Ezetimibe E Atorvastatina Pensa

Ezetimibe + Atorvastatina PENSA è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con malattia coronarica (CHD coronary heart disease) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS acute coronary syndrome ), sia trattati precedentemente con una statina sia non trattati.

EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta negli adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o iperlipidemia mista quando è appropriato l'uso di un prodotto di associazione.

EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta negli adulti affetti da HoFH. I pazienti possono anche ricevere trattamenti aggiuntivi (ad es. aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)).

Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve continuare la dieta durante il trattamento con ezetimibe/atorvastatina.

L'intervallo posologico di ezetimibe/atorvastatina va da 10/10 mg/die a 10/80 mg/die. La dose abituale è 10/10 mg una volta al giorno. Quando si inizia la terapia o quando viene aggiustata la dose si deve prendere in considerarzione il livello di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), il rischio di cardiopatia coronarica e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso.

La dose di ezetimibe/atorvastatina deve essere personalizzata sulla base dell'efficacia nota dei vari dosaggi di ezetimibe/atorvastatina (vedere paragrafo 5.1, tabella 4) e sulla base della risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso.

L'aggiustamento della dose deve essere effettuato ad intervalli di 4 o più settimane.

La dose di ezetimibe/atorvastatina nei pazienti con FH omozigote è compresa tra 10/10 e 10/80 mg al giorno. Ezetimibe/atorvastatina può essere utilizzato in questi pazienti in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. aferesi delle LDL) o se tali trattamenti non sono disponibili.

La somministrazione di ezetimibe/atorvastatina deve avvenire ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti che assumono agenti antivirali dell'epatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell'infezione da citomegalovirus in concomitanza con ezetimibe/atorvastatina, la dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare 10/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

L'uso di ezetimibe/atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir co-somministrato con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Ezetimibe/atorvastatina deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ezetimibe/atorvastatina è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe/atorvastatina nei bambini non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati.

Ezetimibe/atorvastatina è per somministrazione orale. Ezetimibe/atorvastatina può essere somministrata in dose singola in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La terapia con ezetimibe/atorvastatina è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive adeguate (vedere paragrafo 4.6).

Ezetimibe/atorvastatina è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o con aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sieriche superiori a 3 volte il limite superiore della norma (LSN).

Ezetimibe/atorvastatina è controindicato nei pazienti trattati con gli antivirali dell'epatite C glecaprevir/pibrentasvir.

In alcuni casi, è stato riportato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia grave o la miastenia oculare preesistente (vedere paragrafo 4.8). Ezetimibe + Atorvastatina PENSA deve essere interrotto in caso di aggravamento dei sintomi. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una diversa statina.

Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi assumeva una statina in concomitanza con ezetimibe. Casi di rabdomiolisi sono stati tuttavia segnalati molto raramente con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi.

EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA compressa contiene il principio attivo atorvastatina.

L'atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può in rare occasioni produrre effetti sul muscolo scheletrico e causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli marcatamente elevati di creatina fosfochinasi (CPK) ( > 10 volte LSN), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare ad insufficienza renale.

Ezetimibe/atorvastatina deve essere prescritto con cautela ai pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:

In tali situazioni, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico.

Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

La creatina fosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della CPK poiché ciò rende difficile l'interpretazione del valore. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), i livelli devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni dopo per confermare i risultati.

A causa della componente atorvastatina in ezetimibe/atorvastatina, il rischio di rabdomiolisi aumenta quando ezetimibe/atorvastatina viene somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina come potenti inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di miopatia può anche aumentare con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina o niacina. Se possibile, devono essere prese in considerazione terapie alternative (non interagenti) al posto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.8).

Nei casi in cui sia necessaria la co-somministrazione di questi medicinali con ezetimibe/atorvastatina, devono essere attentamente valutati i benefici e i rischi del trattamento concomitante. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiego di una dose massima di ezetimibe/atorvastatina più bassa. Inoltre, nel caso di potenti inibitori di CYP3A4, si deve prendere in considerazione una dose iniziale più bassa di ezetimibe/atorvastatina e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Atorvastatina non deve essere co-somministrata in concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di un qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un periodo prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni severe, la necessità di co-somministrazione di ezetimibe/atorvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con la co-somministrazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) con daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono gli inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia e/o rabdomiolisi se somministrati singolarmente. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di ezetimibe/atorvastatina nei pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di daptomicina per ottenere ulteriori informazioni su questa potenziale interazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) e per ulteriori indicazioni relative al monitoraggio (vedere paragrafo 4.5).

