Lynparza

Lynparza è indicato, in monoterapia, per il:

·trattamento di mantenimento di pazienti adulte con cancro epiteliale dell'ovaio di alto grado avanzato (stadio III e IV secondo FIGO) BRCA1/2-mutato (mutazione nella linea germinale e/o mutazione somatica), cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primitivo, che sono in risposta (completa o parziale) dopo il completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino.

·trattamento di mantenimento di pazienti adulte con recidiva platino-sensibile del cancro epiteliale dell'ovaio di alto grado, del cancro della tuba di Falloppio o del cancro peritoneale primitivo, che sono in risposta (completa o parziale) alla chemioterapia a base di platino.

Lynparza in associazione con bevacizumab è indicato per il:

· trattamento di mantenimento di pazienti adulte con cancro epiteliale dell'ovaio di alto grado avanzato (stadi III e IV secondo FIGO), cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primitivo, in risposta (completa o parziale) dopo completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino in associazione con bevacizumab e il cui tumore presenti un deficit di ricombinazione omologa (homologous recombination deficiency, HRD), definito dalla presenza di una mutazione BRCA1/2 e/o di instabilità genomica (vedere paragrafo 5.1).

Lynparza è indicato:

Lynparza è indicato in monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico del pancreas e con mutazioni nella linea germinale di BRCA1/2 che non hanno avuto una progressione di malattia dopo un minimo di 16 settimane di trattamento a base di platino in un regime chemioterapico di prima linea.

Lynparza è indicato:

Lynparza in associazione a durvalumab è indicato per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma dell'endometrio primario avanzato o recidivante mismatch repair proficient (pMMR) la cui malattia non è progredita durante il trattamento di prima linea con durvalumab in associazione a carboplatino e paclitaxel.

Il trattamento con Lynparza deve essere avviato e supervisionato da un medico specializzato nell'impiego dei farmaci antitumorali.

Prima di iniziare la terapia con Lynparza per il trattamento di mantenimento di prima linea del cancro epiteliale dell'ovaio di alto grado (epithelial ovarian cancer, EOC), cancro della tuba di Falloppio (fallopian tube cancer, FTC) o cancro peritoneale primitivo (primary peritoneal cancer, PPC), le pazienti devono avere conferma di mutazioni deleterie o sospette deleterie germinali e/o somatiche dei geni di suscettibilità al cancro della mammella (BRCA) 1 o 2 utilizzando un metodo di analisi validato.

Non è richiesto il test del BRCA1/2 prima di utilizzare Lynparza in monoterapia per il trattamento di mantenimento di EOC, FTC o PPC recidivanti che sono in risposta completa o parziale alla terapia a base di platino.

Prima dell'avvio di Lynparza in associazione con bevacizumab per il trattamento di mantenimento di prima linea di EOC, FTC o PPC, è necessario confermare la presenza di una mutazione deleteria o sospetta deleteria BRCA1/2 e/o di instabilità genomica determinata con un test validato (vedere paragrafo 5.1).

Prima di iniziare la terapia con Lynparza per il trattamento adiuvante del cancro della mammella allo stadio iniziale ad alto rischio, HER2-negativo, i pazienti devono avere conferma di una mutazione deleteria o sospetta deleteria di gBRCA1/2 utilizzando un metodo di analisi validato (vedere paragrafo 5.1).

Per i geni di suscettibilità germinale del cancro della mammella localmente avanzato o metastatico (gBRCA1/2) mutato e con recettore 2 del fattore di crescita epidermico (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)-negativo, i pazienti devono avere conferma di una mutazione deleteria o sospetta deleteria gBRCA1/2 prima di iniziare il trattamento con Lynparza. La valutazione dello stato di mutazione di gBRCA1/2 deve essere effettuata in un laboratorio specializzato che utilizzi un metodo di analisi validato. I dati che dimostrano l'affidabilità clinica dei test BRCA1/2 nel cancro della mammella non sono attualmente disponibili.

Per il trattamento di mantenimento di prima linea dell'adenocarcinoma del pancreas metastatico con mutazione BRCA1/2 nella linea germinale, i pazienti devono avere la conferma di una mutazione deleteria o sospetta deleteria gBRCA1/2 prima di iniziare il trattamento con Lynparza. La valutazione dello stato di mutazione di gBRCA1/2 deve essere effettuata in un laboratorio specializzato che utilizzi un metodo di analisi validato. I dati che dimostrano l'affidabilità clinica dei test di BRCA1/2 nell'adenocarcinoma del pancreas non sono attualmente disponibili.

Trattamento in monoterapia del cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione BRCA1/2-mutato:

Per il cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) BRCA1/2-mutato, è necessario confermare la presenza nei pazienti di una mutazione deleteria o sospetta deleteria BRCA1/2 (utilizzando un campione di tessuto o di sangue) prima dell'avvio del trattamento con Lynparza (vedere paragrafo 5.1). Lo stato mutazionale di BRCA1/2 deve essere accertato da un laboratorio specializzato che utilizzi un metodo di analisi validato.

Trattamento del mCRPC in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone:

Non è richiesto alcun test genomico prima di somministrare Lynparza in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone per il trattamento di pazienti con mCRPC.

Prima di iniziare il trattamento, le pazienti devono avere conferma dello stato proficient mismatch repair (pMMR) del tumore utilizzando un test validato (vedere paragrafo 5.1).

