Afinitor

Afinitor è indicato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo, in combinazione con exemestane, in donne in postmenopausa in assenza di malattia viscerale sintomatica dopo recidiva o progressione a seguito di trattamento con un inibitore dell'aromatasi non steroideo.

Afinitor è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini di origine pancreatica, bene o moderatamente differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.

Afinitor è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare, ben differenziati (Grado 1 o Grado 2), non funzionanti, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Afinitor è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato, che hanno presentato progressione durante o dopo trattamento con terapia mirata anti VEGF.

Il trattamento con Afinitor deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell'utilizzo di terapie antitumorali.

Per i differenti regimi di dosaggio Afinitor è disponibile in compresse da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg.

La dose raccomandata di Everolimus è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaia tossicità inaccettabile.

Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta.

La gestione di sospette reazioni avverse gravi e/o intollerabili può richiedere una riduzione della dose e/o una temporanea interruzione di Afinitor. Per reazioni avverse di Grado 1, normalmente non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la riduzione della dose è necessaria, la dose raccomandata è 5 mg/die e non deve essere più bassa di 5 mg/die.

La Tabella 1 riassume le raccomandazioni per un aggiustamento della dose per specifiche reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.4).

Tabella 1 Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di Afinitor

Reazione avversa	Gravità1	Aggiustamento della dose di Afinitor
Polmonite non infettiva	Grado 2	Considerare l'interruzione della terapia fino al miglioramento dei sintomi a Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die. Sospendere il trattamento se non c'è un recupero entro 4 settimane.
	Grado 3	Interrompere il trattamento fino a che i sintomi ritornino a Grado ≤1. Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
	Grado 4	Sospendere il trattamento.
Stomatite	Grado 2	Temporanea interruzione della somministrazione della dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento alla stessa dose. Se la stomatite ritorna a Grado 2, interrompere la somministrazione della dose fino al raggiungimento del Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die.
	Grado 3	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die.
	Grado 4	Sospendere il trattamento.
Altre tossicità non-ematologiche (esclusi eventi metabolici)	Grado 2	Se la tossicità è tollerabile, non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la tossicità diventa intollerabile, interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento alla stessa dose. Se la tossicità ritorna a Grado 2, interrompere il trattamento fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die.
	Grado 3	Interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1. Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
	Grado 4	Sospendere il trattamento.
Eventi metabolici (per esempio iperglicemia, dislipidemia)	Grado 2	Non è richiesto un aggiustamento della dose.
	Grado 3	Temporanea interruzione della dose. Riprendere il trattamento a 5 mg die.
	Grado 4	Sospendere il trattamento.
Trombocitopenia	Grado 2 (<75, ≥50x109/l)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75x109/l). Riprendere il trattamento alla stessa dose.
	Grado 3 & 4 (<50x109/l)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75x109/l).Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Neutropenia	Grado 2 (≥1x109/l)	Non è richiesto un aggiustamento della dose.
	Grado 3 (<1, ≥0,5x109/l)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1x109/l). Riprendere il trattamento alla stessa dose.
	Grado 4 (<0,5x109/l)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1x109/l). Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Neutropenia febbrile	Grado 3	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1,25x109/l) e assenza di febbre. Riprendere il trattamento a 5 mg die.
	Grado 4	Sospendere il trattamento.
1 Classificazione in base ai National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3,0

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Devono essere apportati aggiustamenti della dose se la condizione epatica del paziente cambia durante il trattamento (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Afinitor nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Afinitor deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, regolarmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Afinitor devono essere inghiottite intere con un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere masticate o frantumate.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, Everolimus incluso. La polmonite non infettiva (compresa la malattia polmonare interstiziale) è stata frequentemente riportata in pazienti trattati con Afinitor (vedere paragrafo 4.8). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (vedere “Infezioni“ di seguito). I pazienti devono essere avvisati di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento.

I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva ed hanno pochi sintomi o nessun sintomo possono continuare la terapia con Afinitor senza aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati (Grado 2) o severi (Grado 3) può essere necessario l'uso di corticosteroidi fino a quando i sintomi clinici non sono risolti.

Per i pazienti che richiedono l'uso di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, può essere considerata una profilassi per la PJP/PCP.

Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti ad infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere paragrafo 4.8). In pazienti in trattamento con Afinitor sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche, compresa la polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi, candidosi o PJP/PCP e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell'epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (es. portando a sepsi, insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali.

I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell'aumentato rischio di infezioni con Afinitor. Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Afinitor. Durante il trattamento con Afinitor si deve prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un'infezione; se viene diagnosticata un'infezione si deve intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare la sospensione o l'interruzione di Afinitor.