Negli studi controllati di co-somministrazione in pazienti trattati con ezetimibe e atorvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma [LSN]) (vedere paragrafo 4.8).

I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima dell'inizio del trattamento e periodicamente a seguire. I pazienti che sviluppano segni o sintomi suggestivi di danno epatico devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica. I pazienti che sviluppano aumenti dei livelli delle transaminasi devono essere monitorati fino alla risoluzione delle anomalie. Qualora dovesse persistere un aumento delle transaminasi superiore a 3 volte l'LSN, si raccomanda di ridurre la dose o di sospendere il trattamento con ezetimibe/atorvastatina.

Ezetimibe/atorvastatina deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e/o con anamnesi di malattia epatica.

A causa degli effetti non noti dell'aumentata esposizione a ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o severa, ezetimibe/atorvastatina non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia dell'ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite; pertanto, la co-somministrazione di ezetimibe/atorvastatina e fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Si deve prestare cautela quando si inizia la terapia con ezetimibe/atorvastatina nel contesto di una terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono ezetimibe/atorvastatina e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Se ezetimibe/atorvastatina viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, il valore dell'International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

In un'analisi post-hoc condotta su sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD) che avevano avuto un recente ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) è emersa un'incidenza maggiore di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto a quelli tratti con placebo. Il rischio maggiore è stato osservato particolarmente nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell'accesso allo studio. Nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio di atorvastatina 80 mg non è chiaro e il rischio potenziale di ictus emorragico deve essere attentamente considerato prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Alcune evidenze suggeriscono che le statine come effetto di classe aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriata il ricorso alla terapia convenzionale antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è controbilanciato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e pertanto non dovrebbe essere un motivo per interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati sia piano clinico sia su quello biochimico secondo le linee guida nazionali.

EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente senza sodio.

Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG CoA reduttasi. Farmaci o prodotti erboristici che inibiscono alcuni enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o vie di trasporto (ad esempio OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono portare ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è identificata anche come substrato della proteina 1 di resistenza multifarmaco (MDR1 multi-drug resistance protein 1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP breast cancer resistance protein), che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e ad un maggiore rischio di sviluppare miopatia. Il rischio potrebbe aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di ezetimibe/atorvastatina con altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, come i derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa durante la somministrazione concomitante di ezetimibe con atorvastatina.

Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha ridotto la velocità di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Questa diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe/atorvastatina alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina: in uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min trattati con una dose stabile di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) ) dell'AUC media per ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo, proveniente da un altro studio, trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con insufficienza renale severa sottoposto a trapianto renale in terapia con ciclosporina e numerosi altri medicinali ha mostrato un'esposizione a ezetimibe totale 12 volte maggiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con 100 mg di ciclosporina in dose singola, al giorno 7 ha determinato un incremento medio del 15% dell'AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto ad una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull'effetto della co-somministrazione di ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Deve essere usata cautela quando si inizia il trattamento con ezetimibe/atorvastatina nel contesto della terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono ezetimibe/atorvastatina e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene tali aumenti non siano considerati clinicamente significativi, la co-somministrazione di ezetimibe/atorvastatina con fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori di CYP3A4: è stato dimostrato che potenti inibitori di CYP3A4 determinano un notevole aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e informazioni specifiche di seguito). La co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo , ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell'HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV compreso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata laddove possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con ezetimibe/atorvastatina non può essere evitata, si devono prendere in considerazione dosi iniziali e massime di ezetimibe/atorvastatina più basse e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 1).