La consulenza genetica per le pazienti testate per le mutazioni dei geni BRCA1/2 deve essere eseguita secondo la normativa locale.

Lynparza è disponibile in compresse da 100 mg e 150 mg.

La dose raccomandata di Lynparza in monoterapia o in associazione con altri agenti è 300 mg (due compresse da 150 mg) da assumere due volte al giorno, equivalenti ad una dose giornaliera totale di 600 mg. La compressa da 100 mg è disponibile per la riduzione della dose.

Le pazienti con recidiva platino-sensibile (platinum-sensitive relapsed, PSR) di cancro epiteliale dell'ovaio di alto grado, di cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primitivo, che sono in risposta (completa o parziale) alla chemioterapia a base di platino devono iniziare il trattamento con Lynparza entro 8 settimane dalla somministrazione dell'ultima dose del regime terapeutico contenente platino.

Quando Lynparza viene utilizzato in associazione con bevacizumab per il trattamento di mantenimento di prima linea del cancro epiteliale dell'ovaio di alto grado, del cancro della tuba di Falloppio o del cancro peritoneale primitivo dopo completamento della terapia di prima linea a base di platino in associazione con bevacizumab, la dose di bevacizumab è 15 mg/kg una volta ogni 3 settimane. Si prega di far riferimento alle informazioni complete del prodotto per bevacizumab (vedere paragrafo 5.1).

Per la posologia raccomandata, consultare le informazioni complete sul prodotto relative alla terapia endocrina utilizzata in associazione (inibitore dell'aromatasi/antiestrogeno e/o LHRH).

Quando Lynparza viene somministrato in associazione con abiraterone per il trattamento dei pazienti con mCRPC, la dose di abiraterone è di 1 000 mg per via orale una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1). Abiraterone deve essere somministrato con prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno. Si prega di far riferimento alle informazioni complete del prodotto per abiraterone.

Quando Lynparza è utilizzato in associazione a durvalumab per il trattamento di mantenimento di pazienti con carcinoma dell'endometrio primario avanzato o recidivante MMR-Proficient (pMMR), la cui malattia non è progredita durante il trattamento di prima linea con durvalumab in associazione a carboplatino e paclitaxel, la dose di durvalumab è di 1 500 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Si prega di far riferimento alle informazioni complete del prodotto per durvalumab.

Le pazienti possono continuare il trattamento fino alla progressione radiologica della malattia, alla tossicità inaccettabile o fino a 2 anni se non c'è evidenza radiologica della malattia dopo 2 anni di trattamento. Le pazienti con evidenza di malattia ai 2 anni, che secondo l'opinione del medico curante possono ottenere ulteriori benefici dal trattamento continuo, possono essere trattate oltre i 2 anni.

Per le pazienti con recidiva platino-sensibile di cancro epiteliale dell'ovaio di alto grado, di cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primitivo, si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia in atto o fino ad una tossicità inaccettabile.

Le pazienti possono proseguire il trattamento con Lynparza fino a progressione radiologica della malattia, tossicità inaccettabile o per un massimo di 2 anni se non vi è alcuna evidenza radiologica di malattia dopo 2 anni di trattamento. Le pazienti con evidenza di malattia a 2 anni, che a giudizio del medico curante potrebbero ricevere un ulteriore beneficio dalla prosecuzione del trattamento con Lynparza, possono essere trattate oltre i 2 anni. Fare riferimento alle informazioni di prodotto di bevacizumab per la durata complessiva raccomandata di un massimo di 15 mesi di trattamento, compresi i periodi in associazione con chemioterapia e come mantenimento (vedere paragrafo 5.1).

Si raccomanda di trattare i pazienti per un massimo di 1 anno o fino alla recidiva di malattia o a tossicità inaccettabile, a seconda di quale evento si verifichi prima.

Trattamento in monoterapia del cancro della mammella metastatico gBRCA1/2-mutato HER2-negativo:

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia in atto o fino ad una tossicità inaccettabile.

L'efficacia e la sicurezza del ritrattamento di mantenimento con Lynparza in seguito alla prima o successiva recidiva in pazienti affette da cancro dell'ovaio non sono state stabilite. Non esistono dati di efficacia o di sicurezza sul ritrattamento di pazienti affetti da cancro della mammella (vedere paragrafo 5.1).

Trattamento di prima linea dell'adenocarcinoma del pancreas metastatico gBRCA-mutato:

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia in atto o fino a una tossicità inaccettabile.

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia in atto o fino a una tossicità inaccettabile. Nei pazienti non castrati chirurgicamente, la castrazione farmacologica con un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (luteinising hormone releasing hormone, LHRH) deve essere proseguita durante il trattamento.

Trattamento del mCRPC in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone:

Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia in atto o fino a una tossicità inaccettabile quando Lynparza viene somministrato in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone. Il trattamento con un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (Gonadotropin-releasing hormone, GnRH) deve essere continuato durante il trattamento in tutti i pazienti; in alternativa i pazienti devono essere stati precedentemente sottoposti a orchiectomia bilaterale. Si prega di far riferimento alle informazioni del prodotto per abiraterone.

Non ci sono dati di efficacia e di sicurezza sul ritrattamento con Lynparza nei pazienti con cancro della prostata (vedere paragrafo 5.1).

Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia in atto o fino a tossicità inaccettabile. Si prega di far riferimento alle informazioni del prodotto per durvalumab.

