tessuti molli.

Aumenti della conta degli eosinofili sono stati osservati comunemente nei pazienti trattati con bulevirtide; non ci sono state sequele cliniche associate, reazioni avverse epatiche o anomalie significative degli esami di laboratorio correlati al fegato.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di Bulevirtide negli esseri umani. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenze di tossicità e deve ricevere un trattamento di supporto standard, ove necessario.

2 anni.

Dopo la ricostituzione la stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 2 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C). Dal punto di vista microbiologico si raccomanda di utilizzare il prodotto immediatamente.

Carbonato di sodio anidro

Idrogenocarbonato di sodio

Mannitolo

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Idrossido di sodio (per la regolazione del pH)