Gli inibitori moderati di CYP3A4 (ad esempio, eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). È stato osservato un aumento del rischio di miopatia con l'uso di eritromicina in combinazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. È noto che sia amiodarone che verapamil inibiscono l'attività di CYP3A4 e la co-somministrazione con ezetimibe/atorvastatina può portare ad un'esposizione aumentata ad atorvastatina. Pertanto, si deve prendere in considerazione una dose massima più bassa di ezetimibe/atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente quando utilizzato in concomitanza con inibitori moderati di CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dopo l'inizio del trattamento o dopo aggiustamenti della dose dell'inibitore.

Inibitori della proteina resistente al cancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di prodotti che sono inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e ad un aumento del rischio di miopatia; pertanto si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina in base alla dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere Tabella 1); pertanto, la dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare i 10/20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Induttori del citocromo P450 3A4: La somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore della captazione degli epatociti OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di ezetimibe/atorvastatina con rifampicina, poiché la somministrazione di atorvastatina in un momento successivo a quella di rifampicina è stata associata ad una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L'effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è tuttavia noto e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per valutarne l'efficacia.

Inibitori del trasporto: gli inibitori delle proteine di trasporto possono aumentare l'esposizione sistemica di atorvastatina. Ciclosporina e letermovir sono entrambi inibitori dei trasportatori coinvolti nella distribuzione di atorvastatina, vale a dire OATP1B1/1B3, P- gp e BCRP, che portano ad un aumento dell'esposizione sistemica di atorvastatina (vedere tabella 1). L'effetto dell'inibizione dei trasportatori della captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose di ezetimibe/atorvastatina e il monitoraggio clinico dell'efficacia (vedere tabella 1).

L'uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir in co- somministrazione con ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

Gemfibrozil/derivati dell'acido fibrico: l'uso dei soli fibrati è occasionalmente associato ad eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrico e atorvastatina.

Ezetimibe: l'uso di ezetimibe da solo è associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può quindi aumentare con l'uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Colestipolo: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (di circa il 25%) quando il colestipolo veniva co-somministrato con atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi erano maggiori quando atorvastatina e colestipolo venivano somministrati contemporaneamente rispetto a quando entrambi i medicinali venivano somministrati da soli.

Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con questa associazione.

Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedi anche la sezione 4.4.

Colchicina: sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia correlati alla co-somministrazione di atorvastatina con colchicina e si deve usare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina.

Daptomicina: il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e daptomicina. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di ezetimibe/atorvastatina nei pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).

Boceprevir: la somministrazione concomitante di atorvastatina e boceprevir aumenta l'esposizione ad atorvastatina. Quando è necessaria la co-somministrazione con ezetimibe/atorvastatina, si deve valutare di iniziare con la dose più bassa possibile di ezetimibe/atorvastatina, con una titolazione della dose fino all'ottenimento dell'effetto clinico desiderato monitorando la sicurezza, senza superare la dose giornaliera di 10/20 mg. Per i pazienti già in terapia con ezetimibe/atorvastatina, la dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la co-somministrazione con boceprevir.

Negli studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e i medicinali notoriamente metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o dalla N-acetiltransferasi.

Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità del warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio condotto su dodici maschi adulti sani. Tuttavia, vi sono state segnalazioni post-marketing di aumento dell'International Normalised Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe a warfarin o fluindione. Se ezetimibe/atorvastatina viene aggiunta a warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, l'INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Digossina: in caso di co-somministrazione di dosi multiple di digossina e 10 mg di atorvastatina, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono risultate leggermente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati adeguatamente.

Contraccettivi orali: la co-somministrazione di atorvastatina con un contraccettivo orale ha prodotto aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo.

Warfarin: in uno studio clinico condotto su pazienti sottoposti a terapia cronica con warfarin, co-somministrazione di atorvastatina 80 mg al giorno con warfarin ha causato una leggera diminuzione del tempo di protrombina di circa 1,7 secondi durante i primi 4 giorni di somministrazione, con un ritorno alla normalità entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con gli anticoagulanti, nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con ezetimibe/atorvastatina e abbastanza frequentemente durante le prime fasi della terapia per garantire che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, è possibile passare al monitoraggio dei tempi di protrombina secondo gli intervalli solitamente raccomandati per i pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici. Se la dose di ezetimibe/atorvastatina viene modificata o se la somministrazione viene interrotta, la stessa procedura deve essere ripetuta. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o a variazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti.