Se un paziente dimentica di assumere una dose di Lynparza, deve prendere la dose abituale successiva all'orario previsto.

Il trattamento può essere sospeso per gestire le reazioni avverse quali nausea, vomito, diarrea e anemia, e può essere considerata la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.8).

La dose raccomandata può essere ridotta a 250 mg (una compressa da 150 mg ed una compressa da 100 mg) due volte al giorno (equivalenti ad una dose giornaliera totale di 500 mg).

Se è richiesta un'ulteriore riduzione della dose, è raccomandata una riduzione a 200 mg (due compresse da 100 mg) due volte al giorno (equivalenti ad una dose giornaliera totale di 400 mg).

L'uso concomitante di inibitori del CYP3A forti o moderati non è raccomandato e devono essere considerati agenti alternativi. Se deve essere co-somministrato un inibitore del CYP3A forte, si raccomanda una riduzione della dose di Lynparza a 100 mg (una compressa da 100 mg) due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 200 mg). Se deve essere co-somministrato un inibitore del CYP3A moderato si raccomanda una riduzione della dose di Lynparza a 150 mg (una compressa da 150 mg) due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 300 mg) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti anziani.

Per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 mL/min) la dose raccomandata di Lynparza è di 200 mg (due compresse da 100 mg) due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 400 mg) (vedere paragrafo 5.2).

Lynparza può essere somministrato nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 mL/min) senza alcun aggiustamento della dose.

Lynparza non è raccomandato per l'uso nei pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina ≤ 30 mL/min) poiché la sicurezza e la farmacocinetica non sono state studiate in questi pazienti. Lynparza può essere usato nei pazienti con compromissione renale severa soltanto se il beneficio è superiore al potenziale rischio, e il paziente deve essere monitorato attentamente per valutare la funzione renale e rilevare l'eventuale insorgenza di eventi avversi.

Lynparza può essere somministrato ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione Child-Pugh) senza alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Lynparza non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C secondo la classificazione Child-Pugh), poiché la sicurezza e la farmacocinetica non sono state studiate in questi pazienti.

Sono disponibili dati clinici limitati sui pazienti non caucasici. Tuttavia, non è richiesto alcun aggiustamento della dose sulla base dell'etnia (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Lynparza nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Lynparza è per uso orale.

Le compresse di Lynparza devono essere inghiottite intere e non devono essere masticate, schiacciate, disciolte o divise. Le compresse di Lynparza possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento durante il trattamento e 1 mese dopo l'ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Sono stati segnalati casi di tossicità ematologica in pazienti trattati con Lynparza, fra cui diagnosi cliniche e/o referti di laboratorio di anemia, neutropenia, trombocitopenia e linfopenia generalmente di entità lieve o moderata (grado 1 o 2 CTCAE). Sono state segnalate aplasia specifica della serie rossa (Pure red cell aplasia, PRCA) (vedere paragrafo 4.8) e/o anemia emolitica autoimmune (autoimmune haemolytic anaemia, AIHA) quando Lynparza è stato utilizzato in associazione a durvalumab.

I pazienti non devono iniziare il trattamento con Lynparza finché non si sono ripresi completamente dalla tossicità ematologica indotta da una precedente terapia anticancro (i livelli di emoglobina, piastrine e neutrofili devono essere di grado ≤ 1 CTCAE). Si raccomanda di eseguire un esame emocromocitometrico completo al basale, seguito da un monitoraggio mensile per i primi 12 mesi di trattamento e successivamente ad intervalli regolari per rilevare eventuali alterazioni clinicamente significative di qualsiasi parametro durante la terapia (vedere paragrafo 4.8).

Se un paziente sviluppa una forma severa di tossicità ematologica o una dipendenza trasfusionale, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e si devono eseguire test ematologici appropriati. Se i parametri ematici rimangono clinicamente anormali a distanza di 4 settimane dall'interruzione del trattamento con Lynparza, si raccomanda di eseguire un'analisi del midollo osseo e/o un'analisi citogenetica del sangue. Se la PRCA o la AIHA sono confermate, il trattamento con Lynparza e durvalumab deve essere interrotto permanentemente.

L'incidenza complessiva della sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (Myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia, SMD/LMA) nei pazienti trattati negli studi clinici con Lynparza in monoterapia incluso il follow-up di sopravvivenza a lungo termine, è stata < 1,5%, con un'incidenza più alta in pazienti con recidiva platino sensibile di cancro dell'ovaio BRCAm che hanno ricevuto almeno due precedenti linee di chemioterapia a base di platino e sono state monitorate per 5 anni (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli eventi ha avuto un esito fatale. La durata della terapia con Olaparib nei pazienti che hanno sviluppato SMD/LMA variava da < 6 mesi a > 4 anni.

Se si sospetta SMD/LMA, il paziente deve essere indirizzato a un ematologo per ulteriori indagini, che includano l'analisi del midollo osseo e il prelievo di sangue per l'analisi citogenetica. Se, a seguito di indagini per tossicità ematologica prolungata, è confermata SMD/LMA, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e il paziente trattato appropriatamente.

Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente eventi di embolia polmonare, si sono verificati in pazienti trattati con Lynparza e non hanno avuto un quadro clinico coerente. È stata osservata un'incidenza maggiore nei pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione, che hanno ricevuto anche una terapia di deprivazione androgenica, rispetto alle altre indicazioni approvate (vedere paragrafo 4.8). Monitorare i pazienti alla ricerca di segni e sintomi clinici di trombosi venosa ed embolia polmonare e trattare secondo le necessità mediche. I pazienti con un'anamnesi precedente di TEV possono essere più a rischio di ripresa della malattia e devono essere monitorati in modo appropriato.

La polmonite, inclusi eventi ad esito fatale, è stata riportata in < 1,0% dei pazienti trattati con Lynparza negli studi clinici. I casi segnalati di polmonite non presentavano un quadro clinico costante e la loro definizione era complicata dalla presenza di diversi fattori predisponenti (tumore maligno e/o metastasi ai polmoni, pneumopatia sottostante, anamnesi positiva per tabagismo e/o precedente chemioterapia e radioterapia). Se i pazienti manifestano la comparsa di nuovi sintomi respiratori o un peggioramento di sintomi respiratori preesistenti come dispnea, tosse e febbre oppure è stato osservato un anomalo risultato dell'esame radiologico al torace, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e si devono avviare in maniera tempestiva indagini diagnostiche. In caso di conferma di polmonite, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.

Sono stati segnalati casi di epatotossicità in pazienti trattati con olaparib (vedere paragrafo 4.8). Se si sviluppano sintomi o segni clinici indicativi di epatotossicità, devono essere eseguite una tempestiva valutazione clinica del paziente e una misurazione delle prove di funzionalità epatica. In caso di sospetto danno epatico da farmaci (drug-induced liver injury, DILI), il trattamento deve essere sospeso. In caso di DILI severo, deve essere considerata l'interruzione del trattamento, come clinicamente appropriato.

In base al suo meccanismo d'azione (inibizione di PARP), Lynparza può causare danni al feto in caso di somministrazione durante la gravidanza. Sulla base di studi non clinici condotti nel ratto, olaparib causa effetti avversi sulla sopravvivenza embrio-fetale e malformazioni fetali importanti in seguito ad esposizioni inferiori a quelle previste alla dose raccomandata nell'uomo di 300 mg due volte al giorno.

Lynparza non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono usare due misure contraccettive affidabili prima di iniziare il trattamento con Lynparza, durante la terapia e per 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Lynparza. Sono raccomandate due forme di contraccezione altamente efficaci e complementari. I pazienti di sesso maschile e le loro partner di sesso femminile in età fertile, devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia e per 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Lynparza (vedere paragrafo 4.6).

La co-somministrazione di Lynparza con inibitori forti o moderati del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se un inibitore forte o moderato del CYP3A deve essere co-somministrato, la dose di Lynparza deve essere ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

La co-somministrazione di Lynparza con induttori forti o moderati del CYP3A non è raccomandata. Nell'eventualità in cui un paziente già in trattamento con Lynparza necessiti di un trattamento con un induttore forte o moderato del CYP3A, il medico prescrittore deve essere consapevole che l'efficacia di Lynparza possa essere sostanzialmente ridotta (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa da 100 mg o da 150 mg, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Studi clinici sull'impiego di olaparib in associazione con altri farmaci antitumorali, inclusi agenti che danneggiano il DNA, indicano un potenziamento ed un prolungamento della tossicità mielosoppressiva. La dose raccomandata per la monoterapia con Lynparza non è adatta per l'associazione con medicinali antitumorali mielosoppressivi.

L'associazione di olaparib con vaccini o agenti immunosoppressivi non è stata studiata. Pertanto, si raccomanda di prestare cautela in caso di co-somministrazione di questi medicinali con Lynparza e di monitorare attentamente i pazienti.

CYP3A4/5 sono gli isoenzimi principalmente responsabili della clearance metabolica di olaparib.

Uno studio clinico per valutare l'impatto di itraconazolo, un noto inibitore del CYP3A, ha mostrato che la co-somministrazione con olaparib ha aumentato la C_max media di olaparib del 42% (IC al 90%: 33-52%) e l'AUC media del 170% (IC al 90%: 144-197%). Pertanto, inibitori forti noti (es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati (es. eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil) di questo isoenzima non sono raccomandati con Lynparza (vedere paragrafo 4.4). Se devono essere co-somministrati inibitori forti o moderati del CYP3A, la dose di Lynparza deve essere ridotta. La dose raccomandata di Lynparza può essere ridotta a 100 mg due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 200 mg) con un inibitore forte del CYP3A o a 150 mg due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 300 mg) con un inibitore moderato del CYP3A (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inoltre, non è raccomandato il consumo di succo di pompelmo durante la terapia con Lynparza poiché è un inibitore del CYP3A.

Uno studio clinico per valutare l'impatto di rifampicina, un noto induttore del CYP3A, ha mostrato che la co-somministrazione con olaparib ha diminuito la C_max media di olaparib del 71% (IC al 90%: 76-67%) e l'AUC media del 87% (IC al 90%: 89-84%). Pertanto, induttori forti noti di questo isoenzima (es. fenitoina, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) non sono raccomandati con Lynparza poiché è possibile che l'efficacia di Lynparza possa essere sostanzialmente ridotta. L'intensità dell'effetto di induttori da moderati a forti (es. efavirenz, rifabutina) sull'esposizione ad olaparib non è stata stabilita, pertanto la co-somministrazione di Lynparza con questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Olaparib inibisce il CYP3A4 in vitro e si prevede che sia un inibitore lieve del CYP3A in vivo. Pertanto, è necessario prestare cautela quando substrati sensibili al CYP3A o substrati con un margine terapeutico ristretto (es. simvastatina, cisapride, ciclosporina, alcaloidi dell'ergotamina, fentanil, pimozide, sirolimus, tacrolimus e quetiapina) sono associati ad olaparib. È raccomandato un appropriato monitoraggio clinico per i pazienti che ricevono substrati CYP3A con un margine terapeutico ristretto in concomitanza con olaparib.