Se viene diagnosticata un'infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Afinitor deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata.

In pazienti in trattamento con everolimus, sono stati riportati casi di PJP/PCP, alcuni con esito fatale. La PJP/PCP può essere associata con l'uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. La profilassi della PJP/PCP deve essere considerata quando è richiesto l'uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi.

Reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore al torace o angioedema (es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

La stomatite, comprese le ulcerazioni della bocca e le mucositi del cavo orale, è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con Afinitor (vedere paragrafo 4.8). La stomatite si verifica soprattutto nelle prime 8 settimane di trattamento. Uno studio a singolo braccio in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con Afinitor e exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come colluttorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite (vedere paragrafo 5.1). La gestione della stomatite può quindi comprendere l'uso terapeutico e/o la profilassi con trattamenti topici, come una soluzione orale con corticosteroide senza alcol in colluttorio. Comunque devono essere evitati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, prodotti iodati e derivati del timo perché possono peggiorare la condizione. È raccomandato il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, in particolare nei pazienti trattati con medicinali a base di steroidi. Non si devono usare agenti antifungini se non è stata diagnosticata un'infezione micotica (vedere paragrafo 4.5).

Casi di insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta), alcuni con esito fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con Afinitor (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità renale deve essere monitorata in particolare quando i pazienti hanno fattori di rischio aggiuntivi che possono compromettere ulteriormente la funzionalità renale.

Sono stati riportati aumenti della creatinina sierica, generalmente lievi, e della proteinuria (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzione renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con Afinitor e periodicamente durante la terapia.

Sono stati riportati casi di iperglicemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno prima di iniziare la terapia con Afinitor e periodicamente durante la terapia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente quando Afinitor è somministrato contemporaneamente con altri medicinali che possono indurre iperglicemia. Quando possibile si deve ottenere un controllo ottimale della glicemia prima di trattare un paziente con Afinitor.

Sono stati riportati casi di dislipidemia (comprendenti ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Si raccomanda un controllo del colesterolo e dei trigliceridi ematici prima dell'inizio della terapia con Afinitor e in seguito periodicamente, così come una gestione con appropriata terapia farmacologica.

Sono state riportate riduzioni dell'emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con Afinitor e periodicamente durante la terapia.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, su pazienti con tumori carcinoidi funzionanti, Afinitor più octreotide a lento rilascio è stato confrontato con placebo più octreotide a lento rilascio. Lo studio non ha raggiunto l'endpoint primario di efficacia (sopravvivenza libera da progressione [progression free survival, PFS]) e l'analisi ad interim sulla sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) è risultata numericamente favorevole al braccio di trattamento placebo più octreotide a lento rilascio. Pertanto la sicurezza e l'efficacia di Afinitor nei pazienti con tumori carcinoidi funzionanti non è stata stabilita.

Nei pazienti con tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari non-funzionanti e con buoni fattori prognostici al basale, ad esempio ileo come sede del tumore primitivo e normali valori di cromogranina A o senza coinvolgimento osseo, deve essere effettuata una valutazione individuale di beneficio-rischio prima dell'inizio della terapia con Afinitor. Nel sottogruppo di pazienti con l'ileo come sede del tumore primitivo è stata riportata una limitata evidenza di beneficio in PFS (vedere paragrafo 5.1).

La co somministrazione con inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco, P glicoproteina (PgP), deve essere evitata. Se la co somministrazione di un moderato inibitore o di un induttore del CYP3A4 e/o della PgP non può essere evitata, le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorate attentamente. Si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose di Afinitor sulla base dell'AUC prevista (vedere paragrafo 4.5).

Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4/PgP aumenta drammaticamente le concentrazioni plasmatiche di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Attualmente non ci sono dati sufficienti per permettere raccomandazioni sulla dose in questa situazione. Quindi, il trattamento concomitante di Afinitor con potenti inibitori non è raccomandato.

Si deve esercitare cautela quando Afinitor è assunto in combinazione con substrati del CYP3A4 con uno stretto indice terapeutico somministrati oralmente a causa del potenziale di interazione tra farmaci. Se Afinitor è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati oralmente con uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell'ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 somministrato oralmente (vedere paragrafo 4.5).

L'esposizione a everolimus aumentava nei pazienti con lieve (Child Pugh A), moderata (Child Pugh B) e grave (Child Pugh C) compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Afinitor è raccomandato nei pazienti con una compromissione epatica grave (Child Pugh C) solo se il potenziale beneficio supera il rischio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Al momento non sono disponibili dati clinici di efficacia e sicurezza per supportare un aggiustamento della dose per la gestione delle reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica.