^& I dati espressi come variazione di x rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e atorvastatina somministrata da sola (ovvero, 1 volta = nessuna variazione). I dati espressi come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto ad atorvastatina da sola (vale a dire, 0% = nessuna variazione).

^# Vedere i paragrafi 4.4 e 4.5 per la significatività clinica.

^* Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L'assunzione di un bicchiere da 240 mL di succo di pompelmo ha comportato inoltre una diminuzione dell'AUC del 20,4% per il metabolita attivo orto-idrossilato. L'assunzione di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l'AUC dell'atorvastatina di 2,5 volte e l'AUC del principio attivo (atorvastatina e metaboliti).

^{^} Attività equivalente totale di atorvastatina

L'aumento è indicato come "↑", la diminuzione come "↓"

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

^& I dati espressi come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto all'atorvastatina da sola (ovvero, 0% = nessuna variazione)

* La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto lieve o non rilevabile sulla clearance di fenazone.

L'aumento è indicato come "↑", la diminuzione come "↓"

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

L'aterosclerosi è un processo cronico e, normalmente, l'interruzione della terapia ipolipemizzante durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria.

Ezetimibe/atorvastatina è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe/atorvastatina durante la gravidanza. Ezetimibe/atorvastatina non deve essere usato nelle donne in gravidanza, che cercano una gravidanza o sospettano di essere in gravidanza. Il trattamento con ezetimibe/atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o finché non venga accertato che la donna non sia in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di Ezetimibe + Atorvastatina in femmine di ratto gravide ha indicato che c'era un aumento correlato al medicinale in sperimentazione della variazione scheletrica "ridotta ossificazione delle sternebre" nel gruppo con dose elevata di ezetimibe/atorvastatina. Ciò potrebbe essere correlato alla diminuzione osservata del peso corporeo del feto. In femmine di coniglie gravide è stata osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (fusione di sternebre, fusione delle vertebre caudali e variazione asimmetrica delle sternebre).

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo.

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Gli studi sugli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Ezetimibe/atorvastatina è controindicato durante l'allattamento. A causa del rischio di reazioni avverse gravi, le donne che assumono ezetimibe/atorvastatina non devono allattare i loro bambini. Studi sui ratti hanno dimostrato che ezetimibe viene secreto nel latte materno. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle presenti nel latte. Non è noto se i componenti attivi di ezetimibe/atorvastatina siano secreti nel latte materno umano (vedere sezione 4.3.).

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con ezetimibe/atorvastatina.

Negli studi sugli animali l'atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile.

Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi o femmine.

Ezetimibe/atorvastatina ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati casi di capogiro.

La sicurezza della co-somministrazione di Ezetimibe + Atorvastatina è stata valutata in più di 2 400 pazienti in 7 studi clinici.

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con ezetimibe/atorvastatina o (somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina equivalente a ezetimibe/atorvastatina) o ezetimibe o atorvastatina o riportate dall'uso post-marketing con ezetimibe/atorvastatina o ezetimibe o atorvastatina sono elencate nella tabella 3. Queste reazioni sono presentate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune ≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (<1 /10 000); e non nota (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Instudi clinici controllati, l'incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 volte il LSN, consecutivi) è stata dello 0,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/atorvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi e sono tornati ai valori basali spontaneamente o dopo l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto. Devono essere eseguiti test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK.

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo di 14 giorni, o 40 mg/die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio; la maggior parte non è stata associata ad esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi orali singole di 5 000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e di 3 000 mg/kg nei cani.

A causa dell'ampio legame dell'atorvastatina con le proteine plasmatiche, non si prevede che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell'atorvastatina.

30 mesi

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Povidone

Sodio laurilsolfato (E487)

Cellulosa, microcristallina

Magnesio stearato

Lattosio monoidrato

Cellulosa, microcristallina

Carbonato di calcio

Croscarmellosa sodica

Idrossipropilcellulosa

Polisorbato 80

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Ipromellosa

Lattosio monoidrato

Titanio diossido

Macrogol

Talco