L'induzione di CYP1A2, 2B6 e 3A4 è stata evidenziata in vitro, con una induzione del CYP2B6 probabilmente clinicamente rilevante. Il potenziale per olaparib di indurre CYP2C9, CYP2C19 e P-gp non può essere escluso. Pertanto, olaparib in co-somministrazione può ridurre l'esposizione a substrati di questi enzimi metabolici e della proteina di trasporto. L'efficacia di alcuni contraccettivi ormonali può essere ridotta se co-somministrati con olaparib (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.6).

In vitro, olaparib inibisce la pompa di efflusso P-gp (IC50=76µM), pertanto, non può essere escluso che olaparib possa causare interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con i substrati della P-gp (es. simvastatina, pravastatina, dabigatran, digossina e colchicina). È raccomandato un monitoraggio clinico appropriato per i pazienti in trattamento concomitante con questi medicinali.

In vitro, olaparib ha mostrato di essere un inibitore di BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 e MATE2K. Non si può escludere che olaparib possa aumentare l'esposizione a substrati di BCRP (es. metotrexato, rosuvastatina), OATP1B1 (es. bosentan, glibenclamide, repaglinide, statine e valsartan), di OCT1 (es. metformina), OCT2 (es. creatinina sierica), OAT3 (es. furosemide e metotrexato), MATE1 (es. metformina) e MATE2K (es. metformina). In particolare, si deve prestare cautela se olaparib viene somministrato in associazione con qualsiasi statina.

È stato condotto uno studio clinico per valutare l'associazione di olaparib con anastrozolo, letrozolo o tamoxifene. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti.

Le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento con Lynparza e non devono avere una gravidanza in corso all'inizio del trattamento. Deve essere eseguito un test di gravidanza su tutte le donne in età fertile prima del trattamento e deve essere considerato regolarmente un test di gravidanza durante il trattamento.

Le donne in età fertile devono usare due misure contraccettive affidabili prima di iniziare la terapia con Lynparza, durante la terapia e per 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di Lynparza a meno che sia stata scelta l'astinenza come metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.4). Sono raccomandate due forme di contraccezione altamente efficaci e complementari.

Poiché non può essere escluso che Olaparib possa ridurre l'esposizione ai substrati del CYP2C9 attraverso induzione enzimatica, l'efficacia di alcuni contraccettivi ormonali può essere ridotta se co-somministrati con olaparib. Pertanto, un ulteriore metodo contraccettivo non ormonale deve essere considerato durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5). Per le donne con cancro ormono-dipendente, devono essere considerati due metodi contraccettivi non ormonali.

Non è noto se olaparib o i suoi metaboliti siano presenti nel liquido seminale. I pazienti di sesso maschile devono usare un profilattico durante la terapia e per 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di Lynparza quando hanno un rapporto sessuale con una donna in gravidanza o con una donna in età fertile. I partner di sesso femminile dei pazienti di sesso maschile devono inoltre usare un metodo contraccettivo altamente efficace, se in età fertile (vedere paragrafo 4.4). I pazienti di sesso maschile non devono donare il proprio sperma durante la terapia e per 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di Lynparza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, inclusi effetti teratogeni seri ed effetti sulla sopravvivenza embrio-fetale nel ratto ad esposizioni sistemiche materne inferiori rispetto a quelle che si hanno nell'uomo a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati relativi all'uso di olaparib in donne in gravidanza, tuttavia, in base al meccanismo d'azione di olaparib, Lynparza non deve essere usato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzino un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Lynparza. (Vedere il paragrafo precedente “Donne in età fertile/contraccezione nelle donne” per ulteriori informazioni sulla contraccezione e sui test di gravidanza).

Non sono disponibili studi sugli animali sulla escrezione di olaparib nel latte materno. Non è noto se olaparib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Lynparza è controindicato durante l'allattamento e per 1 mese dopo l'assunzione dell'ultima dose, date le proprietà farmacologiche del medicinale (vedere paragrafo 4.3).

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità. In studi condotti sugli animali, non è stato osservato alcun effetto sul concepimento, ma sono stati riscontrati effetti avversi sulla sopravvivenza embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3).

Lynparza altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Nei pazienti in trattamento con Lynparza, sono stati segnalati casi di stanchezza, astenia e capogiri. I pazienti che manifestano questi sintomi devono prestare cautela quando guidano veicoli o utilizzano macchinari.

Lynparza è stato associato a reazioni avverse, solitamente di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2 CTCAE), che non hanno richiesto in genere alcuna interruzione del trattamento. Le reazioni avverse osservate più frequentemente negli studi clinici in pazienti in monoterapia con Lynparza (≥10%), sono state nausea, stanchezza/astenia, anemia, vomito, diarrea, appetito ridotto, cefalea, neutropenia, disgeusia, tosse, leucopenia, capogiri, dispnea e dispepsia.