Deve essere evitato l'uso di vaccini vivi durante il trattamento con Afinitor (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Una rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. Pertanto Afinitor deve essere usato con cautela nel periodo peri-chirurgico.

Quando everolimus è stato utilizzato durante o subito dopo la radioterapia, sono state riportate reazioni da radiazioni severe e gravi (come esofagite da radiazioni, polmonite da radiazioni e lesioni cutanee da radiazioni), inclusi casi fatali. Si deve pertanto prestare attenzione nei pazienti che usano everolimus in stretta relazione temporale con la radioterapia per il potenziamento della tossicità della radioterapia.

Inoltre, la sindrome da recall da radiazioni (RRS) è stata segnalata in pazienti in trattamento con everolimus che avevano ricevuto una radioterapia in passato. Nel caso di RRS, deve essere presa in considerazione la sospensione o l'interruzione di everolimus.

Everolimus è un substrato del CYP3A4, e anche un substrato e un moderato inibitore della PgP. Pertanto l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6.

Interazioni note e teoriche con selezionati inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono elencate nella Tabella 2 sotto riportata.

Le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono diminuire le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Tabella 2 Effetti di altre sostanze attive su everolimus

Sostanze attive per tipo d'interazione	Interazione – Modifica di AUC/Cmax di everolimus Rapporto della media geometrica (intervallo osservato)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
Potenti inibitori di CYP3A4/PgP
Ketoconazolo	Aumento dell'AUC di un fattore pari a 15,3 (intervallo 11,2-22,5) Aumento della Cmax di un fattore pari a 4,1 (intervallo 2,6-7,0)	Il trattamento concomitante di Afinitor con potenti inibitori non è raccomandato.
Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo	Non studiata. Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus.
Telitromicina, claritromicina
Nefazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Moderati inibitori di CYP3A4/PgP
Eritromicina	Aumento dell'AUC di un fattore pari a 4,4 (intervallo 2,0-12,6) Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,0 (intervallo 0,9-3,5)	Usare cautela quando la co-somministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP non può essere evitata. Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un moderato inibitore del CYP3A4 o della PgP, si può considerare una riduzione della dose a 5 mg/die o a 2,5 mg/die. Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose. A causa della variabilità tra soggetti, gli aggiustamenti raccomandati della dose possono non essere ottimali in tutti gli individui, pertanto è raccomandato un attento monitoraggio degli effetti indesiderati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Se l'inibitore moderato viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 2-3 giorni (tempo medio di eliminazione per gli inibitori moderati più comuni) prima di ritornare alla dose di Afinitor usata precedentemente alla co-somministrazione.
Imatinib	Aumento dell'AUC di un fattore pari a 3,7 Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,2
Verapamil	Aumento dell'AUC di un fattore pari a 3,5 (intervallo 2,2-6,3) Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,3 (intervallo 1,3-3,8)
Ciclosporina orale	Aumento dell'AUC di un fattore pari a 2,7 (intervallo 1,5-4,7) Aumento della Cmax di un fattore pari a 1,8 (intervallo 1,3-2,6)
Cannabidiolo (inibitore della PgP)	Aumento dell'AUC di un fattore pari a 2,5 Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,5
Fluconazolo	Non studiata. Atteso un aumento dell'esposizione.
Diltiazem
Dronedarone	Non studiata. Atteso un aumento dell'esposizione.
Amprenavir, fosamprenavir	Non studiata. Atteso un aumento dell'esposizione.
Succo di pompelmo o altri cibi che influenzano CYP3A4/PgP	Non studiata. Atteso un aumento dell'esposizione (l'effetto varia grandemente).	La combinazione deve essere evitata.
Potenti e moderati induttori del CYP3A4
Rifampicina	Riduzione dell'AUC del 63% (intervallo 0-80%) Riduzione della Cmax del 58% (intervallo 10-70%)	Evitare l'uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4. Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un potente induttore del CYP3A4, si deve considerare un aumento della dose di Afinitor da 10 mg/die fino a 20 mg/die, utilizzando incrementi di 5 mg o inferiori applicati al giorno 4 e 8 dopo l'inizio del trattamento con l'induttore. Si stima che questa dose di Afinitor adatti l'AUC all'intervallo osservato in assenza di induttori. Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose. Se il trattamento con l'induttore viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 3-5 giorni (tempo ragionevole per la de-induzione significativa dell'enzima) prima di ritornare alla dose di Afinitor usata precedentemente alla co-somministrazione.
Desametasone	Non studiata. Attesa riduzione dell'esposizione.
Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina	Non studiata. Attesa riduzione dell'esposizione.
Efavirenz, nevirapina	Non studiata. Attesa riduzione dell'esposizione.
Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum)	Non studiata. Attesa una forte riduzione dell'esposizione.	Preparazioni contenenti l'erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus.

Sulla base di risultati in vitro, è improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg determinino un'inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia, una inibizione del CYP3A4 e della PgP nell'intestino non può essere esclusa. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co somministrazione di una dose orale di midazolam, un substrato sensibile validato del CYP3A, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della C_max di midazolam e un aumento del 30% della AUC_(0-inf) di midazolam. È probabile che l'effetto sia causato dall'inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Quindi everolimus può influenzare la biodisponibilità di substrati del CYP3A4 co somministrati oralmente. Tuttavia, non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati oralmente (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di everolimus e octreotide a lento rilascio ha aumentato la C_min di octreotide con un rapporto della media geometrica (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un effetto clinicamente significativo sulla risposta di efficacia a everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato.

La co-somministrazione di everolimus ed exemestane ha aumentato la C_min e la C_2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo allo steady state (4 settimane) non erano diversi nei due bracci di trattamento. Nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo in stadio avanzato che ricevevano l'associazione non è stato osservato un aumento di reazioni avverse correlate all'exemestane. È poco probabile che l'aumento dei livelli di exemestane possa avere un impatto sull'efficacia o sulla sicurezza.

I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Afinitor può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Afinitor possono essere meno efficaci. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Afinitor (vedere paragrafo 4.4). Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus Calmette Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoide.

Nei pazienti in trattamento con everolimus è stato riportato un potenziamento della tossicità della radioterapia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo di elevata efficacia (per esempio metodo ormonale di controllo delle nascite non contenente estrogeni per via orale, iniezione o impianto, contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza completa, metodi di barriera, dispositivo intrauterino [IUD], e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante l'utilizzo di Everolimus, e fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Ai pazienti di sesso maschile non deve essere proibito concepire dei figli.

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di everolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva inclusa embriotossicità e fetotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi.

Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, le donne in trattamento con everolimus non devono allattare al seno durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

La potenzialità di everolimus di causare infertilità in pazienti maschi e femmine non è nota, tuttavia in pazienti femmine è stata osservata amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale) associata a squilibrio del rapporto ormone luteinizzante (LH)/ormone follicolo stimolante (FSH). La fertilità maschile e femminile, sulla base dei risultati non clinici, può essere compromessa dal trattamento con everolimus (vedere paragrafo 5.3).

Afinitor altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di essere prudenti quando guidano o usano macchinari se accusano stanchezza durante il trattamento con Afinitor.

Il profilo di sicurezza si basa sull'insieme dei dati raccolti da 2.879 pazienti trattati con Afinitor in undici studi clinici, che comprendono cinque studi randomizzati di fase III, in doppio cieco, controllati verso placebo e sei studi di fase I e fase II in aperto nelle indicazioni approvate.

Dall'insieme dei dati di sicurezza le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥1/10) sono state (in ordine decrescente): stomatite, rash, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, diminuzione dell'appetito, anemia, disgeusia, polmonite, edema periferico, iperglicemia, astenia, prurito, riduzione di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea.

Le reazioni avverse di Grado 3 4 più frequenti (incidenza ≥1/100 a <1/10) sono state stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, polmonite astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, rash, ipertensione, polmonite, aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) e diabete mellito. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 e 4.03 del CTCAE.

La Tabella 3 elenca la categoria di frequenza delle reazioni avverse riportate nell'analisi aggregata per i dati di sicurezza. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post marketing, Everolimus è stato associato a casi gravi di riattivazione dell'epatite B, inclusi esiti fatali. Durante periodi di immunosoppressione la riattivazione di una infezione è un evento atteso.

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post marketing, everolimus è stato associato a eventi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale) e proteinuria. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post marketing, everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale).

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato con casi di PJP/PCP, alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, è stato riportato angioedema con o senza l'uso concomitante di ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4).

Nell'insieme dei dati di sicurezza, il 37% dei pazienti trattati con Afinitor erano di età ≥65 anni. Il numero dei pazienti con una reazione avversa che ha portato alla sospensione del medicinale è stato più alto nei pazienti con età ≥65 anni (20% vs 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del medicinale sono state polmonite (inclusa malattia polmonare interstiziale), stomatite, affaticamento e dispnea.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Nell'uomo l'esperienza di sovradosaggio è molto limitata. Dosi singole fino a 70 mg sono state somministrate con una tollerabilità acuta accettabile. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto.

3 anni

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.