Le reazioni avverse di Grado ≥ 3 che si sono verificate nel > 2% dei pazienti sono state anemia (14%), neutropenia (5%), stanchezza/astenia (4%), leucopenia (2%) e trombocitopenia (2%).

Le reazioni avverse che più frequentemente hanno comportato interruzioni e/o riduzioni della dose in monoterapia sono state anemia (16%), nausea (7%), stanchezza/astenia (6%), neutropenia (6%) e vomito (6%). Le reazioni avverse che più frequentemente hanno comportato l'interruzione permanente del trattamento sono state anemia (1,7%), nausea (0,9%), stanchezza/astenia (0,8%) trombocitopenia (0,7%), neutropenia (0,6%) e vomito (0,5%).

Quando Lynparza viene utilizzato in associazione con bevacizumab per il cancro dell'ovaio, in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone per il cancro della prostata, o in associazione a durvalumab dopo il trattamento con durvalumab in associazione a chemioterapia a base di platino per il carcinoma dell'endometrio, il profilo di sicurezza è generalmente coerente con quello delle singole terapie.

Quando somministrato in associazione con bevacizumab, gli eventi avversi hanno portato all'interruzione e/o alla riduzione del dosaggio di Olaparib nel 57% dei pazienti e hanno portato all'interruzione permanente del trattamento con olaparib e con placebo, rispettivamente nel 21% e nel 6% dei pazienti. Le reazioni avverse che più frequentemente hanno portato all'interruzione e/o riduzione della dose di olaparib sono state anemia (21,7%), nausea (9,5%), stanchezza/astenia (5,4%), vomito (3,7%), neutropenia (3,6%), trombocitopenia (3,0%) e diarrea (2,6%). Le reazioni avverse che più frequentemente hanno comportato l'interruzione permanente del trattamento sono state anemia (3,7%), nausea (3,6%) e stanchezza/astenia (1,5%).

Quando somministrato in associazione con abiraterone, gli eventi avversi hanno portato all'interruzione e/o alla riduzione della dose di olaparib nel 50,7% dei pazienti e hanno portato all'interruzione permanente del trattamento con olaparib e con placebo rispettivamente nel 19,0% e nell'8,8% dei pazienti. Le reazioni avverse che più frequentemente hanno portato all'interruzione e/o alla riduzione della dose di olaparib sono state anemia (17,1%), stanchezza/astenia (5,5%), nausea (4,1%), neutropenia (3,4%), vomito (2,3%) diarrea (2,1%) ed eventi trombotici venosi (2,1%). Le reazioni avverse che più frequentemente hanno portato all'interruzione permanente del trattamento sono state anemia (4,5%) e stanchezza/astenia (1,3%).

Quando somministrato in associazione a durvalumab dopo il trattamento con durvalumab in associazione a chemioterapia a base di platino, gli eventi avversi hanno portato all'interruzione della dose e/o alla riduzione di olaparib nel 59,9% delle pazienti e hanno portato all'interruzione permanente del trattamento con olaparib nel 10,9% delle pazienti. Le reazioni avverse che più comunemente hanno portato all'interruzione e/o alla riduzione della dose di olaparib sono state anemia (20,8%), nausea (8,3%), neutropenia (7,3%), stanchezza/astenia (5,7%), trombocitopenia (4,2%), vomito (4,2%), creatinina ematica aumentata (3,1%), leucopenia (3,1%) e appetito ridotto (2,6%), diarrea (2,1%). Le reazioni avverse che più comunemente hanno portato all'interruzione permanente di olaparib sono state anemia (3,6%) e neutropenia (1%).

Il profilo di sicurezza è basato su dati aggregati ottenuti da studi clinici su 4 499 pazienti con tumori solidi, trattati con Lynparza, in monoterapia, alla dose raccomandata.

Sono state identificate le seguenti reazioni avverse negli studi clinici condotti in pazienti in monoterapia con Lynparza in cui è nota l'esposizione dei pazienti. Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 1 in base alla Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) secondo MedDRA e in base al livello di termine preferito (PT) secondo MedDRA. All'interno di ogni SOC, i termini preferiti sono riportati in ordine decrescente di frequenza e di gravità. Le frequenze di insorgenza delle reazioni avverse sono definite nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

^a SMD/LMA include i termini preferiti (PT) di leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide.

Anemia include i termini preferiti (PT) di anemia, anemia macrocitica, eritropenia, ematocrito diminuito, emoglobina diminuita, anemia normocitica e conta eritrocitaria diminuita.

Neutropenia include i termini preferiti (PT) di neutropenia febbrile, neutropenia, infezione neutropenica, sepsi neutropenica e conta dei neutrofili diminuita.

Trombocitopenia include i termini preferiti (PT) di conta delle piastrine diminuita e trombocitopenia.

Leucopenia include i termini preferiti (PT) di leucopenia e conta dei leucociti diminuita.

Linfopenia include i termini preferiti (PT) di conta linfocitaria diminuita e linfopenia.

Ipersensibilità include i termini preferiti (PT) di ipersensibilità ai farmaci e ipersensibilità.

Transaminasi aumentate include i termini preferiti (PT) alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzima epatico aumentato e ipertransaminasemia.

Disgeusia include i termini preferiti (PT) di disgeusia e disturbo del gusto.

Tosse include i termini preferiti (PT) di tosse e tosse produttiva.

Dispnea include i termini preferiti (PT) di dispnea e dispnea da sforzo.

Stomatite include i termini preferiti (PT) di ulcera aftosa, ulcerazione della bocca e stomatite.

Eruzione cutanea include i termini preferiti (PT) di eritema, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea pruriginosa.

Dermatite include i termini preferiti (PT) di dermatite e dermatite allergica.

La tromboembolia venosa include i termini preferiti (PT) di embolia, embolia polmonare, trombosi, trombosi venosa profonda, trombosi della vena cava e trombosi venosa.

^b I dati di laboratorio registrati sono illustrati sotto, ai paragrafi Tossicità ematologica e Altri risultati di laboratorio.

^*Come osservato nel post-marketing.

Per le pazienti che hanno ricevuto Lynparza in associazione a durvalumab dopo il trattamento con durvalumab in associazione a chemioterapia a base di platino, la maggior parte delle reazioni avverse si è verificata con la stessa frequenza o con una frequenza inferiore (tutti i gradi e EA di grado CTCAE ≥ 3) rispetto a quelle riportate nella tabella delle reazioni avverse di Lynparza in monoterapia di cui sopra. Le reazioni avverse segnalate con una frequenza più elevata nelle pazienti trattate con Lynparza in associazione a durvalumab sono state trombocitopenia ed eruzione cutanea (molto comune) e ipersensibilità (comune). È stata inoltre identificata la seguente reazione avversa aggiuntiva:

L'anemia ed altre forme di tossicità ematologica sono state generalmente di basso grado (grado 1 o 2 CTCAE), tuttavia, sono stati segnalati eventi di grado 3 CTCAE e superiore. L'anemia è stata la più comune reazione avversa di grado ≥ 3 CTCAE riportata negli studi clinici. Il tempo mediano di prima insorgenza dell'anemia è stato approssimativamente di 4 settimane (approssimativamente 7 settimane per eventi avversi di grado ≥ 3 CTCAE). L'anemia è stata gestita con interruzioni della dose e riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2), e dove appropriato con trasfusioni di sangue. Negli studi clinici con la formulazione in compressa, l'incidenza della reazione avversa anemia è stata del 35,2% (grado ≥3 CTCAE 14,8%) e l'incidenza delle interruzioni, riduzioni e sospensioni della dose per anemia sono state rispettivamente pari a 16,4%, 11,1% e 2,1%; il 15,6% dei pazienti trattati con olaparib ha avuto bisogno di una o più trasfusioni di sangue. È stata dimostrata una relazione di esposizione-risposta tra olaparib e la diminuzione dei livelli di emoglobina. Negli studi clinici con Lynparza, l'incidenza dello spostamento (diminuzioni) di grado ≥ 2 CTCAE dell'emoglobina, rispetto ai valori basali, era pari al 21%, conta assoluta dei neutrofili 17%, piastrine 5%, linfociti 26% e leucociti 19% (tutte le % sono approssimate).

L'incidenza degli aumenti del volume corpuscolare medio rilevato a partire dal livello basale minimo o normale fino a valori al di sopra del ULN era approssimativamente del 51%. I livelli sembravano ritornare nella norma dopo l'interruzione del trattamento e non sembravano avere alcuna conseguenza clinica.

Si raccomanda di eseguire un esame emocromocitometrico completo al basale, seguito da un monitoraggio mensile, per i primi 12 mesi di trattamento e successivamente ad intervalli regolari, al fine di rilevare alterazioni clinicamente significative di qualsiasi parametro durante il trattamento che possano richiedere l'interruzione della terapia o la riduzione della dose e/o un ulteriore trattamento (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

SMD/LMA sono reazioni avverse gravi che si sono verificate con frequenza non comune negli studi clinici in monoterapia alla dose terapeutica, in tutte le indicazioni (0,9%). L'incidenza è stata dello 0,5% compresi gli eventi riportati durante il follow-up di sicurezza a lungo termine (tasso calcolato sulla base della popolazione complessiva in termini di sicurezza di 18 576 pazienti esposti ad almeno una dose di olaparib orale negli studi clinici). Tutti i pazienti avevano fattori potenziali che contribuivano all'insorgenza di SMD/LMA, avendo ricevuto precedentemente un trattamento chemioterapico a base di platino. Molti pazienti inoltre avevano ricevuto altri agenti dannosi per il DNA e radioterapia. La maggior parte delle segnalazioni riguardavano portatori di mutazioni nella linea germinale del gene 1 o 2 di suscettibilità al cancro della mammella (gBRCA1/2). L'incidenza dei casi di SMD/LMA è stata simile fra i pazienti gBRCA1m e gBRCA2m (rispettivamente 1,6% e 1,2%). Alcuni pazienti avevano un'anamnesi positiva per precedente tumore o displasia del midollo osseo.

Nelle pazienti con recidiva platino sensibile di cancro dell'ovaio BRCAm che avevano ricevuto almeno due precedenti linee di chemioterapia a base di platino e che avevano ricevuto il trattamento dello studio fino alla progressione della malattia (studio SOLO2, con trattamento con olaparib ≥ 2 anni nel 45% delle pazienti), l'incidenza di SMD/LMA è stata dell'8% nelle pazienti che hanno ricevuto olaparib e del 4% nelle pazienti che hanno ricevuto il placebo a un follow-up a 5 anni. Nel braccio di olaparib, 9 casi su 16 di SMD/LMA si sono verificati dopo l'interruzione di olaparib durante il follow-up di sopravvivenza. L'incidenza di SMD/LMA è stata osservata nel contesto della sopravvivenza globale estesa nel braccio di olaparib e dell'insorgenza tardiva di SMD/LMA. Il rischio di SMD/LMA rimane basso nel setting di prima linea quando il trattamento di mantenimento con olaparib viene somministrato dopo una linea di chemioterapia a base di platino per una durata di 2 anni (1,5%) nello studio SOLO1 al follow-up a 7 anni e 1,1% nello studio PAOLA-1 al follow-up a 5 anni. Per la mitigazione e la gestione del rischio (vedere paragrafo 4.4).

È stata segnalata aplasia specifica della serie rossa(PRCA) quando Lynparza è stato utilizzato in associazione a durvalumab. In uno studio clinico su pazienti con carcinoma dell'endometrio trattate con Lynparza in associazione a durvalumab, l'incidenza di PRCA è stata dell'1,6%. Tutti gli eventi erano di grado CTCAE 3 o 4. Gli eventi sono stati gestibili dopo l'interruzione permanente sia di Lynparza che di durvalumab. La maggior parte degli eventi è stata gestita con trasfusioni di sangue ed immunosoppressione e si è risolta; non si sono verificati eventi fatali. Per la mitigazione e la gestione del rischio vedere il paragrafo 4.4.

Negli uomini che hanno ricevuto olaparib più abiraterone come terapia di prima linea per il mCRPC (studio PROpel), l'incidenza di eventi tromboembolici venosi è stata dell'8% nel braccio olaparib più abiraterone e del 3,3% nel braccio placebo più abiraterone. Il tempo mediano di insorgenza in questo studio è stato di 170 giorni (range: da 12 a 906 giorni). La maggior parte dei pazienti si è ripresa dall'evento ed è stata in grado di continuare il trattamento con olaparib insieme alla terapia medica standard.

Sono stati esclusi i pazienti con malattie cardiovascolari significative. Per i criteri di esclusione cardiovascolare, consultare le informazioni di prodotto relative ad abiraterone (paragrafo 4.4).

In studi clinici con Lynparza, l'incidenza di grado ≥ 2 CTCAE dello spostamento (innalzamento) dal livello basale della creatinina ematica era approssimativamente dell'11%. I dati ricavati da uno studio clinico in doppio cieco e controllato versus placebo hanno evidenziato un aumento mediano fino al 23% rispetto al basale che è rimasto costante nel tempo ed è ritornato al livello basale dopo l'interruzione del trattamento, senza conseguenze cliniche evidenti. Il 90% dei pazienti aveva valori di creatinina di grado 0 CTCAE al basale e il 10% di grado 1 CTCAE al basale.

La nausea è stata osservata generalmente molto precocemente, con comparsa per la prima volta entro il primo mese di trattamento con Lynparza nella maggior parte dei pazienti. Il vomito è stato segnalato precocemente, con comparsa per la prima volta entro i primi due mesi di trattamento con Lynparza nella maggior parte dei pazienti. Sia nausea che vomito sono stati riportati come episodi intermittenti nella maggior parte delle pazienti e possono essere gestiti con l'interruzione della dose, riduzione della dose e/o terapia antiemetica. Non è richiesta la profilassi antiemetica.

Nel trattamento di mantenimento di prima linea del cancro dell'ovaio, le pazienti hanno manifestato eventi di nausea (77% con olaparib, 38% con il placebo), vomito (40% con olaparib, 15% con il placebo), diarrea (34% con olaparib, 25% con il placebo) e dispepsia (17% con olaparib, 12% con il placebo). Gli eventi di nausea hanno comportato la sospensione nel 2,3% delle pazienti trattate con olaparib (grado 2 CTCAE) e nello 0,8% delle pazienti trattate con il placebo (grado 1 CTCAE); lo 0,8% e lo 0,4% delle pazienti trattate con olaparib ha sospeso il trattamento a causa di un basso grado (grado 2 CTCAE) rispettivamente di vomito e dispepsia. Nessuna paziente trattata con olaparib o con il placebo ha sospeso il trattamento a causa di diarrea. Nessuna paziente trattata con il placebo ha sospeso il trattamento a causa di vomito o dispepsia. Gli eventi di nausea hanno comportato interruzione della dose e riduzioni della dose nel 14% e 4% rispettivamente delle pazienti trattate con olaparib. Gli eventi di vomito hanno comportato l'interruzione nel 10% delle pazienti trattate con olaparib; nessuna paziente trattata con olaparib ha manifestato un evento di vomito tale da comportare la riduzione della dose.

Non sono stati condotti studi in pazienti pediatrici.

È disponibile un numero limitato di dati sulla sicurezza nei pazienti non caucasici.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

È disponibile una esperienza limitata di sovradosaggio con Olaparib. In un numero esiguo di pazienti che hanno assunto una dose giornaliera fino a 900 mg di olaparib in compresse per due giorni, non sono state riportate reazioni avverse inattese. I sintomi da sovradosaggio non sono noti e non è previsto alcun trattamento specifico in caso di sovradosaggio di Lynparza. In caso di sovradosaggio, i medici devono adottare misure generali di supporto e devono attuare un trattamento sintomatico per il paziente.

4 anni.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.